增加mir - 188 - 3 - p在多囊卵巢综合征患者的卵巢颗粒细胞

文摘

MicroRNA-target网络往往在疾病特异表达。我们的目的是探讨这种失调的多囊卵巢综合征(PCOS)。通过生物信息学公共RNAseq的再分析数据集,我们发现mir - 188 - 3 - p是最高的microrna的诱导率,并指出mir - 188 - 3 - p可能有一个罕见的上调其目标函数表达式。这一发现将会增加我们理解PCOS的病理学和提供新的治疗策略的目标。

1。介绍

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种内分泌疾病常见的在生育年龄的女性1]。PCOS的患病率,鹿特丹诊断标准后,在15项研究的元分析是10% (2]。患多囊卵巢综合征的妇女可能有月经减少或更长时间,高级雄性激素(雄激素),导致卵巢积累许多少量的液体(囊)和不定期释放卵子3]。多囊卵巢综合征的症状和体征通常在首次出现月度发展时期的青春期,但也可以出现在青春期后获得的重量。PCOS的体征和症状不同,如不规则的月经周期,过多的雄激素,多囊卵巢。PCOS的并发症包括不孕症、妊娠期糖尿病、流产、早产、代谢综合征、异常子宫出血、子宫内膜癌和带来严重困扰多数女性(4,5]。PCOS是由很多因素,包括过多的胰岛素,低炎症,遗传,和过多的雄激素。然而,目前尚不清楚什么是最重要的致病因素,带来巨大困难,临床治疗(6- - - - - -8]。

尽管PCOS的病理机制已经澄清,microrna的影响在卵巢颗粒细胞的增殖尚待进一步研究[4]。microrna很短,包含大约22个核苷酸的非编码rna (9,10]。他们可以调节信使核糖核酸(mRNA)的表达和互补的核苷酸的3 - - - - - -UTR mRNA的目标。microrna影响生理和病理状态的细胞通过调节各种细胞过程,如细胞增殖、细胞分化和凋亡,生物合成,激素分泌。先锋研究microrna调节细胞和如何影响相应的病理变化。例如,最近的证据表明,miR-21 miR27b, mir - 103, mir - 155,这是有关人类肥胖、有明确upregulation女性(11]。此外,在鼠标PCOS模型,增强miR-21和mir - 146的证明是一个潜在的DNA损伤(12]。先前的研究也表现mir - 222膜细胞,发现mir - 222表达可以抑制雄激素和有针对性的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1 b (p27Kip1),为了调节细胞增殖(13]。随后mir - 222的研究表明,它能减少雌激素受体α(ERα)蛋白水平,相关信号通路,和有针对性的基因表达。然而,在PCOS microrna的含义还远未清楚。在生物信息学研究中,我们调查microrna和他们的目标在PCOS特异表达公共RNAseq的再分析数据集。本研究将带来更多的见解PCOS发病机理和可能为其治疗提供新的策略。

2。材料和方法

2.1。数据资源

地理数据集被下载https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/通过加入数字GSE138572和GSE138518。

2.2。微分microrna的表达分析

从地理数据集提取原始读计数。microrna preexcluded如果他们最大的阅读数量在所有样本不超过5。批处理效果是纠正,以确保样品主要变量总读相媲美,使用校正方法战斗和TMM的规范化方法。批处理效应修正后,PCOS样本与控制样本使用DESeq2 [14)的意思是通过DEBrowser合适类型和轻轨交通测试类型(15]。

2.3。微分表达式mRNA分析

从地理数据集提取原始读计数。mrna preexcluded如果他们最大的阅读数量在所有样本都不超过100。PCOS样本与控制样本使用DESeq2 [14)的意思是通过DEBrowser合适类型和轻轨交通测试类型(15]。

2.4。收集的预测和验证microrna的目标

使用miRDB microrna的角度预测的目标(http://mirdb.org),TargetScan (http://www.targetscan.org/vert_72/)和黛安娜(http://www.microrna.gr/microT-CDS)。实验验证miRNA-target互动收集从miRTarBase (http://miRTarBase.cuhk.edu.cn/)。

2.5。基因集富集分析(GSEA)

预测或验证microrna的目标通过各种算法被用来创建gmx文件。由微分表达式所有mrna排名统计被用来创建rnk文件。microrna的目标进行了分析测试他们是否丰富在使用GSEA软件的差异表达基因16]。

2.6。传播分析

所选择的基因列表分析了各种数据库的传播途径和基因集的出版数据集使用Enrichr (http://amp.pharm.mssm.edu/Enrichr)。

3所示。结果

3.1。mir - 188 - 3 - p在PCOS调节组织

调查在PCOS miRNome失调,我们从公开数据集提取原始读计数数据(GSE138572)包括卵巢颗粒细胞分离五PCOS患者和健康对照组。两个样本(一个从PCOS组和其他控制)有14.4米和6.1米总带注释的读取,分别是远高于其他样品(2.4米读在这读计数偏差创造了一个强大的方差,无法调整的规范化。因此,我们把这两个样品的批量效应,这是纠正使用上海广电的战斗算法(17]。校正后,PCOS样品可以分开控制基于miRNome使用主成分分析(PCA;图1(一)),一个轻微的例外。接下来,我们使用DESeq2通过DEBrowser分析褶皱变化(FC)和调整意义( )每一个microrna的PCOS和控制之间的关系。如火山地块(图所示1 (b)),大多数microrna PCOS的无意义的颗粒细胞的变化(灰色圆点),除了mir - 188 - 3 - p在PCOS显著调节(红点)。microrna是仅仅表现在颗粒细胞的健康女性但诱导的多囊卵巢综合征患者(图1 (c))。

3.2。预测的目标mir - 188 - 3 - p在PCOS组织调节

自mir - 188 - 3 - p是一个独特的microrna的显示明显的失调在PCOS患者卵巢颗粒细胞,我们假设其mRNA目标可能是PCOS中表达下调。我们调查的预测目标mir - 188 - 3 - p使用三个常用的算法:miRDB [18],TargetScan [19),和戴安娜20.]。然后,我们使用目标列表创建GSEA gmx文件。与此同时,我们从公开mRNAseq提取原始读计数数据集(GSE138518)包括卵巢颗粒细胞三PCOS患者和健康对照组隔绝,并使用通过DEBrowser DESeq2分析统计代表褶皱变化的信心。基因与他们的排名统计被用来创建GSEA rnk文件。gmx文件和rnk文件输入GSEA软件评估mir - 188 - 3 - p目标基因分布排名中差异表达的基因。令人惊讶的是,mir - 188 - 3 - p靶基因预测通过miRDB(图2(一个))或戴安娜(图2 (b))更频繁的排名列表,表明它们通常调节。预测的目标列表TargetScan被GSEA排除算法本身。这些数据表明,mir - 188 - 3 - p的函数作为一个常见的表达激活,而不是一个正则表达式抑制剂,在卵巢颗粒细胞。

3.3。验证的目标mir - 188 - 3 - p在PCOS组织调节

进一步证实了我们意想不到的观察,我们扩大GSEA分析实验验证mir - 188 - 3 - p目标,从miRTarBase调查(21]。完整的基因列表,以及它的子集(由HITS-CLIP基因验证或PAR-CLIP),用于创建gmx文件。类似于预测目标,通过实验验证mir - 188 - 3 - p目标也丰富的顶级排名差异表达基因,根据整个目标列表(图进行验证3(一个)(图),HITS-CLIP验证列表3 (b)(图),或者PAR-CLIP验证列表3 (c))。列出了其他实验方法验证基因被排除在GSEA分析由于其有限的基因数据。这些数据再次支持发现mir - 188 - 3 - p上调表达的目标。

3.4。调节mir - 188 - 3 - p的目标是丰富PCOS的通路

探索潜在的基因调节的功能mir - 188 - 3 - p在卵巢颗粒细胞中,我们选择的目标导致核心浓缩通过miRTarBase从完整的实验验证的目标。接下来,我们执行这个基因子集的经典途径分析使用Enrichr [22]。首先,我们证实这些基因参与PCOS病理,因为他们也过多在PCOS的基因调节子宫内膜(GSE48301) [23从疾病扰动数据库(图)4(一))。第二,这些基因对雌二醇(图4 (b))[24][25),这是符合事实PCOS的荷尔蒙失调是一个重要的方面。第三,调节mir - 188 - 3 - p目标是富含脂肪形成(图4 (c))使用WikiPathways数据库26在体重增加),表明其含义,PCOS患者的常见症状。最后,这些目标基因丰富规范NF -κB通路(图4 (d))使用NCI-Nature数据库(27),提供洞察潜在的分子机制的功能。

4所示。讨论

几个microrna已报告在PCOS卵巢(特异表达28]。miR-9和miR-18b发现调节在PCOS和改变睾丸激素的释放,孕酮、雌二醇和通过针对IL8 SYT1, IRS2 [29日,30.]。Upregulation mir - 93的脂肪组织的PCOS患者发现改变激素代谢通过瞄准GLLU4 [31日]。失调影响雌二醇发现mir - 320生产和发布通过RAB5B的规定,E2F1, SF-1表达式(32,33]。和mir - 483 - 5 - p的表达在PCOS改变淀粉粒质细胞增殖影响瞄准Notch3, MAPK3, IGF1 (34,35]。然而,这些microrna队列分析显示无显著差异,可能由于样本量有限。

此前,mir - 188 - 3 - p被报道参与各种生理和病理过程。Upregulation mir - 188 - 3 - p是据报道强烈与预后不良和短生存在两个群结直肠癌和可能促进癌症细胞的迁移与MLLT4[直接互动36]。Downregulation microrna的- 188 - 3 - p的发现导致精子发生的细胞凋亡在患者的精子缺乏监管作用的一种表达(37]。心血管疾病的研究显示,mir - 188 - 3 - p抑制自噬和心肌梗死针对ATG7 [38]。mir - 188 - 3 - p也发现对巨噬细胞炎症反应有抑制作用和氧化39]。然而,目前的研究首次引起mir - 188 - 3在PCOS - p。

正则配分函数microrna的表达下调目标mRNA的表达,通过信使rna降解或转化抑制。然而,一些已发现microrna在特定细胞移植的目标(10]。microrna的翻译激活功能被Vasudevan等人首次发现在细胞周期中(40]。后,肝脏特异性mir - 122显示激活丙型肝炎病毒(HCV) RNA表达通过招募因素参与RNA复制和翻译,以及增加RNA稳定(41- - - - - -43]。表达的疯狂miR-10a报道与核糖体蛋白mrna和提高他们的翻译,导致全球蛋白质合成,因此细胞的高程转换(44]。我们的在当前的研究结果表明,mir - 188 - 3 - p执行其监管功能在这样一个罕见的方式upregulation在人类卵巢颗粒细胞,在进一步研究权证实验验证。

在PCOS, mir - 188 - 3 - p被发现调节脂肪形成,经常观察到病人。大约50%的PCOS患者超重或肥胖(45]。肥胖会增加胰岛素抵抗和代偿高胰岛素血症,进而增加脂肪形成和减少脂类分解。肥胖也导致胰岛素抵抗和代偿高胰岛素血症,葡萄糖耐受不良,血脂异常,会增加妊娠并发症的风险46]。与肥胖PCOS妇女比那些更严重的表型没有肥胖,包括更糟糕的月经不规则,不孕症、流产、早产、妊娠高血压、妊娠糖尿病、生化和临床雄激素过多症,葡萄糖耐受不良和/或2型糖尿病和代谢综合征(47]。监管的目标mir - 188 - 3 - p在NF - PCOS也丰富κB通路,表明慢性炎症参与(48,49]。一致,磷脂酰肌醇3-kinase / AKT / NF -κB信号通路被报道调解WNT5a-induced炎症和氧化应激在PCOS的卵巢颗粒细胞(50]。此外,环烯醚萜苷(NF -κB抑制剂)与genipin提出了遏制核保护PCOS患者炎性损伤(51]。所有这些通路的分析可以指导进一步的试验研究的分子机制mir - 188 - 3 - p在PCOS含义。

总之,我们再分析miRNAseq和mRNAseq数据从卵巢颗粒细胞的PCOS患者或健康控制和确定强upregulation mir - 188 - 3 - p。在PCOS, mir - 188 - 3 - p非同寻常的诱导,而不是抑制,其预测和验证mRNA目标,导致潜在的改变疾病相关通路。

基因列表代表比例分析:(我)FPR1(2)BTG2(3)PTAFR(iv)SPIN3(v)C3orf38(vi)SCN9A(七)BACH1(八)C3orf52(第九)METTL16(x)单片机(十一)NUP98(十二)ZNF207(十三)SLC2A9(十四)CISD1(十五)NDUFA7(十六)TSC22D2(十七)CYLD(十八)ZNF350(十九)RAPGEF6(xx)NUFIP2(第二十一章)例数十分(二十二)MCFD2(二十三)KLF7(二十四)HAS2

数据可用性

和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由上海卫生局青年研究项目(批准号20114 y180)(申请人:贝贝戴)。

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