代谢分析与系统性红斑狼疮相关的潜在关键基因使用液相色谱-光谱法

文摘

背后的生物机制系统性红斑狼疮(SLE)的发病机制仍不清楚。在这项研究中,我们发现21蛋白质调节和38个蛋白表达下调的系统性红斑狼疮相对于正常的蛋白质代谢在我们的样本使用液体色谱-光谱法。PPI网络分析,我们确定了9系统性红斑狼疮的关键蛋白质,包括AHSG、VWF、IGF1, ORM2, ORM1, SERPINA1, IGF2, IGFBP3、地蜡。此外,我们发现4569年系统性红斑狼疮血清差异表达代谢物,包括1145年减少代谢物和3424年诱导代谢产物。生物信息学分析表明,蛋白质变化在系统性红斑狼疮与调制多种免疫途径,TP53信号,AMPK信号。此外,我们发现改变代谢物与缬氨酸,亮氨酸,异亮氨酸生物合成;一个碳池叶酸;酪氨酸代谢;精氨酸和脯氨酸代谢;甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢; limonene and pinene degradation; tryptophan metabolism; caffeine metabolism; vitamin B6 metabolism. We also constructed differently expressed protein-metabolite network to reveal the interaction among differently expressed proteins and metabolites in SLE. A total of 481 proteins and 327 metabolites were included in this network. Although the role of altered metabolites and proteins in the diagnosis and therapy of SLE needs to be further investigated, the present study may provide new insights into the role of metabolites in SLE.

1。背景

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,它是大量相关发病率和死亡率增加1]。系统性红斑狼疮的发生率在中国是50-60/100000和女性高于男性(2]。失调的先天免疫途径已经涉及系统性红斑狼疮的发病机制(3,4]。例如,干扰素的干扰α(IFN -α)体内平衡对系统性红斑狼疮的发病机制是至关重要的5]。增强T细胞抗原受体(TCR)信号和免疫复合物(IC)也报道与系统性红斑狼疮(6]。此外,肿瘤坏死因子α的重要作用系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病是被广泛接受的7]。背后的生物机制系统性红斑狼疮的发展仍不清楚。因此,它具有重要意义理解机制发展的系统性红斑狼疮和提供新的有效治疗系统性红斑狼疮的策略。

自身抗体是系统性红斑狼疮的特点之一,其生产过剩导致系统性红斑狼疮的临床表现8]。抗核抗体(ANA)是系统性红斑狼疮的最常用的生物标志物,其敏感性高,但特异性较低;因为,它也可以探测到在其他自身免疫性疾病(9]。因此,我们需要确定新的系统性红斑狼疮具有较高敏感性和特异性的生物标志物。

代谢组学是一种技术,被广泛用于识别疾病生物标记物,并提供详细信息疾病进展因为代谢物的最终产品DNA, RNA和蛋白质(10]。代谢组学变异代表遗传和环境因素的相互作用和与疾病相关联,从而提供新的见解疾病的进展(11]。代谢组学已经成功地用于定义多种人类疾病的代谢特性(11]。例如,郭等人发现了一系列的潜在生物标志物的诊断脂肪肝出血综合症的血清代谢分析(12]。陈等人报道了三羧酸循环代谢(TCA)中扮演一个重要的角色在慢性DILI-associated肝硬化(13]。张等人发现了11个代谢物,如棕榈酸(0),作为糖尿病肾病(潜在血清生物标志物14]。作为一种高通量方法,代谢组学检测成千上万的血清代谢产物一旦在人类疾病的不同发展阶段,适合生物标志物的发现。很有趣的是,最近的一些研究也证明这个发现对系统性红斑狼疮。例如,勒达等人报道血清代谢组学特征可以预测在系统性红斑狼疮患者亚临床动脉粥样硬化。乔治等人发现增加apolipoprotein-B: A1比预测幼年发病系统性红斑狼疮患者的代谢疾病的风险。然而,代谢组学对系统性红斑狼疮的角色仍不清楚。在这项研究中,我们确定了改变蛋白质和代谢物在系统性红斑狼疮通过应用非目标化代谢组学分析UPLC-Q-TOF /女士。识别的一系列新颖的蛋白质和代谢物可能提供系统性红斑狼疮的新生物标志物。

2。材料和方法

2.1。样品制备

样本解冻在4°C, 100μL血清样品被转移到一个新管,然后增加了400μL甲醇(甲醇)和400年μL乙腈。涡流30年代和用10分钟后,蛋白质是容易沉淀被孵化1 h在20°C。离心后,上清液在真空浓缩器干。100年提取被resuspendedμL(1: 1乙腈:H₂O和用近10分钟,储存在-80°C。

2.2。液相色谱-光谱法(质)/ MS

分析了上层HPLC-MS /女士TripleTOF™6600 +质谱仪(美国AB SCIEX)耦合到一个安捷伦1290液相色谱系统(美国安捷伦)。LC分离,ACQUITY UPLC,本·使用C18柱。5μL样本注入和12分钟梯度分离。电喷雾电离质谱是在积极和消极离子模式,分别。离子喷涂电压是积极的模式设置为5000 V和4000 V -模式。

2.3。数据处理

ProteoWizard(版本3。0。6150)是用于规范(15]。所有的文件(mzXML格式)加工使用R包“XCMS”(版本1.46.0)峰值检测和校准(16]。代谢物鉴定是通过MetDNA (http://metdna.zhulab.cn/),MS1峰值表和一份数据文件(mgf格式)。为了选择微分代谢物,MS1峰值表上传到MetaboAnalyst (https://www.metaboanalyst.ca微分代谢物发现()来执行17]。主成分分析(PCA)和偏最小二乘判别分析(PLS-DA)进行使用规范化的峰值表的总强度调查可能的分离代谢物之间的配置文件控制和毫克样品,和褶皱的变化值(评估学生 - - - - - -测试)计算。发现数据集包含76533的特性,和4569特性明显分化与褶皱变化大于1.5,值小于0.05,VIP大于1.5。

2.4。富集分析

富集分析使用数据库的注释、可视化、发现和集成(大卫)v6.8 (https://david.ncifcrf.gov/)[18]。

2.5。蛋白质相互作用网络分析(PPI)

我们使用字符串(https://string-db.org/)[19在系统性红斑狼疮)构建PPI网络。

2.6。统计分析

数据通过SPSS 22.0软件进行了分析。学生的 - - - - - -测试是在适当的地方使用。一个值小于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。在系统性红斑狼疮改变蛋白质的识别

在目前的研究中,系统性红斑狼疮样品和3健康控制样本用于识别SLE-related蛋白质。sds - page结果表明,每个样本的蛋白质质量很好,每个样品的总金额是足够的,样品是好的(图之间的并行性1(一))。基础分析显示峰值相对丰富的山峰淋洗在不同的时间是相对丰度(图1 (b))。

正常化后的原始数据limma包(20.使用修正)值< 0.05 R的软件,我们发现21蛋白质诱导和38减少蛋白质相比,系统性红斑狼疮正常样本。前5名诱导蛋白质包括ORM1、ORM2 APOC3, APOC4, IGLV3-10。前5名减少蛋白质包括THBS4、APEH CBLN4,工具包,证明OMD。排名前十的调节和10系统性红斑狼疮中列出表中表达下调的蛋白质1。热图(图1 (c))和火山地图(图1 (d)度图所示)1。主成分分析揭示了系统性红斑狼疮样本集中,脱离正常的样品(图1 (e))。

3.2。改变蛋白质的功能富集分析系统性红斑狼疮

探索蛋白质的势函数与系统性红斑狼疮的水平改变,我们执行和KEGG途径分析。我们的结果显示,这些蛋白质相关调节血小板脱粒,骨矿化参与骨骼成熟,激活T细胞增殖,细胞分裂,急性期反应,多细胞生物繁殖,从卵泡排卵,调节基因表达遗传印记,羧基乙酸代谢过程(图2(一个))。CC浓缩,这些蛋白质主要是胰岛素样生长因子相关三元复杂,血小板致密颗粒内腔,exocytic泡,核小体,血小板密集的管状网络,蛋白质C抑制剂复杂(图2(一个))。对于MF浓缩,这些蛋白质主要是相关蛋白酶绑定,dipeptidyl-peptidase活动,肝素结合,metalloendopeptidase活动(图2(一个))。

域富集分析显示蛋白质水平变化在系统性红斑狼疮相关肽酶S9,丝氨酸活性部位,肽酶S9, prolyl oligopeptidase,催化领域,alpha-1-acid糖蛋白,卷曲螺旋域,IlGF,胰岛素,守恒的网站,胰岛素样总科,胰岛素家庭、类胰岛素和胰岛素样生长因子(图2 (b))。KEGG富集分析显示蛋白质水平变化在系统性红斑狼疮相关生长激素的合成、分泌和行动,AMPK信号通路,p53信号通路(图2 (c))。蛋白质的位置分析显示这些蛋白质主要位于细胞外,内质网,等离子体膜,线粒体,细胞溶质,核、过氧物酶体(图2 (d))。

3.3。PPI网络的建立

揭示了潜在的蛋白质与系统性红斑狼疮的水平改变之间的关系,使用字符串构建的PPI网络数据库。43 111节点和边缘包含在PPI网络(图3)。基于网络分析,我们确定中心9个蛋白质 ,包括α2-HS糖蛋白(AHSG)、胰岛素样生长因子1 (IGF1),α-酸性糖蛋白2 (ORM2)、血管性血友病因子(VWF),α-酸性糖蛋白1 (ORM1) serpin家庭成员1 (SERPINA1)、胰岛素样生长因子2 (IGF2)、胰岛素样生长因子结合蛋白3 (IGFBP3)和瘦素(地蜡)。这些中心蛋白与10个其他蛋白质。

3.4。PCA SLEs的血清样本

提出了图4,PLS-DA图用于描述代谢为正面(数字4(一)和4 (b))和负(数字4 (c)和4 (d))模式。我们透露SLEs相比得分图控件显示不同的分离,表明全球变化在系统性红斑狼疮血清代谢物组成。

3.5。改变代谢物被确定在系统性红斑狼疮

此外,改变代谢物被确定在系统性红斑狼疮。3405年积极的模式,显著改变了代谢产物,包括3289诱导代谢产物和117减少代谢物(数字5(一个)和5 (c))。1165年-模式,显著改变了代谢产物,包括136诱导代谢产物和1028减少代谢物(数字5 (b)和5 (d))。同时,这些差异表达代谢物之间的相关性也进行了分析(数据5 (e)和5 (f))。

通过合并两个积极的和消极的模式,我们认为4569年系统性红斑狼疮血清样本差异表达代谢物,包括1145年减少代谢物和3424年相比,诱导系统性红斑狼疮样品中代谢物正常样本。最不同的表达代谢物包括phoenicoxanthin、L - (+) -anaferine, isorenieratene, psilocin, -reticuline, deoxytubulosine, tetrahomomethionine, cellopentaose,洛贝林,2-hexaprenyl-6-methoxy-1, 4-benzoquinone,暗霉素5 ,醋酸coumaryl octacis-undecaprenol, glycochenodeoxycholate 7-sulfate, S - [2 - (N7-guanyl)乙基]-N-acetyl-L-cysteine protodeoxyviolaceinic酸,catharanthine(图5)。

3.6。通路富集分析代谢物改变

通路浓缩使用MetaboAnalyst 4.0执行,结果显示在图6。改变相关代谢物缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成;一个碳池叶酸;酪氨酸代谢;精氨酸和脯氨酸代谢;甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢;柠檬烯、蒎烯降解;色氨酸代谢;咖啡因代谢;和维生素B6的新陈代谢(数据6(一)和6 (b))。

3.7。不同表达Protein-Metabolite网络的建设

我们下一个构造不同表达protein-metabolite网络揭示不同表达蛋白质和代谢物之间的互动在系统性红斑狼疮。如数据所示7和8481 327蛋白质和代谢物包括在这个网络。

4所示。讨论

在过去的几十年里,许多监管因素与系统性红斑狼疮已确定的进展。例如,针对Kv1.3通道T淋巴细胞可以纠正疾病表现与系统性红斑狼疮(21]。系统性红斑狼疮有利于生产的双重否定T细胞产生IL-17 [22]。REDD1 /自噬通路是由组织因子(TF)和interleukin-17a (IL-17a)促进血栓性炎症和纤维化在人类系统性红斑狼疮(23]。NF -κB诱导激酶是系统性红斑狼疮的治疗目标。应该注意的是,一些先前的研究已经确定了系统性红斑狼疮的多个中央监管机构,如张等人发现了23种不同代谢物和5两组之间的干扰途径通过粪代谢组学分析,包括氨酰生物合成(24]。Kalantari等人发现丙氨酸2 2-dimethylsuccinic酸,和3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde作为狼疮肾炎的诊断标准(25]。燕等人描述了粪便代谢物使用气相色谱分析-质谱法和探索的潜在角色代谢物在系统性红斑狼疮的诊断和发展26]。在目前的研究中,我们发现,21个蛋白质诱导相比,系统性红斑狼疮和38减少蛋白质正常样本UPLC-Q-TOF / MS。

此外,我们进行了生物信息学分析的系统性红斑狼疮患者改变蛋白质。我们的研究结果表明改变蛋白质参与多个免疫途径,如血小板脱粒,upregulation激活T细胞增殖,细胞分裂,急性期反应,羧甲新陈代谢。我们的研究表明,免疫途径对系统性红斑狼疮中扮演一个重要的角色。KEGG通路的分析表明,TP53, AMPK信号与系统性红斑狼疮有关。值得注意的是,我们的研究结果与先前的报道是一致的,T细胞增殖有重要的作用在系统性红斑狼疮,也视为一个基本免疫系统性红斑狼疮的特征。在这项研究中,我们发现,AHSG VWF, IGF1, ORM2, ORM1, SERPINA1, IGF2 IGFBP3,地蜡紧密相关的系统性红斑狼疮和发挥了至关重要的作用在系统性红斑狼疮的发生和发展。AHSG是一种糖蛋白合成了多种胎儿组织。它已经表明,在系统性红斑狼疮患者,AHSG水平降低与颈动脉内膜中层厚度呈负相关,这与我们的研究结果是一致的,这表明AHSG是动脉粥样硬化的生物标志物,可以用来评估系统性红斑狼疮发展(27,28]。IGF1激活细胞增殖通路,抑制细胞凋亡,参与肿瘤的生长和B cell-independent T细胞激活,需要系统性红斑狼疮的标志。在系统性红斑狼疮自由IGF1积极的代谢作用,可间接地抑制细胞免疫反应抑制B细胞和T细胞活性(29日]。血清IGFBP-3比控制,较高的系统性硬化症和IGFBP-3水平升高与降低系统性硬化症(毛细管扩张的发生率30.]。瘦素是一种cytokine-like荷尔蒙,它可以控制能源消耗。瘦素在系统性红斑狼疮免疫失衡的关键作用。多个报告显示瘦素水平升高促进系统性红斑狼疮发展通过诱导自体抗体生产和抑制免疫调节。瘦素诱导Th17分化通过激活NLRP3炎性体(31日]。在人类中,人科的骨粉(ORM)包含两个基因家族,ORM1 ORM2。ORM家族包含三个亚型,ORM1 ORM2, ORM3,是炎症反应的急性期蛋白(32]。我们的研究首次表明,ORM1和ORM2与系统性红斑狼疮有关。

通过比较与控制系统性红斑狼疮患者的新陈代谢,我们确定了一系列的代谢产物,包括phoenicoxanthin、L - (+) -anaferine, isorenieratene,裸盖菇素,(S) -reticuline deoxyuracil, tetramethionine, cellopentaose, 2,二- (O-phytyl) -sn-glycero-1-phospho-L-serine洛贝林,2-hexenyl-6-methoxy-1 4-benzoquinone,暗霉素5 。生物信息学分析表明,这些代谢产物的水平升高与生物合成有关缬氨酸,亮氨酸,异亮氨酸和;酪氨酸代谢;色氨酸代谢;和维生素B6的新陈代谢。有趣的是,这些新陈代谢与系统性红斑狼疮有关。例如,维生素B6与不变/糖皮质激素剂量增加,负相关表明维生素B6可以防止GC剂量增加。日本女性的前瞻性研究发现了一个逆摄入维生素B6和活动性疾病风险之间的关联。色氨酸的退化是系统性红斑狼疮患者中发现的。情绪障碍在系统性红斑狼疮引起的降低血清和大脑的色氨酸和antiribosomal P蛋白抗体(33]。肠道微生物群的失调和色氨酸分解代谢改变导致lupus-prone自身免疫小鼠的小鼠模型。我们的结果和先前的报道表明,缺乏色氨酸和维生素B6可能与神经/精神疾病在系统性红斑狼疮。

一些局限性也应该注意。首先,只有3系统性红斑狼疮样品和健康对照组用于识别改变蛋白质在系统性红斑狼疮。样本大小是有限的。将收集更多的临床样本进行进一步确认。第二,许多代谢产物被确认与系统性红斑狼疮。然而,这些代谢物在系统性红斑狼疮的角色仍需要进一步证实。

,我们确定了21个蛋白质调节的系统性红斑狼疮和38个表达下调。PPI网络分析,我们确定了9个中央系统性红斑狼疮的基因,包括AHSG、VWF、IGF1, ORM2, ORM1, SERPINA1, IGF2, IGFBP3、地蜡。此外,我们发现4569种代谢物之间的差异表达系统性红斑狼疮血清样本和正常样本,包括3424诱导le减少代谢产物和代谢产物。生物信息学分析表明,蛋白质变化的系统性红斑狼疮相关的规定多次免疫途径,TP53信号,AMPK信号。此外,我们发现这些改变代谢产物参与氨基酸代谢和维生素B6的新陈代谢。虽然这些代谢物的确切作用在系统性红斑狼疮疾病的诊断和治疗需要进一步调查,这项研究可能还提供新颖的信息了解系统性红斑狼疮中代谢物的作用。

数据可用性

在这项研究中使用的数据都包含在这篇文章。本研究的数据和材料可从相应的作者合理的请求。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

作者的贡献

弗兰克-威廉姆斯设计研究。LZ,数控,杰和XS进行了实验。LZ,数控,杰和学生进行了生物信息学分析。LZ,数控,弗兰克-威廉姆斯起草了手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

这项工作是由湖南科技创新项目的项目(2018号sk51608)。

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