生物信息学分析胰腺癌的预后和免疫相关基因

文摘

胰腺癌(PC)是一种恶性肿瘤预后差。手术和化疗的贫困效应使免疫治疗目标分子的研究意义重大。因此,识别新的分子靶点的PC对病人很重要。在我们的研究中,我们系统地分析了分子的胰腺癌相关生物信息学分析。我们为特征的差异表达分析基于数据集,TCGA胰腺癌。然后,单变量Cox回归是用来屏蔽整体存活率——(OS)度有关。这些基因的基础上,我们建立了一个风险特征的多变量Cox回归模型。ICGC队列和GSE62452队列用于验证签名的可靠性风险。T lymphocyte-related基因风险的影响在PC签名确认。在这里,我们观察到的相关性T lymphocyte-related基因靶向治疗的表达水平。 We established a five-mRNA (LY6D, ANLN, ZNF488, MYEOV, and SCN11A) prognostic risk signature. Next, we identified ANLN and MYEOV that were associated with T lymphocyte infiltrations ( )。高ANLN MYEOV表达水平在减少贫穷预后T淋巴细胞群在电脑。之间的相关分析ANLN MYEOV和免疫调制剂显示ANLN MYEOV可能在胰腺癌免疫治疗有潜在价值。

1。介绍

胰腺癌是一种恶性肿瘤不到7%的患者存活过去5年(1]。它有一个最糟糕的结果在所有癌症大约6个月的中位生存(2]。胰腺癌预计将是第二个最常见的癌症在所有恶性肿瘤在2030年(3]。高死亡率是由于广泛转移的早期阶段和抵抗治疗。常见的胰腺导管腺癌的化疗方案(PDAC)等5 -氟尿嘧啶(5 fu), nab-paclitaxel,铂或联合治疗像FOLFIRINOX可能导致肿瘤耐药性4]。化疗耐药性的流行,免疫治疗可能是一种新兴的治疗胰腺癌。细胞毒性T淋巴细胞免疫治疗的一个重要组成部分,它可以杀死癌细胞通过抗原抗体绑定,目前被称为免疫疗法,如免疫调制剂或嵌合抗原受体- 2(汽车)T细胞疗法5,6]。然而,最近免疫疗法试验的效果不理想,如检查点封锁或改造的T细胞,因为胰腺癌的淋巴细胞浸润程度较低(7]。因此,我们的研究旨在找到分子,与临床意义相关,T淋巴细胞的渗透,胰腺癌患者的免疫细胞,探索机制进一步作为潜在的免疫治疗目标。

2。材料和方法

2.1。数据采集

RNA-seq统计文件和胰腺癌的临床信息(PC)从TCGA网站下载(https://portal.gdc.cancer.gov/)[8)和ICGC网站(https://daco.icgc.org/)[9]。从基因表达综合GSE62452获得的数据(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)[10]。入选标准如下:(一)患者个人电脑;和(b)完成基因表达谱和生存的信息。最后,178的病人(培训组)被选在这个研究。66年和143年PC患者(验证组)被选中,分别。免疫组织化学(包含IHC)的部分基因是人类蛋白质图谱(公开https://www.proteinatlas.org/)[11]。

2.2。预后风险的建设和验证签名

“limma”包软件(版本4.0.2)被用来阅读,规范化,探索数据集识别差异表达基因(度)12]。单变量Cox回归进行筛选度与总生存期(OS)显著相关,TCGA胰腺癌数据集。绝对最小的收缩和选择算子(套索)回归是用来减少数据的大小和选择最优mrna (13]。多变量Cox回归基础上建立预后风险特征进行了套索回归的结果。下面的公式用来计算每个病人的风险评分: ,在哪里是系数,前女友是每个度的相对表达水平。风险评分中位数作为我们的截断值将PC患者分为高风险和低风险组。此外,kaplan meier阴谋利用生存分析总生存期(OS)两组之间的差异。第二,我们评估我们的模型的性能基于ICGC队列和GSE62452群组。

单变量和多变量Cox回归分析进行风险评分是否个人电脑的操作系统是一个独立的危险因素的病人。协变量包括年龄、性别、种族、舞台、T、N,年级,和风险评分。列线图的制定提供可视化风险预测。生成校准来评估实际和预测生存之间的一致性。

2.3。探索Gene-T淋巴细胞的渗透关系

我们计算基因表达水平之间的相关性和GZMB / CD8A比率。相关基因被认为是T淋巴细胞的渗透 并进一步讨论与免疫细胞的关系线。我们获得基因的免疫细胞从一项研究14)(表S1)。我们计算GSVA(基因变异分析)得分包“基因组差异分析(GSVA)。“顶部和底部25%的GSVA分数患者分为高、低组,分别为(15]。通过比较选择基因的mRNA水平在两组,我们探讨了gene-T淋巴细胞的渗透关系。

2.4。生存预后的分析基于Gene-T淋巴细胞的渗透

kaplan meier数据库(http://kmplot.com/analysis/)可以分析选定的特定基因和肿瘤预后之间的相关性从多个维度16]。数据库的来源包括基因表达综合(GEO)、欧洲Genome-phenome存档(EGA),癌症基因组图谱(TCGA)。因此,我们使用这个数据库分析的影响T淋巴细胞细胞在胰腺癌的生存率。风险比率(小时)95%可信区间(CI)和log-rank值计算。

2.5。基因集富集分析(GSEA)

在这项研究中,我们进行了单基因GSEA探索选择基因的潜在角色包含在我们的风险签名在PC。GSEA生成一个初始列表的分类根据其相关基因与每个选择使用皮尔逊基因表达的方法。使用GSEA3.0 GSEA执行(http://www.broad.mit.edu/gsea/)[17]。表型的标签,我们提出所选基因的表达水平。的名义 和 被认为是具有统计学意义。

2.6。探索基因和免疫调制剂之间的关系

TISIDB数据库(http://cis.hku.hk/TISIDB)使调查的相关性选择基因免疫调制剂和趋化因子(18]。在这项研究中,我们使用了TISIDB数据库调查相关性选择基因和免疫调制剂。

2.7。统计分析

执行统计分析软件(版本4.0.2)。“ggplot2”包被用来画出火山情节和热图。卡方检验是用于评估临床病理参数之间的差异高风险和低风险组。kaplan meier生存曲线生成的方法。套索,单变量和多变量回归分析探讨了预后风险模型。时间ROC分析被用来评估模型的准确性。GSVA免疫细胞类型进行计算分数。被认为是具有统计学意义的结果 。

3所示。结果

3.1。差异表达基因在肿瘤组织和正常组织

我们的研究显示的详细工作流程图表(图S1)。RNA-seq从186年肿瘤组织样本和36 nontumor TCGA下载从样品。火山的阴谋被用来可视化TCGA mRNA表达模式的改变电脑群组。总共有234 DEmRNAs被确定在所有的数据集组成的168调节和66下调DEmRNAs(图1(一))。其中,MUC2和STAB2最调节和表达下调mrna在桌子上S2。热图用于可视化的表达水平显著差异表达mrna。蓝色被分配到相对较低表达,而红色代表了相对较高的表达式(图1 (b))。

3.2。预后的建设和验证签名基于PC军团

明显与操作系统相关的mrna通过单变量分析基于TCGA队列(表S3)。套索回归确定8最佳mrna包括LY6D FAM83A, ANLN, LAMA3, ZNF488, MYEOV PLAAT2, SCN11A(图S2)。然后,上述八mrna进一步进行多变量Cox回归分析。多元分析表明,LY6D、ANLN ZNF488, MYEOV, SCN11A PC的独立预后mrna。每个病人的风险评分是用以下公式计算: 。基于中值的风险分数,89年和88年患者分为高和低风险组,分别。操作系统明显短高危组比低风险组( )(图2(一个))。这时,一个时间ROC曲线构造决定预后的预测准确性的签名。曲线下的面积(AUC) 1年预后签名的操作系统,2年操作系统,和三年的操作系统为0.764,0.757和0.795,表明良好的预测精度(图2 (b))。图2 (c)显示风险分数的分布,分布在图演示了操作系统和操作系统的地位2 (d)。这五个预后mrna的表达模式之间的高风险和低风险组如图2 (e)。

确认预后签名在不同人群有类似的预测值,然后用它来预测系统在两个独立的外部验证组使用风险评分中位数作为截止。

共有143名患者在ICGC队列(验证队列1)分为低风险组( )和高危人群( ),和操作系统的PC患者高危组明显低于低风险组的患者( ;图3(一个))。预后签名由ICGC队列也显示良好的预测能力,1 - 2,和3年OS利率,AUC值为0.617,0.641,和0.659,分别(图3 (c))。此外,如图3 (b)共有66名患者在地理群GSE62452(验证cohort-2)分为低风险组( )和高危人群( ),和操作系统的PC患者高危组明显低于低风险组的患者( )。GSE62452群产生的结果也显示良好的预测能力,1 - 2,和3年OS利率,0.593.0.722 AUC值,分别为0.833(图3 (d))。

此外,我们分析了LY6D的表达水平,ANLN, ZNF488, MYEOV, SCN11A电脑组织。我们发现这五个基因是肿瘤组织(图中高度表达4)。

5基因OS-related预测模型中,高表达的MYEOV ( ),LY6D ( ),ANLN ( ),和ZNF488 ( )基因在PC与预后差相关kaplan meier曲线根据基因表达的中间值(数字5(一个)- - - - - -5 (d))。此外,高表达的SCN11A ( )与更好的预后相关基因kaplan meier曲线根据基因表达(图的中间值5 (e))。

此外,风险组和临床病理的特性之间的相关分析发现,高危肿瘤密切相关的分数(G1和G2 ,G1 vs G3-4 )和T阶段(T2 vs T3-4, ),而不是与性别、种族、年龄、病理阶段,和N阶段(图6,图S3)。

3.3。预后的签名是一个独立的预后因子对胰腺癌患者Cox回归分析

判断预后签名为个人电脑的操作系统是一个独立的预后因素的病人,我们进行Cox回归分析。单变量Cox回归分析显示阶段,年级,T台,N阶段,风险评分明显与PC操作系统有关病人(图7(一))。多变量Cox回归分析表明,风险评分是一个独立的预后因素影响PC(图7 (b))。

3.4。诺模图模型建设和预测

建立临床适用的方法预测PC患者的预后,我们建立了一个预测计算图表预测生存概率1,2,3年TCGA基于队列。

如图7(一),风险签名和其他临床病理参数如年龄、性别、种族、肿瘤分级,舞台,T台,N阶段包括诺模图模型来预测预后的电脑。nomogram-based得分为每个病人获得根据风险和临床参数对分规模。1年期操作系统,操作系统2年或者3年(操作系统的PC患者可以通过计算预测的总列线图的分数。校准曲线表明,我们建立的诺模图模型表现出良好的性能预测的1年期OS PC(图8 (b))。

3.5。T Lymphocyte-Related胰腺癌的基因的影响

我们已经证实ANLN的表达式( , )和MYEOV ( , )与GZMB / CD8A比率(图9)。ANLN观察与8免疫细胞,和MYEOV 9免疫细胞系(数据有关10和11)。

阐明的潜在机制ANLN和MYEOV与不同T细胞免疫的渗透,我们分析的影响体细胞(CNAs) ANLN和拷贝数变异还MYEOV免疫T细胞浸润。确定的CNAs ANLN MYEOV,包括arm-level删除和arm-level增益,显著影响渗透的CD4 + T细胞(图12)。

结果表明,PC的表达ANLN CD4 + T细胞群记忆已经减少贫穷的OS和RFS,分别(操作系统, ;RFS。 )(数据(13日)和13 (e)),但没有显著相关性高ANLN和预后的OS或RFS丰富CD4 + T细胞记忆(操作系统,日志等级 ;RFS、日志级别 ),分别(图13 (b)和13 (f))。高MYEOV,只有高MYEOV和相关性不显著的预后RFS丰富CD4 + T细胞记忆(RFS。 )(图13 (h))。

3.6。ANLN和MYEOV PC的潜在机制

有趣的是,我们发现ANLN的表达水平和MYEOV产生显著的正相关(图S4)。然后,我们分析了两个基因编码的蛋白质的表达的使用临床标本从人类蛋白质概要文件。ANLN和MYEOV适度积极在PC组织相对于正常组织的表达水平(图S5)。此外,单基因GSEA结果表明这两个基因有许多相同的大大丰富KEGG通路(图14)。

3.7。有效性的预测目标免疫调制剂ANLN和MYEOV

免疫调制剂可以进一步分为immunoinhibitors immunostimulators和主要组织相容性复合体(MHC)分子。

图(15日)显示ANLN表达水平之间的相关性和immunoinhibitors。immunoinhibitors显示最大的相关性包括图(枪兵: , ),BTLA(枪兵: , ),CD160(枪兵: , ),和KDR(枪兵: , )(图15 (b))。图15 (c)显示ANLN表达之间的相关性和immunostimulators immunostimulators显示最大的相关性包括CD48因子(枪兵: , ),KLRK1(枪兵: , ),CXCL12(枪兵: , ),和NT5E(枪兵: , )(图15 (d))。图15 (e)显示ANLN表达之间的相关性和MHC分子,MHC分子显示最大的相关性包括HLA-DOA(枪兵: , ),HLA-DPB1(枪兵: , ),TAP1(枪兵: , ),和TAP2(枪兵: , )(图15 (f))。最大的免疫调制剂之间的相关性和MYEOV被显示在图S6。因此,ANLN和MYEOV可能参与调节上述免疫分子。

4所示。讨论

胰腺癌死亡率高自己的免疫抑制微环境和紧密相关的T细胞渗透速率明显降低肿瘤(7]。研究人员发现,抗肿瘤免疫治疗在肿瘤治疗的目标可能是一个突破增强宿主对肿瘤的免疫力。T细胞是免疫疗法对肿瘤的重要组成部分。当T细胞遇到特定的肿瘤抗原,单链可变的片段(scFv)抗原识别地区将绑定到肿瘤抗原,然后直接激活T细胞和刺激细胞因子的分泌,可以攻击并杀死肿瘤细胞。嵌合抗原receptor-modified T细胞(CAR-T)治疗是基于这种机制,取得了好的结果19]。T细胞是肿瘤免疫应答的主要效应物。肿瘤生长在一个免疫缺陷的环境具有很强的免疫原性,和实体肿瘤缺乏T细胞浸润通常有不良预后意义(20.]。因此,提高识别和杀死肿瘤细胞的T细胞在免疫疗法是一个突破。然而,到目前为止,在实体肿瘤抗原的发现都是肿瘤相关抗原。这种抗原也会在其他正常组织表达,这将使一个伟大的靶向治疗的风险,称为“脱靶效应”[21]。因此,它是特别重要的选择合适的肿瘤相关抗原而不断探索胰腺癌的特异性抗原。目前,证实了研究者B7-H3有效分子,HER2等等(22,23]。机器学习,是用于屏幕上特定分子高度不同于普通组织和探索新的分子显著相关病人的临床特点、预后,T淋巴细胞浸润找到理想的免疫疗法的目标。我们的研究结果一致表明,five-mRNA风险签名是非常健壮的预测临床结果的电脑。和签名验证风险有两个来自不同来源的患者人群,强烈表明其鲁棒性预测预后的电脑。此外,我们构造了一个诺模图模型,建立了基于five-mRNA风险签名。

proprotein编码由GZMB (granzyme B)是由自然杀伤(NK)细胞和分泌细胞毒性T淋巴细胞(CTL) [24]。CD8A编码大多数细胞毒性t淋巴细胞表面的糖蛋白(25]。GZMB / CD8A比率能反映免疫细胞毒性和细胞毒性T淋巴细胞浸润的程度,可用于预测肿瘤基因免疫细胞的反应(26]。因此,GZMB / CD8A ratio-related基因是有前途的免疫治疗的新靶点。我们已经证实ANLN的表达式和MYEOV GZMB / CD8A比率呈正相关,这表明这些基因的表达与淋巴细胞T细胞高渗透在PC。和高表达ANLN和MYEOV也与这些患者的预后较差;因此,我们推测免疫疗法可能是更有效的在这样的病人,可以显著改善预后。

类型17 t辅助(th17)细胞通过分泌IL-17诱导免疫反应,IL-21,肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)[27]。类型2 t辅助(th2)细胞可以分泌细胞因子il - 4、IL-5, IL-9, il - 10, IL-13,刺激B淋巴细胞的增殖,并参与体液免疫反应(28]。γδT细胞可以直接识别恶性细胞,发挥抗肿瘤活性通过产生各种趋化因子和细胞因子(如TNF -α和干扰素-γ)。干扰素-γ可以直接抑制肿瘤生长,刺激巨噬细胞,阻断血管生成(29日]。CD56 +自然杀伤(NK)细胞可以表达Fc受体以及调节锁定细胞介导细胞毒性(ADCC)绑定到Fc癌细胞Ig G的一部分,从而诱导激活信号和杀死靶细胞(30.,31日]。此外,TISIDB数据库的结果表明,ANLN和MYEOV与immunoinhibitors最相关(如图、CD160 BTLA, KDR), immunostimulators(如NT5E KLRK1、CXCL12和CD48因子),和MHC分子(如HLA-DPB1 TAP1 HLA-DOA, TAP2)。上述结果进一步表明ANLN和MYEOV有关抗肿瘤免疫细胞在体内,揭示他们在胰腺癌免疫疗法的潜在价值。

我们的研究也显示,CNAs ANLN和MYEOV显著影响PC的CD4 + T细胞浸润水平通过删除并获得目标水平,提供洞察。因此,我们进一步分析了影响ANLN和MYEOV级别的操作系统和RFS CD4 + T细胞低渗透组和高渗透组,分别。CD4 + T细胞浸润的程度影响RFS OS ANLN表达水平不同的结果和RFS MYEOV表达水平不同的结果在PC患者,建议丰富CD4 + T细胞浸润可以改善病人的预后(我们已经证实这两个基因的高表达主要预后不良之前)。此外,我们发现,这两个基因的表达水平显著正相关。GSEA分析显示,ANLN和MYEOV相似的分子途径。因此,我们推测,这两个基因可能平行影响胰腺肿瘤的进展。

有必要指出当前研究的一些局限性。首先,预后的力量five-mRNA签名的评价只有两个外部数据集。大规模的独立研究需要进一步验证这个签名的有效性。其次,我们自己的独立队列不提供关于药物抗性等临床特征的信息,抗辐射性,瘤内异质性。因此,我们不能分析之间的关系这个five-mRNA签名和上述临床特征。进一步的研究和探索需要更详细的临床资料。同样,ANLN MYEOV,我们需要更多的外部数据和相关的实验来证明他们是胰腺癌的预后和免疫微环境。

5。结论

我们建立了这电脑的预后的公共数据库。然后,我们筛选ANLN和MYEOV相关在胰腺癌预后和免疫微环境。ANLN和MYEOV参与胰腺癌的进展,预计将成为未来新的标记和治疗靶点。

数据可用性

在当前的研究中使用的数据可从地理(https://www.ncbi.nlm.nih.gov),TCGA (https://portal.gdc.cancer.gov/)和ICGC (https://daco.icgc.org/)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

我,XZ和摩根富林明负责数据采集和手稿写作。所有作者阅读和批准最终的手稿。Ziang李、张胡和志强杨同样这项工作做出了贡献。

确认

这项工作得到了湖北省卫生和计划生育基金(没有。WJ2015MB036)。

补充材料

补充数据的详细信息工作流相关研究表明,ANLN和MYEOV胰腺癌的预后和免疫微环境。补充表给我们筛选的基因的详细信息后每一个步骤。(补充材料)

引用

1. v . p . Balachandran m .Łuksza j . n .赵et al .,“识别独特的胰腺癌neoantigen品质长期幸存者,”自然,卷551,不。7681年,第516 - 512页,2017年。视图:谷歌学术搜索
2. r·l·西格尔,k·d·米勒和a . Jemal癌症统计数据,2016年,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷66,不。1,7-30,2016页。视图:谷歌学术搜索
3. h·朱,t·李,杜y和m .李“胰腺癌:挑战和机遇,”BMC医学,16卷,不。1,p。214年,2018。视图:谷歌学术搜索
4. y s哈立德、b . j . Ammori和e . Elkord”水平的提高粒细胞myeloid-derived抑制外周血细胞和肿瘤组织的胰腺癌患者,”免疫学研究期刊》的研究ID 879897条,卷。2014年,9页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. z z太阳,任,杨k . et al .,“新一代肿瘤2优先促进肿瘤浸润CD8 (+) t细胞反应和有效控制,”自然通讯,10卷,不。1,p。3874年,2019。视图:谷歌学术搜索
6. c . j . DeSelm z . e . Tano a . m . Varghese和p s Adusumilli“汽车t细胞治疗胰腺癌,”肿瘤外科杂志》,卷116,不。1,第74 - 63页,2017。视图:谷歌学术搜索
7. a·h·莫里森、k·t·伯恩和r·h·Vonderheide“免疫治疗和预防胰腺癌。”癌症的趋势,4卷,不。6,418 - 428年,2018页。视图:谷歌学术搜索
8. k . Tomczak、p . Czerwinska和m . Wiznerowicz“癌症基因组图谱(TCGA):一个不可估量的知识来源,”现代肿瘤学,19卷,不。1,A68-A77, 2015页。视图:谷歌学术搜索
9. y乔利,大肠鸽子,b . m . knopper m . Bobrow d·查尔默斯,“数据共享的世界之一:国际癌症基因组协会的经验(ICGC)数据访问合规办公室(达可),“PLoS计算生物学,8卷,不。7篇文章e1002549 2012。视图:谷歌学术搜索
10. p·t·巴雷特,s e -威尔特勒杜et al .,“NCBI GEO:存档功能基因组学数据集——更新”核酸的研究第41卷。。数据库问题,D991-D995, 2013页。视图:谷歌学术搜索
11. p . j . Thul和c . Lindskog”人类蛋白质图谱:空间的人类蛋白质组,地图”蛋白质科学,27卷,不。1,第244 - 233页,2018。视图:谷歌学术搜索
12. m·e·里奇b . Phipson d i吴et al .,“limma权力RNA-sequencing和微阵列研究微分表达式分析”核酸的研究,43卷,不。7 p . e47 2015。视图:谷歌学术搜索
13. 美国Engebretsen和j·波林,”与glmnet统计预测,”临床实验胚胎学,11卷,不。1,p。123年,2019。视图:谷歌学术搜索
14. p . Charoentong f . Finotello m . Angelova et al .,“Pan-cancer immunogenomic分析揭示genotype-immunophenotype关系和预测反应检查点封锁,“细胞的报道,18卷,不。1,第262 - 248页,2017。视图:谷歌学术搜索
15. 问:胡锦涛,y, l·c·陈et al .,“致癌lncRNA会使癌症细胞抗原表达和内在肿瘤抑制,”自然免疫学,20卷,不。7,835 - 851年,2019页。视图:谷歌学术搜索
16. l .曹y . Chen m . Zhang et al .,“鉴定中心基因在胃癌和潜在的分子机制综合生物信息学分析,“PeerJ》第六卷,e5180条,2018年。视图:谷歌学术搜索
17. r·k·权力,a . Goodspeed h . Pielke-Lombardo a . c . Tan和j·c·科斯特洛”GSEA-InContext:确定小说、共同模式在表达实验中,“生物信息学,34卷,不。13日,pp. i555-ii64, 2018年。视图:谷歌学术搜索
18. b . Ru, c . n . Wong y通et al .,“TISIDB:一个集成库门户为肿瘤免疫系统交互,”生物信息学,35卷,不。20日,第4202 - 4200页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. l·c·卡特莫尔:f·布朗,d . Raj et al .,“胰腺癌英国大挑战:发展与挑战有效汽车T细胞治疗胰腺导管腺癌”Pancreatology,20卷,不。3、394 - 408年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 巨大,m .宫本茂,y曹et al .,“CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞CD4 +肿瘤浸润淋巴细胞和树突细胞改善胰腺腺癌患者的预后,”胰腺,28卷,不。1,pp. e26-e31, 2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. s . Caratelli t . Sconocchia r . Arriga et al .,”俱乐部γ嵌合receptor-engineered T细胞:方法论、优点、局限性,和临床相关性。”免疫学前沿,8卷,p。457年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. h·杜k . Hirabayashi美国安et al .,“抗肿瘤反应没有毒性在实体肿瘤靶向B7-H3通过嵌合抗原受体T细胞,”癌症细胞,35卷,不。2,页221 - 237,2019,e8。视图:谷歌学术搜索
23. d . Raj m·h·杨·d·罗杰斯et al .,”可切换的CAR-T细胞调节缓解胰腺导管腺癌转移性,”肠道,卷68,不。6,1052 - 1064年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. c·t·特纳、d . Lim和d·j·格兰维尔“Granzyme B皮肤炎症和疾病,”矩阵生物学卷,75年,第140 - 126页,2019年。视图:谷歌学术搜索
25. j . d .原汁c . Richard f . Ledys et al .,“预后和预测CD8和PD-L1决心在肺部肿瘤组织的病人anti-PD-1疗法,”英国癌症杂志》,卷119,不。8,950 - 960年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 江d·潘,小林A, p . et al .,“主要染色质监管机构决定电阻T细胞杀死肿瘤细胞,”科学,卷359,不。6377年,第775 - 770页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 李x, j . j . Liu m高,l .周和w·卢”Treg / Th17平衡与e抗原的变化关系HBeAg-positive接受telbivudine慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗:一项纵向观察研究,“医学(巴尔的摩),卷96,不。23日,e7064条,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. a . p . g . Traves,卢克,s . Hortelano“巨噬细胞、炎症和肿瘤抑制:东盟地区论坛,一个新玩家在游戏中,“炎症介质ID 568783条,卷。2012年,11页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 田中y y . p . y . l . Wu叮,et al .,”γδ免疫治疗T细胞和他们的潜力。”国际生物科学杂志》上,10卷,不。2、119 - 135年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. e . Sanseviero e . m . O ' brien j . r .。卡拉et al .,”Anti-CTLA-4瘤内激活NK细胞,结合IL15 / IL15Rα复合物增强肿瘤控制。”癌症免疫学研究,7卷,不。8,1371 - 1380年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. f·a·巴尔加斯,a . j . Furness k Litchfield et al .,“Fc效应函数有助于人类anti-CTLA-4抗体的活动,“癌症细胞,33卷,不。4、649 - 663页。2018年e4, e4。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2021 Ziang李等。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。