纳洛酮预防Lipopolysaccharide-Induced神经炎症,通过抑制小胶质激活ATP-Sensitive钾通道

文摘

目的。本研究的目的是评估纳洛酮的抗炎作用和潜在机制在脂多糖(LPS)诱导神经炎症和小胶质激活。方法。LPS-treated小胶质BV-2细胞和小鼠用于探讨纳洛酮的抗炎作用。结果。结果表明,纳洛酮剂量依赖性促进细胞增殖在LPS-induced BV-2细胞,表达下调促炎细胞因子(TNF的表达α,il - 1β和il - 6)和促炎伊诺和cox - 2酶以及自由基分子的表达,和减少的表达Iba-1-positive小胶质细胞在LPS-stimulated BV-2细胞和老鼠的大脑。此外,纳洛酮改善LPS-induced行为退化在老鼠身上。机械,纳洛酮抑制LPS-induced ATP-sensitive激活的钾通道(敏感)。然而,格列本脲的存在(Glib), atp敏感性钾通道拮抗剂,改善纳洛酮的抑制效应在炎症和小胶质激活。结论。纳洛酮预防LPS-induced神经炎症并通过诱导小胶质激活部分频道。这些发现可能会强调纳洛酮在神经炎症治疗的潜力。

1。介绍

神经炎症,神经退行性发展的典型特征,被观察到在许多疾病,如阿尔茨海默氏症、多发性硬化、帕金森病(1- - - - - -3]。大量证据表明,各种细胞类型包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞密切参与神经炎症的过程(4]。特别是,小胶质细胞,主要的常驻巨噬细胞在大脑中,发挥重要作用[初始神经炎症5]。在病理状态下,为应对有害刺激,活化的小胶质细胞可以秘密的促炎介质如肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),interleukin-1β(il - 1β),诱导一氧化氮合酶(间接宾语)6]。过度的促炎的因素可能会导致神经元损伤导致神经退行性疾病的发展(7]。考虑到这个,抑制炎症被认为是有利于防止神经退行性疾病。

非选择性阿片受体拮抗剂纳洛酮,已经具有潜在的抗炎作用[8]。从结构上看,纳洛酮有两个立体异构体,(+)和(-)对映体。记录,这两个同分异构体的纳洛酮可以抑制炎性因子的释放和激活小胶质9]。例如,有人建议,纳洛酮能降低TNF -的生产α和il - 1β和小胶质激活LPS诱导的帕金森病模型(10]。据报道,纳洛酮也块endotoxin-activated小鼠巨噬细胞的炎症过程(11]。其他研究已经表明,低浓度的纳洛酮能抑制小胶质激活和保存antinociceptive效应诱发吗啡在morphine-tolerant老鼠(12]。尽管证据表明神经和小胶质纳洛酮的抑制影响,底层机制发挥抗炎作用是复杂的。

Kir6.1的表达显著增加在hypoxia-ischemia-reperfusion沙鼠的大脑13]。发现SUR2亚基是没有必要在介导急性心血管应激反应;SUR2水平显然并没有改变在心肌缺血再灌注损伤14]。此外,据报道,Kir6.2和SUR2 nigral多巴胺能神经元大量表达,参与神经系统疾病的进展15,16]。在目前的研究中,纳洛酮的影响在神经炎症和脂多糖引起的小胶质激活(有限合伙人)在体外和在活的有机体内被阐明。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和治疗

BV-2小胶质细胞被购买从中国科学院(中国上海)。细胞培养在杜尔贝科修改鹰介质(DMEM)含10%胎牛血清(的边后卫)公司在湿润的气氛中为5%₂在37°C。当细胞增长到80% -90%融合,不同浓度的纳洛酮(0.5、1.0和2.0μ米)被添加到24小时的细胞有限合伙人(1的存在与否μg / mL) 24 h。

2.2。CCK-8化验

BV-2细胞培养在96 -孔板的密度 细胞/。24小时后,不同浓度的纳洛酮(0.5、1.0和2.0μ米)被添加到细胞48 h在37°C孵化10紧随其后μL CCK-8试剂为另一个4 h。最后,吸光度测量标。

2.3。亚硝酸盐(NO)检测

没有使用格里斯试剂包执行检测(英杰公司)根据制造商的指示。BV-2细胞培养和处理不同的团体。媒体的上层清液收集和混合格里斯试剂的体积相等。在525纳米波长的吸光度测量标。

2.4。动物模型

BALB / c小鼠(6 - 8周,20 g)是购自南京大学的动物实验室。老鼠在控制条件下的温度 ,湿度55% - -65%和12 h光/暗周期与免费的水和食物。所有动物的程序进行了符合实验动物保健和使用指南的中国科学技术大学动物伦理委员会批准。

老鼠被分为五组:(I)控制;(2)LPS-mice腹腔内注射LPS在剂量为1.5毫克/公斤,最后一天盐水作为车辆为7天;(3)、(IV)和(V)有限合伙人+ naloxone-mice注射纳洛酮(30毫克/公斤,60毫克/公斤,和90毫克/公斤)7天,最后一天注射LPS。12 h (LPS)治疗后,小鼠准备测试的行为。最后,老鼠牺牲与2%戊巴比妥麻醉(50毫克/公斤)为后续的实验做了少许修改描述(17]。老鼠牺牲后,大脑是轻轻地删除后缀相同的固定剂(4% PF)一夜之间在4°C。脱水后,大脑组织被嵌入在石蜡和串行石蜡包埋5μ米厚的部分是进行后续分析。西方墨点法,大脑被立即删除,在液态氮冷冻和储存在-80°C到使用。

2.5。开放的现场试验

行为变化进行评估的一个开放的现场试验(描述18]。简单地说,老鼠被放置在一个盒子里( )和允许自由探索区域5分钟。活动是由软件自动记录(Xinruan信息技术、中国上海)。运动参数包括饲养,距离,坐的时间被量化。

2.6。ELISA

收集细胞或大脑组织蛋白质含量量化。肿瘤坏死因子的水平α,il - 1β,il - 6检测ELISA试剂盒(Beyotime、上海、中国)根据制造商的指示。

2.7。定量实时聚合酶链反应(存在)

从细胞总RNA提取使用试剂盒试剂(表达载体)。1μ克总RNA反向转录成互补脱氧核糖核酸。Kir6.2和SUR2B表达水平的检测到存在,是由SYBR预混料Taq™。使用2相对基因表达进行了分析^{- - - - - -ΔΔCq}方法,和水平正常化β肌动蛋白。质数的序列如下:Kir6.2转发:5 - - - - - -CGCATAAGAACATCCGTGAGC-3 ,反向:5 - - - - - -CAGCCACCACATGATAGCGAAG-3 ;SUR2B转发:5 - - - - - -TTGACGATAGTACCCAGCTCCCT-3 ,反向:5 - - - - - -CAGATAATCCGTCCTGACCTCC-3 ;和β肌动蛋白转发:5 - - - - - -TCCTTCCTGGGCATGGAGT-3 ,反向:5 - - - - - -CAGGAGGAGCAATGATCTTGAT-3 。

2.8。免疫印迹

总蛋白从细胞或大脑组织孤立使用radioimmunoprecipitation化验(里帕)缓冲区(Beyotime、上海、中国)和浓度测定用BCA试剂盒(Beyotime、上海、中国)。蛋白质分离12% sds - page凝胶和转移到PVDF膜,其次是孵化与5%脱脂牛奶三羟甲基氨基甲烷缓冲液在室温下2 h。之后,细胞膜被孵化主要抗体在4°C过夜。与TBST洗涤三次后,膜与山羊孵化anti-mouse HRP-conjugated免疫球蛋白二次抗体(1:5000年,ab97023 Abcam,上海)2 h。蛋白质品牌是可视化使用增强化学发光试剂盒(Beyotime、上海、中国)。这个实验中使用的主要抗体如下:伊诺(1:250年,ab15323) cox - 2(1: 500年,ab23672) Iba-1(1: 500年,ab5076),β肌动蛋白(1:1000年,ab8227) Kir6.2(1: 500年,ab251809)和SUR2B(1: 1000年,ab84299)。β肌动蛋白是用作内部控制。

2.9。免疫荧光分析

在6-well BV-2细胞培养板的密度 细胞/。不同的治疗后,细胞被固定在4%多聚甲醛和permeabilized PBS Triton x - 100 0.2%。随后,细胞被封锁和孵化anti-Iba-1抗体(ab5076)在4°C一夜之间,其次是孵化与相关的Alexa萤石二级抗体室温2 h在黑暗中。最后,细胞与DAPI染色5分钟。激光扫描共焦显微镜下获得的图像(放大,×200)。

2.10。统计分析

5.0数据分析是由使用GraphPad棱镜。提出了数据 。单向方差分析分析其次是图基的事后测试来比较组间差异。一个 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。纳洛酮促进LPS-Induced BV-2细胞细胞增殖

探讨纳洛酮对细胞的影响的可行性LPS-evoked BV-2细胞,细胞与不同浓度的纳洛酮治疗有限合伙人的存在与否。CCK-8的结果表明,纳洛酮对细胞增殖无显著影响BV-2细胞(图1(一)),表明纳洛酮浓度从0.5到2.0不等μ米没有BV-2细胞的细胞毒性。当被质疑1μ24 h g / mL有限合伙人,BV-2细胞显示一个明显的减少细胞增殖与对照组相比(图1 (b))。然而,预处理与不同浓度的纳洛酮24 h逆转LPS-induced抑制浓度的方式对细胞增殖的影响。结果表明,纳洛酮有保护作用的细胞增殖LPS-induced BV-2细胞。

3.2。纳洛酮减毒在BV-2 LPS-Induced炎症和激活小胶质细胞

它建立了有限合伙人通常触发从小胶质细胞释放炎性指标19]。因此,是否纳洛酮有抗炎作用在LPS-stimulated BV-2细胞进行了研究。作为初步筛选炎症指标,没有被报道参与microglia-mediated炎症的过程在中枢神经系统(CNS) [20.]。首先,没有检查BV-2细胞的释放。如图2(一个),有限合伙人单独治疗显著提升的释放没有与对照组相比,而孵化前与纳洛酮的有限合伙人减轻没有水平的增加由有限合伙人。接下来,促炎ELISA测定指标的水平。在数据显示2 (b)- - - - - -2 (d),肿瘤坏死因子的水平α,il - 1β,il - 6显著升高LPS-exposed BV-2细胞与对照组相比。当用纳洛酮治疗有限合伙人之前,TNF -的水平α,il - 1β,il - 6在剂量依赖性的方式相当压抑。此外,纳洛酮预处理还导致减少促炎酶伊诺和cox - 2的蛋白表达,免疫印迹(图的结果就是明证2 (e))。总的来说,这些发现表明,纳洛酮能消除LPS-stimulated BV-2细胞的炎症反应。

作为中枢神经系统的固有免疫细胞,小胶质细胞激活时可能引发神经退化过程(21]。确认纳洛酮的影响LPS-induced在BV-2激活小胶质细胞,Iba-1被用作小胶质细胞的标志。免疫荧光染色结果表明,Iba-1-positive细胞增加LPS-treated BV-2细胞,说明小胶质细胞的激活(图2 (f))。然而,LPS诱导小胶质激活明显被纳洛酮剂量依赖性。这些数据确认,纳洛酮能抑制LPS-induced在BV-2激活小胶质细胞。

3.3。纳洛酮改善LPS-Induced行为退化老鼠

神经炎症已被证明是与行为障碍(22]。阐明LPS诱导后小鼠的运动活动,开放进行了现场试验。如图3,发现有限合伙人减少饲养的数量和距离,增加了时间坐在盒子,与对照组相比。更重要的是,纳洛酮治疗剂量依赖性增加饲养的数量和距离,减少坐着的时间,而LPS-treated集团透露,纳洛酮可以减轻LPS引起的行为障碍。

3.4。纳洛酮抑制LPS-Induced炎症和小胶质激活小鼠

找出纳洛酮的角色显示在神经炎症和小胶质激活抑制能力在体外,老鼠接受有限合伙人建立神经炎症动物模型。结果(图4(一))表明,促炎细胞因子(TNF的表达水平α,il - 1β和il - 6)与有限合伙人,但大大加速治疗后显著降低与纳洛酮在孵化后,证明有效的抑制性能的纳洛酮在小鼠的炎症。此外,表情的观察一致减少促炎酶(伊诺和cox - 2)在用纳洛酮治疗(图4 (b))。此外,免疫印迹显示LPS-induction导致Iba-1表达的增加,而纳洛酮剂量依赖性的方式恢复到正常水平(图4 (c))。它可以是来自发现纳洛酮对LPS-triggered神经炎症和小胶质激活有保护作用在活的有机体内。

3.5。纳洛酮抑制LPS-Induced激活诱导的通道在体外和在活的有机体内

ATP-sensitive钾(诱导)频道,表达的组织像大脑,能够直接调节小胶质活动,是中枢神经系统损伤后炎症反应的关键因素(23,24]。找出是否纳洛酮调制诱导通道,存在和免疫印迹检测两个亚基的表达水平进行了诱导的通道(Kir6.2和SUR2B)。图中所描绘的一样5(一个)和5 (b),Kir6.2明显的表达调节LPS-induced BV-2细胞与对照组相比,虽然Kir6.2的表达明显减少的纳洛酮浓度的方式。然而,没有明显的差异纳洛酮在LPS-induced表达SUR2B BV-2细胞。Kir6.2的表达式和SUR2B LPS-treated老鼠大脑中明显表现出类似的扩展与纳洛酮的管理(数据5 (c)和5 (d))。,上面的数据证明,纳洛酮可能表现出抑制诱导条例通道。

3.6。纳洛酮,通过抑制小胶质激活LPS-Induced神经炎症诱导的保护通道

获得洞察机制参与纳洛酮的抑制效应LPS-stimulated炎症、格列本脲(Glib),诱导通道拮抗剂,用于验证LPS-associated神经炎症和小胶质激活的变化。首先,细胞使用Glib (10μ米)1 h在被接受之前LPS刺激和纳洛酮治疗。然后,CCK-8化验。因此,预处理与Glib明显逆转纳洛酮的保护作用在细胞增殖LPS-induced BV-2细胞(图6(一))。找出是否渠道参与炎症反应,诱导ELISA,没有分析,免疫印迹进行测量的释放促炎细胞因子在Glib的存在。正如所料,没有naloxone-induced减少,TNF -α,il - 1βil - 6,进气阀打开,cox - 2在LPS-treated BV-2细胞被Glib(数据明显中和6 (b)- - - - - -6 (d))。类似于上面的数据,信道抑制诱导使用Glib断然地抵消的监管效果纳洛酮在BV-2激活小胶质细胞cocultured有限合伙人(图6 (e))。联合,这些结果表明,纳洛酮的保护作用神经炎症和小胶质激活LPS-induced BV-2细胞可以通过诱导的抑制减弱通道。

4所示。讨论

在这项研究中,纳洛酮的neuroinflammation-protective效果和机制表现为LPS-stimulated BV-2细胞和老鼠。结果表明,纳洛酮预防神经炎症通过减少炎症介质的释放,包括不,TNF -α,il - 1β,il - 6以及伊诺和cox - 2的表达方式存在剂量依赖的相关性。纳洛酮也减少Iba-1的表达,小胶质激活的关键指标。此外,纳洛酮被发现能够提高小鼠的行为障碍引发的有限合伙人。最后,利用抑制剂诱导的通道,纳洛酮验证了神经炎症发挥保护作用,通过诱导小胶质激活通道。

众所周知,炎症反应是神经退化的发展主要因素(25]。模仿炎性反应,有限合伙人作为炎症激活(26]。有限合伙人曝光后,TNF -的过度α,il - 1β,观察il - 6,这与之前的研究一致,有限合伙人触发释放促炎细胞因子(27- - - - - -29日]。然而,纳洛酮减少这些剂量依赖性的方式促炎细胞因子的水平。重要的是,cox - 2被报道涉及炎性刺激如TNF -α,il - 1β,il - 6 (30.]。不,由进气阀打开,在体内平衡中扮演一个重要的监管作用,但它可能是致病时产生过度(31日]。这项研究显示,伊诺的表达增加,cox - 2, LPS诱导后,没有;纳洛酮减轻这些介质的生产。综上所述,这些研究结果表明,纳洛酮有相当大的神经保护效应LPS-induced炎症,同意的结果发表研究[12,32]。CCK-8化验的结果还证实,纳洛酮对细胞在神经炎症损伤的保护作用。

小胶质细胞的边界在中枢神经系统的免疫防线,扮演着重要的角色在应对损伤和病原体。持续活化的小胶质细胞参与了神经退行性疾病的进展。抑制小胶质激活已被证实能防止神经退行性变化(33]。纳洛酮已被报道通过抑制小胶质激活产生神经保护作用模型的光触发光感受器变性(34]。纳洛酮能有效地阻止激活LPS-induced视网膜小胶质细胞(35]。在最近的研究中,人们发现LPS处理活化的小胶质细胞,而纳洛酮有效抑制小胶质激活存在剂量依赖的相关性,这是符合现有的出版物。此外,通常活化的小胶质细胞释放大量的促炎细胞因子,由上述的结果支持炎性指标。

ATP-sensitive钾()诱导通道是在脑的不同区域不同类型的子单元包括Kir6.1 Kir6.2, SUR1和SUR2。符合当前的研究,多项研究证实诱导的抑制信道表现出神经保护效应。例如,封锁通道保护神经元与神经退行性刺激诱导的36]。本研究进一步表明,拦截器Glib减轻纳洛酮的保护作用与诱导在BV-2 LPS-induced神经炎症细胞,表明纳洛酮对神经炎症的保护作用部分是通过诱导通道。鉴于巨噬细胞NLRP3 inflammasome激活钾离子通道是被抑制(37),抑制ATP-sensitive钾通道不是唯一的主要原因解释底层纳洛酮的抗炎机制。我们正在探索的详细inflammasome激活途径及其亲密关系ATP-sensitive钾通道在这个模型。

总之,本研究表明,纳洛酮抑制神经炎症和小胶质激活LPS-induced BV-2细胞和老鼠的大脑。此外,数据提供了证据的neuroinflammation-protective纳洛酮的影响通过抑制诱导通道的基础上在体外和在活的有机体内研究。

数据可用性

本研究中所有生成的数据或分析包括在发表的这篇文章。

伦理批准

实验协议成立,根据赫尔辛基宣言的道德准则,并且动物伦理委员会批准海门人民医院。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

雪雪,宾宾元的构思和设计研究。吴小君,陈部长、张Anyu和执行许飞文献搜索。何平,Shiwei李、刘春燕和怡君李执行数据提取。Tang和小宝邵起草了手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。吴Zhijia唐,小宝邵,小君的贡献同样工作。

确认

自然科学基金支持的这个项目是中国安徽高等教育机构(没有。KJ2018A0750)和中国国家自然科学基金(81803507)。

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