这部小说监管lncRNA-miRNA-mRNA轴在肌萎缩性脊髓侧索硬化症中的作用:一个集成的生物信息学分析

文摘

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种无法治愈的神经退行性疾病,主要影响运动神经元,导致肌肉萎缩,球麻痹,锥体束的迹象。然而,ALS的病因和发病机理尚未阐明。在这项研究中,一个竞争激烈的内源性RNA(龙头)网络是由信使RNA的表达谱分析(mrna)和长非编码RNA (lncRNAs) 7 ALS样品和4控制匹配的样本,然后(PPI)蛋白质相互作用网络构造的识别与ALS的基因。基因本体论(去)是用于研究的潜在功能差异表达mrna (DEmRNAs)电抗器,网络。ALS和控制组织,247177潜在lncRNA-mRNA电抗器对筛选的关系。分析重大关系对证明了PPI模块形成的MALAT1监管SYNRG,ITSN2,PICALM,AP3B1,AAK1基因在ALS的发病机制可能扮演重要角色,这些结果可能有助于描述ALS的发病机理。

1。介绍

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)是一种无法治愈的慢性神经系统疾病,可导致连续上下运动神经元的死亡,导致肌肉萎缩和疲劳影响病人的肢体运动,直到死亡的病人1- - - - - -4]。这种疾病是最有可能发生在中年人,发生率为1.5 - -2.7每100000人观察;此外,大多数病人发病后5年内死亡的疾病,已严重影响患者的身心健康1,5,6]。虽然ALS的病因和发病机理尚未完全阐明,可能与遗传有关,免疫/炎症反应(7,8],鞘脂类代谢[9),氧化应激(10),而谷氨酸会(5]。

ALS包括两种类型:家族性肌萎缩性侧索硬化症和零星的肌萎缩性侧索硬化症。家族性肌萎缩性侧索硬化症ALS病例的-10%仅占5%,而零星的肌萎缩性侧索硬化症占-95%的病例(90%11]。不管是否有家族病史,该病发病机制有关的突变基因包括SOD1(7,12),OPTN(6,13),UBQLN2(11),C9orf72(8),SQSTM1(2),对于SETX(2),GARP(9),PFN1(14),而SPG7(15)和基因编码rna结合蛋白(16),如TARDBP,hnRNPA2B1,hnRNPA1,付家。

随着微阵列和下一代测序技术的发展,非编码rna (ncRNAs)和其他间接致病基因得到了研究人员的广泛关注。大量研究[1,17- - - - - -23]分析了长ncRNAs (lncRNAs),信使rna (mrna),和小分子核糖核酸(microrna)在不同的标本,如血清和脑脊液样本和肌肉活检的ALS患者,发现大量的microrna不同监管。lncRNAs mrna,和其他RNA转录可以作为内生microrna的海绵抑制microrna的功能。这些相互作用可以解释为著名的竞争内源性RNA(龙头)提出的假说Salmena et al .,已应用于许多领域(24,25]。继续分析龙头、网络有助于阐明不同亚型的ncRNAs是如何交互的。

在这项研究中,我们进行了全面的分析,信使rna和ALS lncRNA表达谱。然后,我们构造了一个ALS-specific龙头、网络使用大量的研究对象从在线数据库。据我们所知,本研究是最早创建一个lncRNA-miRNA-mRNA电抗器,网络在肌萎缩性侧索硬化症。本研究有助于描述ALS的分子发病机制,从而为临床治疗提供了前景的线索。有趣的是,SYNRG,ITSN2,AAK1,PICALM,AP3B1模块(PPI)蛋白质相互作用网络,由lncRNA监管MALAT1,在ALS的发病机制可能扮演重要角色。

2。材料和方法

2.1。数据收集和分析

miRNA-lncRNA监管关系数据下载的实验模块lncBase数据库(http://carolina.imis.athena-innovation.gr / diana_tools / web / index . php ? r = lncbasev2 % 2 findex),和miRNA-mRNA监管关系经实验数据从miRTarBase下载(http://mirtarbase.cuhk.edu.cn/php/index.php),以确保microrna的靶基因预测的准确性。关于潜在的龙头、监管lncRNAs和mrna之间的关系,如果共同目标的microrna lncRNAs与mrna 3和意义被超几何测试表明,潜在的电抗器,lncRNAs和mrna接受之间的关系。超几何方程的测试所示 在哪里代表microrna的总数,代表针对lncRNAs microrna的数量,代表microrna瞄准mrna的数量,代表lncRNAs和microrna mrna的数量。在筛选, 被认为是显示一个潜在的电抗器,lncRNAs和mrna的关系。

样本RNA-seq数据(GSE115259)从基因表达综合下载(地理,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)数据库;Illumina公司RNA-seq进行分析的数据从7 ALS患者外周血单核细胞(包括零星的和突变ALS患者)和4控制。提取的lncRNAs表达谱被认为是表示lncRNAs,和移动mrna的表达谱进一步过滤和lncRNAs表示在超过一半的样本。随后分析了其余lncRNAs和mrna。lncRNAs之间的相关性和mrna计算R语言cor.test函数,和斯皮尔曼相关计算的方法。lncRNA-mRNA监管的关系 和 筛选。

2.2。基因本体论(去)和通路富集分析

去数据库的目的是为了建立一个语言词汇标准,严格定义,全面描述了任何组织的基因和蛋白质功能,可以动态更新的研究不断深化。的系统是一个国际标准化的基因功能分类系统分为三类:分子功能,细胞组件和生物过程。

在这项研究中,R语言circlize包被用于可视化。网络的功能基因与Metascape进行分析。

2.3。PPI网络

所有(度)的差异表达基因导入到一个搜索工具识别基因的相互作用,称为字符串10.5 (https://string-db.org/)构建网络,Cytoscape软件3.6 (https://www.cytoscape.org)是用于可视化。网络中边的颜色代表类型的蛋白质关系:浅蓝色和紫色显示已知的相互作用决定从规划数据库和实验,分别;黑绿/红/深蓝代表预测交互通过基因附近/基因融合基因共享,分别;和亮绿色/黑色/蓝色代表文本挖掘/ coexpression /蛋白质同源性。

2.4。统计分析

我们使用SPSS 11.0 (SPSS,芝加哥,IL)从RNA-seq实验分析数据集。值< 0.05被认为是指示意义。

3所示。结果

3.1。建设龙头、网络与ALS和控制样品

我们发现ALS样本和控制样本分开使用 - - - - - -分布式随机邻居嵌入( - - - - - -新力)降维可视化(图S1)。接下来,从lncBase获得目标lncRNAs microrna的数据库,由100727个miRNA-lncRNA监管对1420 microrna和8217 lncRNAs组成。此外,从miRTarBase miRNA-mRNA目标关系得到,由243613对miRNA-mRNA目标2585 microrna和13618信使rna组成的关系。筛查lncRNA-mRNA共享microrna的数量大于3和一个重要的结果超几何测试( )247177潜在lncRNA-mRNA龙头、双(表之间的关系S1)。lncRNA之间的相关性和mRNA表达潜力,电抗器对ALS和控制样本的计算,揭示了一个重要lncRNA-mRNA电抗器(表S2),如图1。图1(一)在ALS患者样本,代表了龙头、网络和图1 (b)代表了龙头、网络控制样本。我们发现大多数lncRNAs和mrna位于不同的染色体;换句话说,监管lncRNAs之间的关系、mrna, microrna涉及反式机制和microrna骗取功能。

进一步分析进行描述的度分布,电抗器network-formed lncRNA-mRNA交互。发现网络的度分布近似服从幂律分布:也就是说,大多数的节点的度是相对较小的,和一小部分节点的程度相对较大(数字2(一个)和2 (b)),这是符合常规的生物网络的性质。有一些网络中节点度大。度比较大的节点网络中可能扮演重要角色。例如,lncRNAsMALAT1和rp11 - 631 n16.2两个网络的肌萎缩性侧索硬化症和控制样本可能发挥重要的监管作用。

3.2。龙头、网络功能注释

研究与ALS的龙头、网络相关的功能和控制样本,基因与Metascape这两个网络进行了分析,并发现基因在肌萎缩性侧索硬化症网络与自噬等生物过程(图3(一个))。此外,一些基因是相同的监管网络之间的肌萎缩性侧索硬化症和控制样本,但大多数的基因是不同的(图3 (b))。一些不同的基因与常见的术语(图3 (b)蓝线)。进一步分析,以确定在前20位的关系。图3 (c)显示了之间的联系方面,不同的颜色表示不同的类别。与控制样本的条件相比,大多数条款ALS样本显著富集在不同类别(图3 (d))。

3.3。网络中枢纽lncRNA函数

在ALS和控制样品,有重要的枢纽节点在网络中发挥了重要作用。研究lncRNAs在ALS的功能和控制样本,lncRNAs与基因功能注释他们监管。lncRNAs首先分析在两个龙头、网络。MALAT1决心作为一种microrna的海绵来调节样品75个基因在肌萎缩性侧索硬化症(图4(一))。通过这些调节基因的功能富集分析,我们发现浓缩以下条款::0006623:蛋白质定位液泡,:0016050:泡组织,hsa04064:NF-κB信号通路,:0006352:dna模板转录起始(图4 (b))。值得注意的是,据报道,一些基因调控MALAT1参与ALS的发病机制,包括DECR1(26),CPEB4(27),VPS37A(28),SP1(10,29日),EEA1(30.),RB1(31日),而GCLC(32)(图4(一))。

控制样品,rp11 - 631 n16.2观察到展览是一个重要的功能通过调节137个基因(图4 (c)),它与术语,如:0046467:膜脂质生物合成的过程,和去:0031647:调控蛋白质的稳定(图4 (d))。STX4(图4 (c)),其中一个基因由lncRNA监管rp11 - 631 n16.2编码一种蛋白质,起着至关重要的作用在控制调节骨骼肌葡萄糖代谢吸收。减少STX4蛋白表达水平导致系统性hormone-stimulated葡萄糖代谢降低。另一个基因由lncRNA监管rp11 - 631 n16.2是CASP3(图4 (c)),编码cysteine-aspartic酸性蛋白酶;这种蛋白质在细胞凋亡的执行阶段中扮演了中心角色,与神经元死亡的阿尔茨海默病(AD)。

3.4。质子泵抑制剂受到MALAT1

自MALAT1网络中起着重要的作用,它是假设基因受MALAT1相互作用的蛋白质水平。我们描绘了PPI网络的基因调节MALAT1使用字符串数据库(图5(一个))。MCODE插件的Cytoscape进一步用于矿山PPI模块,确定形成的模块SYNRG,ITSN2,AAK1,PICALM,AP3B1可能扮演了一个重要的角色在肌萎缩性侧索硬化症(图5 (b))。

4所示。讨论

ALS的典型表现是肌肉无力和萎缩,严重影响患者的身心健康。在这项研究中,得到了许多有意义的研究结果对于ALS的发病机理。电抗器的lncRNAs网络有不同的功能和可调节多种基因。分析基因调控的MALAT1显示浓缩几个条款相关的肌萎缩性侧索硬化症。

在图4 (b)目标,条款:0006623:蛋白质液泡,去:0016050:泡组织,进行描述。先前的研究表明,microrna的信号在ALS患者的血浆(朋友)可以穿过血脑屏障,进入循环系统(1]。分析差异表达microrna在细胞外囊泡(EVs)披露水平升高5 microrna并减少水平的22个microrna在电动汽车从朋友收集样本与控制样本(1]。四个不受监管的microrna与ALS涉及miR-9-5p mir - 183 - 5 - p, mir - 338 - 3 - p, mir - 1246 (1]。这些结果强调的诊断相关性miR-15a-5p朋友的健康个体的区分样本的样本和mir - 193 - 5 - p之间区分低与高修订ALS患者功能评定量表(ALSFRS-R)分数1]。表中的数据S2表明miR-9-5p有关AP3B1和NF-κB基因,miR-15a-5p有关SYNRG和AP3B1基因,mir - 193 - 5 - p TMEM245相关基因SYNRG,AP3B1,NF-κB,TMEM245是由MALAT1(图4(一))。

另一个术语描绘在图4 (b)hsa04064:NF-κB信号通路。NF-κB是一种多效性的转录因子,存在于几乎所有的细胞类型和一系列信号转导事件的终点站。增长,肿瘤发生,细胞凋亡是由众多的刺激与许多生物过程,如炎症和免疫。OPTN被称为一个NF-κB基本规章制度涉及蛋白质和维持高尔基体的形态和调节胞外分泌,内质网压力、膜受体水平,i型干扰素反应,细胞死亡,自噬;废话和错义突变OPTN基因废除的抑制作用NF-κB激活,NF-κB可以用于治疗ALS抑制剂(6,13]。

第三个总统任期描绘在图4 (b)是:0006352:dna模板转录起始。TDP-43可以绑定MALAT1。TDP-43是一个DNA / RNA结合蛋白编码的TARDBP基因已被确定为一个ALS泛素化聚合。重要的是,是一个给定的神经炎症ALS的病理特性,和突变基因(如TARDBP加强这一神经炎症7,33- - - - - -36]。此外,MALAT-1调节基因hnRNPA2 / B1编码一个rna结合蛋白与神经退化16,37- - - - - -40]。马丁内斯等人发现hnRNPA2 / B1 D290V突变成纤维细胞和运动神经元分化诱导多能干细胞获得ALS患者显示拼接异常变化,诱导多能干细胞的存活率与突变下降在长期的文化中,加剧了基因表达的变化和拼接,当把压力放在细胞(38]。

另一个基因受MALAT1是XIAP(如图4(一))。许多研究[41- - - - - -44]表明,不同的路径(包括线粒体凋亡通路、谷氨酸会引起通路,和HGF超表达途径)增加凋亡蛋白酶的水平,减少的表达水平XIAP蛋白质在脊髓运动神经元退化密切相关的由于突变ALS-related细胞凋亡的过程SOD-1。重要的是,表达水平的变化XIAP蛋白质可能在ALS的后期阶段扮演重要角色。

的自动取款机基因也受MALAT1,如图4(一)。研究[45,46)显示,自动取款机扮演着一个重要的角色在应对DNA损伤的发病机制的研究中观察到肌萎缩性侧索硬化症。此外,ALS患者的神经功能障碍和神经细胞死亡可能与连续DNA损伤和激活的自动取款机和p53proapoptotic信号通路。

有趣的是,在这项研究中,形成的模块SYNRG,ITSN2,PICALM,AP3B1,AAK1在PPI网络监管MALAT1是彼此密切相关(图5 (b))。

ITSN2,如图5 (b),是一个适配器蛋白质和守恒clathrin-mediated家族成员内吞作用的蛋白质。ITSN2可能参与调节clathrin-coated囊泡的形成,还可能参与成熟clathrin-coated囊泡(47,48]。

AAK1是一个adapter-related监管蛋白质clathrin-coated囊泡的内吞作用的途径。这种蛋白质选择性地与之交互SOD1突变体,而不是野生型SOD1。适配器receptor-associated蛋白复合物2在受体介导的内吞作用过程中发挥作用,引发网格蛋白组装,与膜结合受体相互作用,招聘编码代数余子式。这个复杂的激酶活性刺激通过网格蛋白或转录剪接变异体,但其生物有效性还未确定。的AP2M1 / Mu2亚基的适配器蛋白质复合体2是磷酸化调节clathrin-mediated内吞作用,保证了高亲和性结合AP2货物膜蛋白质在初始阶段的内吞作用。这个基因在动物模型的研究已经证实,内质的组件的功能不正常和突触囊泡循环通路相关的病理ALS (49]。

据报道在文献中SYNRG基因突变的出现17日12microdeletion综合症,这是与认知障碍和脑结构异常(50,51]。广告和ALS都是神经退行性疾病,PICALM已经被证明是致病基因的广告(52- - - - - -54]。此外,还有大量的已发表的研究证实AP3B1有关2型Hermansky-Pudlak综合症(55- - - - - -64年]。虽然这四个基因(SYNRG,ITSN2,PICALM,AP3B1)没有在文献中报道了肌萎缩性侧索硬化症,SYNRG,ITSN2,PICALM,AP3B1,AAK1基因是由MALAT1和由这些基因编码的蛋白质都与网格蛋白有关。据我们所知,网格蛋白可能参与早期的自噬小体的形成,和自噬在神经退行性疾病的发病机制中的作用。因此,我们推测,PPI模块由这五个基因(SYNRG,ITSN2,PICALM,AP3B1,AAK1)与自噬和ALS的可能发病机制中发挥重要作用。

5。结论

在这项研究中,我们构建了一个龙头、网络,发现同基因的调控MALAT1可能发病机制中发挥重要作用的肌萎缩性侧索硬化症(图6)。我们进一步发现模块形成的MALAT1监管SYNRG,ITSN2,AAK1,PICALM,AP3B1ALS基因可能参与ALS的发病机制的重要角色。我们的研究提供一个新的视角来ALS机制的理解。的AAK1编码基因已被证明是相关的肌萎缩性侧索硬化症,和进一步的研究才能确定其他四个ALS基因相关。

数据可用性

样本RNA-seq数据(GSE115259)从基因表达综合下载(地理,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)数据库。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

Dingsheng Liu Xiaojia左,彭张同样贡献了这个工作。

确认

作者想表达我们衷心感谢周博士萨达姆政权从南京航空航天大学为本文提供有价值的帮助。这项工作得到了国家自然科学基金(81772829和81772829),重点项目的合作创新上海医学和健康科学大学,上海重点实验室建设项目的分子成像(18 dz2260400),上海市教育委员会(二类SUMHS高原医学技术学科建设规划,2018 - 2020),学科建设项目的上海浦东新区卫生局(批准号PWZzk2017-31),“前100人才培养计划”上海大学的医学和健康科学,和资金方案培训青年教师在上海大学(ZZJKYX19009)。

补充材料

补充1。由降维图S1:样品使用 - - - - - -分布式随机邻居嵌入( - - - - - -SNE)算法。

补充2。表S1:潜在lncRNA-mRNA龙头、双(Excel文件)的关系。

补充3。对表S2:重大lncRNA-mRNA龙头、关系。

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