基于生物解剖糖尿病视网膜病变的发病机制,电抗器网络和基因组变异扰动

文摘

背景。糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病微血管病的最重要的表现形式。有必要探索基因调控关系和发展博士基因组变异生物网络的干扰。方法。在这项研究中,我们构建了一个综合lncRNA-mRNA龙头、队伍(CLMN)博士和探索其网络拓扑特征。结果。模块化和功能分析表明CLMN执行基本的组织和具体功能在糖尿病和病理学博士。龙头、中心节点的微分表达式和正相关关系揭示了高度连接电抗器,监管和病理学博士调节的重要角色。大部分的snp TFBS,国土安全部,增强地区lncRNAs将进一步影响lncRNA转录和表达变化原因。有些单核苷酸多态性被发现扰乱lncRNA microrna的目标结合位点等功能元素。这些结果表明基因型影响的复杂本质的令人不安的CLMN,进一步导致基因表达变异和不同的疾病表型。结论。个人基因组变异的识别和分析生物网络的干扰,这些基因变化将有助于提供更多个性化的治疗方案,促进发展的精密医学博士。

1。介绍

糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病微血管病的最重要的表现,一种常见的和特定的糖尿病微血管并发症,糖尿病的严重并发症之一1,2]。因此,有必要探索基因调控关系和基因变异生物网络的干扰在进展,进一步导致博士这种复杂疾病的预防和治疗。生物信息学的发展和完善技术和高吞吐量的RNA序列数据,我们可以应用等方法构建生物网络和微分表达式来分析复杂疾病的发病机理。同时,蛋白质相互作用(PPI)网络和非编码RNA-mRNA网络可以构建更全面的分析3]。逐步改善的基因组注释,多个源等疾病相关基因变化的单核苷酸多态性(snp)已确定,提供机会让我们进一步理解复杂疾病的监管机制和发现新的治疗靶点。

长非编码RNA (lncRNA)是一种新型的非编码RNA,通常定义为RNA分子超过200核苷酸(4]。LncRNAs已被证明是竞争内源性rna(龙头)和参与各种生物过程,如细胞生长、antiapoptosis,迁移和入侵5,6]。随着研究的发展,lncRNA被确诊为某种疾病的关键调节器和某些生物过程的重要生物标志物7]。实验证实,击倒MALAT1抑制细胞增殖,迁移和血管生成hRMECs通过抑制VE-cadherin /β通过针对mir - 125 b连环蛋白复合体。抑制MALAT1可能作为潜在的抗血管新生治疗目标[博士8]。HCG18促进M1通过调节巨噬细胞极化mir - 146 a / TRAF6轴,促进糖尿病周围神经病变的进展(9]。HOTTIP改善糖尿病性视网膜病变通过调节p38-MAPK通路(10]。新出现的证据表明,lncRNAs可以影响基因的表达变化如snp,体细胞突变,和拷贝数变异11]。的单核苷酸多态性已确定在人类lncRNA区域和与各种复杂疾病包括关联(博士12]。因此,有必要探索分布lncRNAs并执行系统分析评价lncRNA-related生物网络受到基因变异的影响。

在这项研究中,我们有结构化的工作在几个部分。在材料与方法中,我们构建了一个综合lncRNA-mRNA龙头、网络(CLMN)与糖尿病和博士这些网络的基础上,我们进行了模块化和功能分析探索lncRNAs的拓扑特征和编码基因。结果,我们的分析显示,CLMN执行基本的组织和具体功能在糖尿病和病理学博士。基于高通量RNA序列数据(GSE102485),我们发现差异表达中心龙头、节点CLMN发展博士是重要的监管机构。lncRNA-mRNA关系揭示了高度的正相关联系龙头、法规和病理学博士调节的重要角色。进一步构建lncRNA-SNP协会全球地图,显示基因组变异如何影响生物功能在我们探险DR-related SNP博士和连锁不平衡(LD)单核苷酸多态性( )分布lncRNAs,发现有大部分的snp本地化lncRNAs的功能区域,如TFBS,国土安全部,和增强区域,这将影响lncRNA转录,进一步导致表达变化。一些单核苷酸多态性是本地化功能元素lncRNAs microrna的目标结合位点等。在讨论和结论,我们得出的结论是,我们的研究结果揭示的复杂本质CLMN令人不安的基因型的影响,并进一步导致基因表达变异和不同的疾病表型。总体而言,个人基因组变异的识别和分析生物网络的干扰,这些基因变化将帮助提供更多个性化的治疗方案,促进发展的精密医学博士。

2。材料和方法

2.1。糖尿病和相关的基因和lncRNAs博士的集合

我们下载基因与糖尿病和糖尿病性视网膜病变(DR) DisGeNET (https://www.disgenet.org/)数据库(13]。很多博士1349年糖尿病基因和371年收集的基因。有269个常见基因在糖尿病和博士的交集的基因。此外,获得lncRNAs与疾病相关的基因,我们下载2799 lncRNA-mRNA电抗器,规定从LncACTdb (2.0)14]。这个龙头、数据集包括1848 lncRNAs和1451个蛋白编码基因。

2.2。人类蛋白质相互作用网络

人类蛋白质相互作用(PPI)网络是获得来源于丰沛http://www.interactome-atlas.org/)[15]。网络包含9064个蛋白质和64006交互。我们使用分子复杂的检测(MCODE)的网络。MCODE集群是由MCODE生成基于拓扑识别每个高度连接区域的功能。高度互动的集群中的节点维护一个参数确定 ,一个节点分 ,和一个100年的最大深度。

2.3。建设CLMN

我们映射糖尿病——和DR-related基因来源于丰沛的PPI网络并提取最大的网络组件。此外,lncRNA-mRNA电抗器,规定从LncACTdb(2.0)被集成到PPI网络构建CLMN。CLMN总共包含3299个节点和19691年lncRNAs边缘,糖尿病的基因,基因,博士,举例说明常见的基因是不同的颜色。

2.4。RNA高通量测序数据

博士的表达谱和样本注释(GSE102485)从GEO数据库(下载https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。这个数据集包含25个博士和5正常视网膜样本。

2.5。网络拓扑分析插图

Cytoscape (v3.4.0)软件是用来说明龙头、网络。Cytoscape MCODE插件是用来检测紧密相连的模块。Cytoscape的网络分析仪插件是用来计算CLMN的拓扑特征。

2.6。基因组变异及其与lncRNAs协会

我们收集关联snp博士和LD单核苷酸多态性( )从LincSNP 3.0数据库(16]。这些snp是分为不同的目录根据它们的相对与lncRNAs基因位置,包括增强器区域,转录因子结合位点,lncRNA地区,DNase我过敏的网站,开放的染色质区域,足迹,和拓扑关联域。

2.7。统计分析

学生的 - - - - - -测试是用来测量基因表达差异博士和正常样本。我们使用的截止值为0.05和褶皱变化的截止1.5作为阈值来识别显著表达基因。皮尔森相关分析来确定coexpressed lncRNA-mRNA基因配对值为0.05。的Mann-Whitney - - - - - -测试是用于比较不同类型的节点之间的拓扑特征。所有统计分析进行了基于R(3.4.1)软件。

3所示。结果

3.1。建设CLMN和拓扑特征分析

提供一个全局视图lncRNA-mRNA法规在糖尿病和博士的队伍,我们收集糖尿病——并从DisGeNET DR-related基因(13]。很多博士1349年糖尿病基因和371年收集的基因。有269个常见基因在糖尿病和博士的交集基因(图1(一))。我们映射这些基因来源于丰沛的PPI网络并提取最大的网络组件。进一步,我们收集lncRNAs组成的龙头、法规和mrna LncACTdb(2.0)数据库(14]。这些lncRNA-gene法规被集成到博士的PPI网络构建一个全面的lncRNA-mRNA网络队伍(CLMN)。CLMN总共包含3299个节点和19691年lncRNAs边缘,糖尿病基因,基因,博士和常见的基因不同颜色(图说明1 (b))。

我们探索的节点度分布lncRNAs、糖尿病的基因,基因博士分别和共同的基因。调查的程度分布lncRNA节点( , ),糖尿病的节点( , ),节点(博士 , ),和普通节点( , )(数据揭示了幂律分布1 (c)- - - - - -1 (f)),这表明,CLMN是一个无标度网络。这些结果表明CLMN相似因为大多数生物网络和组织良好的一组核心节点,而不是随机网络(6]。此外,我们比较几种拓扑属性,包括学位,中间性中心(BC),和拓扑系数(TC),不同类型的节点。一般来说,学位是边连接到节点的数量,而高度表示中心,参与更多的规定。我们发现常见基因节点通常有更多的博士学位相比,糖尿病节点和节点(图1 (g))。BC的比率被定义为一对节点之间的最短路径穿过给定节点。节点高BC揭示了一个瓶颈,作为桥梁连接不同的网络模块。同时,我们发现公元前常见基因节点有更高的值相比,糖尿病节点和节点(图博士1 (h))。TC计算测量节点的程度与网络中其他节点共享的链接。然而,分析结果显示,没有显著差异的不同类型的节点之间TC(图1(我))。这些观察表明,常见的基因表现出更具体的拓扑属性,在博士的进展中发挥了重要作用。

3.2。模块化组织CLMN揭示了基本流程

疾病相关基因倾向于与他人交流而不是单个基因,作为监管者的病理过程。一般来说,这些基因编码的蛋白质产品可以在同一个模块中执行类似的功能。为了研究糖尿病的常见病理和博士,我们使用MCODE插件Cytoscape发现网络中潜在的模块并选择复杂的分数最高的前5模块(17]随着网络中重要的模块。结果,最重要的五个模块(对MCODE高居前五)确定从交互式网络(图2(一个))。每个模块都包含一个子网疾病相关基因及其龙头lncRNAs关系。随后,我们研究了每个模块的功能进行功能富集分析基于《京都议定书》的百科全书的编码基因的基因和基因组(KEGG)和(基因本体)(数据2 (b)和2 (c))。KEGG是资源对于理解的高级功能和实用程序手动创建的生物学途径获取知识从发表的文献18]。是一个全面的系统的生物功能,从分子到生物层面,跨物种的多样性在生命之树19]。我们发现这些模块与基本的生物过程,如转化生长因子β受体结合,RNA聚合酶II转录因子绑定和鉴定及信号通路。这些是基本流程维持细胞生长和细胞生物学的基因的转录。例如,模块M1是识别与鉴定及信号通路,多样化对细胞分化的影响,迁移,增殖,基因表达(20.]。这个途径调节细胞命运在胚胎发育和成年组织内稳态的维护21]。进一步,一些癌症通路被发现与这些模块指示有共同的基因和监管者斩首复杂的疾病,而这些模块的失调会导致大量的发展障碍和疾病(22]。这些结果表明,CLMN模块的组织进行细胞生物学的基本流程。

3.3。子网分析病理学博士所说的关键功能

虽然CLMN可以提供所有可能的龙头、法规和全局视图显示网络模块参与细胞生物学的基本过程,部分子网将显示更详细的插图的龙头、法规和功能。基于以上观察,常见的基因表现出更具体的拓扑属性(数据1 (g)- - - - - -1(我)),我们构建了一个龙头、子网组成的269个常见基因和1848年lncRNAs和进一步探讨模块化的组织和功能分析(数据3(一个)和3 (b))。我们使用的MCODE插件Cytoscape找到这个子网的子。获得子后,我们去执行和KEGG分析模块与网络中相对较高的分数(数字3 (c)- - - - - -3 (f))。一个模块被发现主要参与胶原蛋白绑定,蛋白质的丝氨酸/苏氨酸激酶活性,和AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症,糖尿病相关函数和途径(数字3 (c)和3 (d))[23]。另一个模块关联mTOR信号和AMPK信号通路,它扮演了一个重要的角色在糖尿病的发展和博士(数字3 (e)和3 (f))[24,25]。研究已经证实,AMPK信号通路的保护作用在血管生成(博士26]。在病理条件下,AMPK可以减弱血管生成抑制mTOR和TGF -β博士/ BMP信号(24]。胰岛素抵抗和胰岛素信号通路也发现与此模块(图3 (f))。在糖尿病、胰岛素抵抗会导致高葡萄糖可以抑制AMPK活性并激活mTOR在游行27]。这些结果表明,子网组成的共同基因在糖尿病和病理学博士所说的关键和具体功能。

3.4。识别关键的龙头、关系和功能分析

一个基因的调节效应可以从拓扑特征反映了基于基因调控网络的背景(28]。CLMN,一些著名的编码基因和lncRNAs公元前表现出更高的学位和值,表明这些节点参与更多的龙头、法规和病理学博士(数据中扮演关键性的角色4(一)和4 (b))。例如,编码基因VEGFA HGF1R, BCL2被发现参与糖尿病和进展[博士29日- - - - - -31日]。击倒的lncRNA NEAT1产生抑制效应在糖尿病视网膜病变进展32]。另一个lncRNA XIST调节hyperglycemia-associated人类视网膜色素上皮细胞(细胞凋亡和迁移33]。基于龙头、理论,lncRNAs总是被认为是上游的mrna和打司机的角色,电抗器监管(6]。我们比较之间的拓扑特征编码基因和lncRNAs CLMN(数字4 (c)- - - - - -4 (f))。在整个网络中,编码基因有更高程度的值(图4 (c)公元前)和(图4 (e))。进一步,我们比较中心之间的拓扑特征(定义为节点前50名以上学历)编码基因和中心lncRNAs,发现lncRNAs表现出更高程度的值(图4 (d)公元前)和(图4 (f))编码基因。探索中心lncRNAs的调节趋势,我们计算的比例调节糖尿病基因,基因,博士和常见的基因受lncRNAs和发现大多数中心lncRNAs倾向于调节更高比例的共同基因(数字4 (g)和4 (h))。这些结果表明,中心lncRNAs扮演关键角色和控制CLMN的主要组成部分。

说明细节,电抗器中心lncRNAs和编码基因的关系,龙头、交互配置文件已经建立(图4(我))。在50个枢纽mrna,有32个糖尿病基因,17个共同的基因,分别和1基因博士。基于层次聚类的结果,我们发现糖尿病基因更有可能参与集群(较短的距离比常见的基因),显示稳定的龙头、糖尿病的关系。编码基因在博士的进展,更确切地说,是由一个或一组lncRNAs。几个著名的基因博士(VEGFA、HGF1R TIMP3, HIF1A、ATM、BCL2,和STAT3)是由一组coregulated lncRNAs (NEAT1, EAF1−AS1, KCNQ1OT1, LINC00657,等等)表明这些lncRNAs的协同监管。功能分析显示,中心编码基因参与了AGE-RAGE信号通路在糖尿病并发症,糖尿病心肌病,和一些癌症通路(图4 (j))。这些编码基因也与缺氧反应和应对氧气水平基于背景(图4 (k))。缺氧过程将导致增加血管生成因子的表达和随后的neovascularisation,这描述的增殖阶段(博士34]。这些结果显示,中心lncRNAs和编码基因表现出特定的拓扑特征和博士的发展中起着关键作用。

3.5。具体表达式模式CLMN龙头、关系的中心

描述中心龙头、关系的表达模式,高通量RNA序列数据集从地理(GSE102485)包含25博士和5正常视网膜样本被用来执行微分表达式和coexpression分析。发现了几个中心lncRNAs博士之间差异表达和正常视网膜样品(图5(一个))。举个例子,一个著名的DR-related lncRNA NEAT1博士样本中高度表达,表明其风险发展博士的角色,这与先前的成立是一致的(32]。等其他一些lncRNAs LINC00963、AC093157.1 NR2F1-AS1, NUTM2B-AS1, AL024507.2博士也调节样本。这些lncRNAs进展博士可能潜在的风险因素。增加lncRNA表达式可以提高下游coding-gene表达式;因此,功能性,电抗器的关系可以被coexpression分析(6,35]。我们探索,电抗器的coexpression模式包括lncRNAs和编码基因(数据中心5 (b)和5 (c))。与其他中心的lncRNA NEAT1明显coexpressed编码基因(图5 (b))。三种编码基因(BCL2、HIF1A TIMP3)是常见的基因在糖尿病和正相关博士模式也被发现在其他龙头、双(图5 (c))。总的来说,电抗器,中心节点的微分表达式,揭示了高度正相关的关系连接电抗器,法规和病理学博士调节的重要角色。

3.6。全球的地图不安CLMN基因组变化

新出现的证据表明,lncRNAs可以影响基因的表达变化,如单核苷酸多态性(snp),体细胞突变,和拷贝数变化11]。的单核苷酸多态性已确定在人类lncRNA区域和与各种复杂疾病包括关联(博士12]。探讨SNP分布lncRNAs CLMN及其功能的感情,我们收集关联SNP博士和LD单核苷酸多态性( )从LincSNP 3.0数据库(16),建立了一个全球博士lncRNA-SNP协会(数字地图6(一)和6 (b))。这些snp是分为不同的目录根据它们的相对与lncRNAs基因组的位置,如增强器区域,转录因子结合位点,lncRNA地区,DNase我过敏的网站。我们发现大部分lncRNAs CLMN与snp博士和LD单核苷酸多态性,表明CLMN受到干扰的基因变化。有一大部分的snp本地化TFBS,国土安全部,增强地区lncRNA(数字6 (c)和6 (d)),这将进一步影响lncRNA转录和表达变化原因。一些单核苷酸多态性是本地化lncRNA地区,这将扰乱lncRNA microrna的目标结合位点等功能元素。

3.7。解剖诱发基因变异影响生物博士的网络

基于上面的世界地图(数字6(一)和6 (b)),我们发现了一个SNP rs12108041 (C / T)在ENTPD3-AS1 lncRNA地区本地化。根据龙头、监管CLMN, ENTPD3-AS1调节DR-related基因SIRT3通过共享两个常见的microrna的结合位点hsa - mir - 6796 - 5 - p, mir - 1249 - 5 - p(数字7(一)和7 (b))。SIRT3被报道参与调节神经功能障碍[博士的36]。个体的基因型T ENTPD3-AS1成绩单将生成hsa - mir - 6796 - 5 - p, mir - 1249 - 5 - p结合位点和构造一个龙头ENTPD3-AS1和SIRT3(数据之间的关系7(一)和7 (b))。也,基因型的rs931998 (G / A)在lncRNA STX1B-AS1将生成hsa - mir - 6868 - 5 - p结合位点,并进一步构建一个龙头STX1B-AS1和SOD1(图之间的关系7 (c))。的潜在好处SOD1过度抑制视网膜异常之前已经研究[37]。的lncRNA MIR4435-2HG,宿主基因hsa - mir - 4435,有很大比例的snp本地化TFBS地区(数字6 (c)和6 (d))。我们收集实验验证microrna的目标从miRTarBase hsa - mir - 4435 (v2020) [38),发现很多DR-related基因hsa - mir - 4435(图的目标7 (d)),表明在博士MIR4435-2HG进展的一个重要调节作用。通过使用染色质免疫沉淀反应测序(ChIP-seq)的数据编码(v112),我们发现丰富测序读山峰的几个转录因子,如ERG和PPARG, TFBS地区的MIR4435-2HG(图S1)。基于RNA的高通量测序数据(GSE102485) MIR4435-2HG和记录两个因素之间的差异表达博士和正常视网膜样本(数据7 (e)- - - - - -7 (g))。的lncRNA MIR4435-2HG明显coexpressed ERG(图7 (h))。大量snp是本地化的TFBS地区内MIR4435-2HG(图S1)。snp的本地化MIR4435-2HG TFBS地区将产生或破坏ERG的结合位点(数字7(我)和7 (j))和PPARG(数字7 (k)和7(左))绑定网站,进一步影响其转录过程。这些结果表明基因型影响的复杂本质的令人不安的CLMN,进一步导致基因表达变异和不同的疾病表型。

4所示。讨论

在这项研究中,一个综合lncRNA-mRNA电抗器的博士队伍是构建网络探索lncRNA监管通过龙头、交互行为。同时,我们把CLMN分成糖尿病相关基因节点,DR-related基因节点和普通节点基因,并进一步分析了网络的拓扑特征。观测表明,常见的基因表现出更具体的拓扑属性和在博士模块化的发展中发挥了重要作用和功能分析表明CLMN执行基本的组织过程。模块的CLMN被确认参与基本的生物过程,如转化生长因子β受体结合,RNA聚合酶II转录因子绑定和鉴定及信号通路。这些是基本流程维持细胞生长和细胞生物学的基因的转录。进一步,一些癌症通路被发现与这些模块指示有共同的基因和监管者斩首复杂的疾病,而这些模块的失调会导致大量的发展障碍和疾病(22]。进一步,我们构建了一个龙头、子网组成的269个常见基因和1848年lncRNAs和进一步探索模块化的组织和功能分析。获得子后,我们去执行和KEGG分析,发现子网组成的共同基因在糖尿病和病理学博士所说的关键和具体功能。除了其他的技术,我们的方法提供了一个全局视图的所有可能的龙头、法规和显示网络模块参与细胞生物学的基本流程。进一步,部分子网会显示更详细的说明,电抗器博士的法规和功能然而,我们的方法主要是基于计算框架和执行提供了大量的潜在的监管机构与病理学博士。因此,需要执行实验验证识别机密博士基因。

基于RNA高通量测序数据,我们进行微分表达中心的龙头、节点和相关分析。之前的一些报道lncRNAs和电抗器,没有显著表达或coexpressed龙头、合作伙伴。这些可能是由单个基因变异引起的。新出现的证据表明,lncRNAs可以影响基因的表达变化如snp,体细胞突变,和拷贝数变化11]。为了解决这个问题,我们研究了SNP lncRNAs分布,建立了一个全球的地图lncRNA-SNP博士协会DR-related SNPs和LD SNP已确定在人类lncRNA地区和与各种复杂疾病包括关联(博士12]。解剖复杂的疾病病理学的个体基因型的表型,系统分析了评估生物网络受到基因变异的影响。我们发现有一个大比例的snp本地化TFBS,国土安全部,增强地区lncRNA将进一步影响lncRNA转录,导致表达变化。一些单核苷酸多态性是本地化lncRNA地区,这将扰乱lncRNA microrna的目标结合位点等功能元素。这些结果表明基因型影响的复杂本质的令人不安的CLMN,进一步导致基因表达变异和不同的疾病表型。

5。结论

总之,我们构建了一个综合lncRNA-mRNA电抗器的博士队伍和执行网络系统分析的生物网络。进一步,我们探讨了生物网络影响基因组解剖复杂的病理变化的综合龙头、博士网络将提供一个全局视图的所有可能的lncRNA-mRNA协会背景下复杂的疾病。通过研究网络,一些关键的监管者可以很容易地确定与特定的拓扑特征。HGF1R,例如,编码基因VEGFA BCL2,表现出更高的学位和BC在网络被发现参与糖尿病和进展[博士29日- - - - - -31日]。基于基因组变异,患者可分为子集不同的表型和结果,允许特定治疗方法(39,40]。因此,映射的个人基因组变异基因和分析其生物网络的干扰,这些个性化的基因变异会为我们提供机会,进一步理解复杂疾病的监管机制和博士的发现新的治疗靶点。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

伦理批准

作者确认研究是根据世界医学协会赫尔辛基宣言。

同意

作者证实获得了知情同意从所有科目。

的利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

作者的贡献

XZ、MH和XY的构思和设计实验。XM, QX, LC分析数据。XZ和MH收集数据。XY, XM,西城验证的方法和数据。XZ和香港写这手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(81670739)。

补充材料

图S1:丰富测序读山峰EGR1和PPARG TFBS地区的MIR4435-2HG基于多个ChIP-seq数据集。大量snp是本地化MIR4435-2HG TFBS地区。(补充材料)

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