文摘

对象。本研究旨在评估培美曲塞的疗效和安全性和吉非替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。方法。数据库,包括PubMed Cochrane图书馆、Embase, CNKI,科学和网络,应用于搜索随机对照试验(相关的)的使用培美曲塞和吉非替尼局部晚期和转移性非小细胞肺癌二线治疗的2020年4月从数据库的基础。荟萃分析是使用5.3 RevMan软件进行的。主要成果包括无进展生存(PFS)和总生存期(OS)和次要结果包括客观缓解率(ORR)、疾病控制速率(DCR),所有等级的与毒品有关的不良事件(AEs)。结果。完全,14个相关和1334名患者参与这项研究。荟萃分析的结果显示,相比之下,培美曲塞吉非替尼不是卓越的改善奥尔( ),DCR ( ),PFS ( ),和操作系统( )。亚组分析显示,突变患者表皮生长因子受体( )和野生型表皮生长因子受体( ),培美曲塞和吉非替尼对PFS产生类似的影响。在安全方面,皮疹的发生率( )和腹泻( )吉非替尼组显著高于培美曲塞组,而嗜中性白血球减少症的发生( )和疲劳( )显著降低。结论。吉非替尼和培美曲塞显示类似的疗效和安全性,无论表皮生长因子受体的类型。吉非替尼和培美曲塞可以作为传统药物对局部晚期和转移性非小细胞肺癌的二线治疗。

1。介绍

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因(1]。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的类型,约占-85%的肺癌(80%2]。大多数病人诊断为非小细胞肺癌晚期或局部晚期转移性。以铂为基础的化疗作为先进的非小细胞肺癌的标准目前一线化疗方案(3],但它只能影响30% - -40%的病人和导致平均存活时间只有8到11个月(4]。与最优支持性治疗相比,以铂为基础的化疗可以改善病人的总生存期(OS)和无进展生存(PFS)。然而,大多数患者会出现几个期间铂一线化疗耐药后,这一次二线化疗建议(5]。目前,二线化疗主要包括多西他赛、培美曲塞和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)(吉非替尼和埃罗替尼)6]。本研究旨在比较培美曲塞的疗效和安全性和吉非替尼治疗非小细胞肺癌。

培美曲塞是一种新的antifolate药物,其结合铂药物(顺铂或卡铂)已被广泛公认为主体的非小细胞肺癌的一线化疗。培美曲塞通过扰乱folic-acid-dependent代谢过程,对肿瘤细胞至关重要。吉非替尼是第一代可逆EGFR-TKIs之一,通常是用于二线或三线治疗晚期非小细胞肺癌(7]。在二期临床试验中,吉非替尼被确认有显著抗肿瘤效果进步的非小细胞肺癌和非小细胞肺癌脑转移(8),具有良好的耐受性(9]。然而,它还报道,吉非替尼不可能增加操作系统和非小细胞肺癌患者的无病生存期(DFS),和更多的不良反应发生在患者(10]。近年来,一些学者探讨吉非替尼的疗效和安全性,培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌,然而大多数的结论是不同的,样本量相对较小。

本研究全面而吉非替尼的疗效和安全性,培美曲塞局部晚期和转移性非小细胞肺癌二线治疗的系统评价方法。我们希望这项研究能够提供更多证据的理性选择二线药物治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌。

2。材料和方法

2.1。包含和排除标准

2.1.1。类型

相关的随机对照试验。

2.1.2。客观的

(1)患者被诊断为局部晚期和转移性(III期b或IV)非小细胞肺癌病理或细胞学(2)病人至少经历了一个以铂为基础的化疗过程中但失败了(3)患者至少有一个可衡量的焦点(4)病人有一个ECOG PS 0 - 2分(5)患者没有明显的化疗禁忌症

2.1.3。干预措施

吉非替尼是由口头测试组,而培美曲塞了全身化疗的对照组。

2.1.4。结果指数

(1)客观缓解率(ORR):根据响应评估标准在实体肿瘤(RECIST 1.0) (11),或者分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定的疾病(SD)和进步的疾病(PD)。 (2)疾病控制速率(DCR): (3)无进展生存(PFS):时间(月)从一开始治疗的疾病进展或最后的随访中没有进展(4)总生存期(OS):时间(月)从治疗开始到死亡由于任何原因(5)不良事件(AEs)的成绩:根据共同的术语标准的不良事件(CTCAE)版本4.0国家癌症研究所(12),与毒品有关的AEs包括皮疹、腹泻、中性粒细胞减少和疲劳

2.1.5节讨论。排除标准

(1)非英语或非中国文学(2)多次发表文学作品(3)病人已经接受培美曲塞或吉非替尼治疗或其他小分子TKIs(4)患者接受吉非替尼治疗或培美曲塞作为一线治疗或维持治疗(5)其他的小细胞肺癌患者或其他恶性肿瘤

2.2。搜索策略

数据库包括PubMed、Cochrane图书馆、Embase,科学CNKI和Web搜索找到相关的关于使用培美曲塞和吉非替尼局部晚期和转移性非小细胞肺癌二线治疗的从基础到2020年4月。执行搜索使用免费的主题词语,在一起。检索关键字和相关医学主题词(网)如下:“吉非替尼”,“培美曲塞”,“非小细胞肺癌”。符合文章的引用也被搜查了手动检查其他相关文章。

2.3。文献筛选、数据提取和评价的风险包括文学的偏见

文献筛选和数据提取由两位研究者独立完成。对数据进行反复核对,如果有差异,他们将讨论或要求第三方。与一种自行设计提取数据提取,包括(1)包括文学的基本信息,如第一作者和出版;(2)基线特征,如案例数量、性别比例、年龄、和随访时间;(3)结果指标和测量数据。包括文学的偏见的风险评估的偏差风险评估工具推荐在Cochrane 5.1.0 [13),包括随机序列生成、分配隐藏、盲评估,不完整的结果数据,选择性报道,和其他偏见。每个质量项分为低风险、高风险,或不清楚风险。

2.4。统计分析

荟萃分析是使用RevMan 5.3进行的。比值比(或)用作枚举数据,影响指标和风险比(人力资源)是用于测量数据。提供的效果是一个点估计价值和95%可信区间(CI)。卡方检验是用于研究非均质性研究的结果(测试标准, ),和程度进行定量评价 。如果 和 ,没有统计学上的异质性的研究,和固定后果模型将用于分析。相反,异质性的来源将进一步探索和随机模型将用于分析后明显的临床异质性是排除在外。明显的临床异质性对亚组分析和敏感性分析,或描述性的分析。此外,潜在的发表偏倚评估通过视觉观察漏斗图。荟萃分析的测试标准设置 。

3所示。结果

3.1。文献筛选和文学参与这项研究的基本特征

完全522引用最初获得116副本被消除,和14个相关的最终参与这项研究进一步筛选后通过阅读标题、摘要,整个文本(14- - - - - -27]。筛选过程如图1。完全,1334名患者参与,与671年663年测试组和对照组。在14个相关,6是用英语写的和8是在中国。参与研究的基本特征是列在表中1。此外,包括研究偏见的风险是风险评估工具评估使用科克伦的偏见。图2(一个)显示了偏见的总体风险评估的结果,和图2 (b)显示了每一个偏见的风险包括审判。结果表明,大部分的包括相关的都是高质量的。

3.2。荟萃分析

3.2.1之上。奥尔

14个相关的。用一种随机影响模型分析的结果表明,不同奥尔吉非替尼组和培美曲塞组之间没有统计学意义( ,95%可信区间(0.84,2.20), ),如图3。

3.2.2。DCR

13个相关的。用一种随机影响模型分析的结果表明,不同DCR吉非替尼组和培美曲塞组之间没有统计学意义( ,95%可信区间(0.58,1.32), ),如图4。

3.2.3。PFS和操作系统

7相关参与研究病人的PFS。用一种随机影响模型分析的结果表明,之间没有统计上的显著差异在PFS吉非替尼组和培美曲塞组( ,95%可信区间(0.53,1.30), )(图5)。此外,亚组分析表明,吉非替尼和培美曲塞显示类似的效果在PFS突变患者表皮生长因子受体( ,95%可信区间(0.12,1.14), )(图6)和野生型表皮生长因子受体( ,95%可信区间(0.25,5.96), )(图7)。五个相关的研究涉及病人的操作系统。用一种随机影响模型分析的结果显示,操作系统没有统计上的显著差异之间的吉非替尼组和培美曲塞组( ,95%可信区间(0.69,1.33), )(图8)。

3.2.4。出现的皮疹

13个相关的。荟萃分析的结果在一个随机模型表明,吉非替尼组皮疹的发生率明显高于培美曲塞组,差异具有统计学意义( ,95%可信区间(5.66,36.00), )(图9)。

3.2.5。发生腹泻率

14个相关的。荟萃分析的结果在一个随机模型表明,吉非替尼组的腹泻的发生率明显高于培美曲塞组,差异具有统计学意义( ,95%可信区间(1.81,8.41), )(图10)。

3.2.6。嗜中性白血球减少症的发生

11个相关的。荟萃分析的结果在一个随机模型表明,嗜中性白血球减少症的发生率在吉非替尼组明显低于培美曲塞组,差异具有统计学意义( ,95%可信区间(0.07,0.73), )(图11)。

3.2.7。发生的疲劳

十个相关的。荟萃分析的结果在一个随机模型表明,疲劳吉非替尼组的发生率明显低于培美曲塞组,差异具有统计学意义( ,95%可信区间(0.19,0.87), )(图12)。

3.3。发表偏倚

视觉,漏斗图基本上是对称的(图13),这表明没有发表偏倚在奥尔,DCR, PFS和操作系统。

4所示。讨论

作为常规治疗非小细胞肺癌一线化疗可延长病人的一生在某种程度上,但它的晚期NSCLC患者的有效性是穷人和病人总是不利预后[28]。近年来,分子靶向治疗的出现和发展,研究发现,分子靶向治疗已经越来越显示其优势在肺癌的治疗中。在这项研究中,我们系统地评估疗效和安全性的培美曲塞吉非替尼在局部晚期和转移性非小细胞肺癌的二线治疗。

培美曲塞是一种多目标抗代谢物和thymidylate合酶/二氢叶酸还原酶抑制剂药物。它有很强的抑制作用在几个folate-dependent酶。它可以通过许多方法抑制嘧啶和嘌呤的合成,从而发挥抗肿瘤作用,减少耐药(29日]。Pemetrexed-based二线治疗晚期NSCLC据报道,类似与多烯紫杉醇疗效,但有轻微毒性和副作用30.]。2004年,培美曲塞被批准用于二线治疗晚期非小细胞肺癌由美国食品和药物管理局。吉非替尼是一个口周围的小分子EGFR-TKI。它可以通过竞争抑制表皮生长因子受体信号通路与三磷酸腺苷(ATP)绑定到受体酪氨酸激酶的催化区,从而抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡,最终调节肿瘤生长,延长患者的一生31日]。第三阶段的IPASS测试验证,32]吉非替尼用于一线治疗晚期NSCLC可以增加或者没有严重的AEs和DCR延长PFS。然而,吉非替尼不能用于所有晚期非小细胞肺癌患者,和它的功效更明显的受益人群。罗塞尔和同伴发现表皮生长因子受体突变筛选时在2105年西班牙患者肺癌表皮生长因子受体突变的速度在不吸烟的腺癌和女性患者(高33]。腺癌患者女性,亚洲人,非吸烟者,现在认为是吉非替尼治疗的受益人群。中国食品和药品管理局批准了吉非替尼患者的一线治疗晚期非小细胞肺癌EGFR-sensitive突变的2月22日,2011年。值得注意的是,在这里,我们发现EGFR mutation-positive NSCLC患者,吉非替尼并不优于培美曲塞PFS而言,这可能与优势的病人吸烟,腺癌,有EGFR-sensitive mutation-negative NSCLC,或在所有包括研究未知突变。近年来,二线治疗在非小细胞肺癌的研究中,已成为一个热点,许多学者研究了吉非替尼的作用作为一个二线药物治疗非小细胞肺癌。为了比较吉非替尼的疗效和晚期非小细胞肺癌患者中2例曾收到一线化疗,金姆和同事设计了一个III期随机试验(利益)34]。来自24个国家的1466名患者和149家医院参与到这个试验,结果表明,吉非替尼产生类似功效与多西他赛和没有显著差异之间关于操作系统和PFS疗法。这个试验确定了吉非替尼的重要作用在非小细胞肺癌的二线治疗。最近的一项荟萃分析讨论了吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。结果表明,吉非替尼可能更有利于患者表皮生长因子受体突变相比,标准一线或二线化疗或维持治疗(35]。我们的研究主要是针对gefitinib-based二线治疗。然而,在患者表皮生长因子受体突变,而培美曲塞gefitinib-based二线治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌在PFS没有好处,而奥尔的差异,及,和操作系统培美曲塞与吉非替尼组之间没有统计学意义,这与先前的研究一致(36]。此外,我们发现AEs、皮疹和腹泻的发生率在吉非替尼组高于培美曲塞组,而嗜中性白血球减少症的发生和疲劳吉非替尼组明显低于的培美曲塞组。

这项研究有一些局限性。首先,大多数的研究包括了在中国,结果不能完全反映治疗情况在其他国家,和样本容量很小。第二,在包括研究,随访时间的长度,有偏见的治疗策略,和时间,这可能会导致临床结果在一定程度上的异质性。虽然我们进行了亚组分析关于野外/表皮生长因子受体突变,结果仍有很大的异质性,这可能与表皮生长因子受体突变的小群体。第三,不同的一线治疗方法可能影响最终的临床结果。例如,回顾讨论EGFR-TKIs在非小细胞肺癌一线治疗的必要性,提供最有效的治疗方案在最初的治疗37]。最后,分析仅限于原始研究的作者提供的数据。在某些情况下,信息,如疾病状况、吸烟状态、和病理亚型是不完整的,不能用于亚组分析。

总之,吉非替尼及培美曲塞治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌的一线化疗失败的患者也有类似的疗效和安全性。在未来,更多的需要精心设计的相关的进一步验证。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。数据和材料在当前的研究中可从相应的作者以合理的要求。

同意

同意不适用。

的利益冲突

作者宣称他们没有潜在的利益冲突。

作者的贡献

所有作者导致数据分析和起草和修改这篇文章,给了最后批准的版本发布,并同意负责所有方面的工作。