miR-18a-5p目标FBP1促进增殖、迁移和入侵肝癌细胞和抑制细胞凋亡

文摘

肝癌是最激进的恶性肿瘤之一。重要的是理解肝癌细胞的分子机制开发新的治疗方案。研究发现,FBP1作为肿瘤抑制基因。FBP1的作用机理研究肝癌细胞,生物信息学分析来研究其在肝癌组织中表达。生存分析也执行。此外,母星数据库应用于预测FBP1的上游调控基因。Dual-luciferase试验进行作证他们的目标的关系。FBP1 mRNA和蛋白表达水平的肝癌细胞检测到存在和免疫印迹,分别。细胞生存能力被CCK-8化验分析。细胞的迁徙和侵入性能力被Transwell化验分析。 The apoptosis of liver cancer cells was detected by flow cytometry. The results showed that the expression of FBP1 was downregulated in liver cancer tissue and cells. FBP1 low expression was correlated with the poor prognosis of patients. miR-18a-5p could inhibit FBP1 expression. Overexpression of FBP1 could inhibit the progression of liver cancer cells and promote cell apoptosis. Overexpressing miR-18a-5p could promote the progression of liver cancer cells and inhibit cell apoptosis. However, overexpressing FBP1 simultaneously could reverse the effect. miR-18a-5p and FBP1 are expected to be candidates for liver cancer treatment.

1。介绍

肝癌是一个领先的全球癌症发病率增加。尽管医学进展,局部治疗,手术治疗,仍是癌症相关死亡的最常见原因之一世界各地。尽管越来越多的研究一直在进行肝癌外科治疗和分子靶向治疗,这种疾病的治愈率仍然相对较低,由于其高复发率,转移率高,预后不良(1]。因此,关键是找到一种新型生物标志物预测肝癌转移。

gluconeogenic酶的特性,6-bisphosphatase 1 (FBP1)是一个关键酶在糖质新生,可FBP1转移到fructose-6-phosphate [2]。越来越多的研究发现,FBP1在各种癌症中起着重要的作用。例如,FBP1启动子的甲基化水平可以是一种新的生物标志物的非小细胞肺癌患者的预后和治疗目标(3]。Overexpressing FBP1可以抑制肿瘤的生长和迁移通过针对HIF-1α在乳腺癌细胞4]。FBP1过度抑制胆管细胞型肝癌细胞的增殖和转移通过Wnt /β连环蛋白(5]。FBP1促进打赌抑制剂抗破坏原癌基因表达在胰腺导管腺癌(6]。FBP1参与上皮间充质转变(EMT),入侵和转移的前列腺癌细胞通过MAPK信号通路的调节7]。恢复FBP1抑制EMT蜗牛在肝癌引起的8]。GSK343诱发细胞程序性死亡通过抑制FBP1 EZH2的骨肉瘤细胞(9]。MAGE-TRIM28复杂目标FBP1促进Warburg效应和肝癌进展(10]。失去FBP1促进肝癌细胞的侵袭性通过Warburg效应(11]。抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂恢复FBP1表达抑制葡萄糖代谢和肝癌的生长(12]。虽然有不完美FBP1在肝癌研究11),需要做进一步的探索FBP1在肝癌细胞的作用机制。

microrna代表现代医学中最令人兴奋的领域之一,因为其独特的能力调节基因表达的一个巨大的复杂的网络(13,14]。近年来,有越来越多的研究肝癌和microrna。李等人。15)发现overexpressing mir - 200 - c - 5 - p抑制肝癌细胞的增殖和转移,诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。李等人。16]发现mir - 199 b目标JAG1抑制细胞增殖,迁移和入侵肝癌。王等人。17]发现overexpressing mir - 193 - 5 - p可以促进肝癌细胞的增殖和抑制细胞凋亡。microrna的还可以绑定3 - - - - - -翻译区(UTR)的目标信使rna信使rna表达(18]。miR-18a-5p可以针对SREBP1形成辅阻遏物复杂与蜗牛和HDAC1/2调节EMT在乳腺癌(19]。此外,lncRNA可以调节肿瘤细胞的增殖和入侵目标miR-18a-5p。例如,lncRNA CASC2抑制细胞生长调控miR-18a-5p /血管瘤FBXL3轴(20.]。lncRNA FENDRR抑制结直肠癌侵袭性通过调节miR-18a-5p / ING4轴(21]。因此,它有助于探索FBP1的上游调控基因及其调控机制在肝癌。

在这项研究中,FBP1的表达是首先角度分析。FBP1的上游调节基因预测。一系列的细胞实验应用于探索FBP1的影响和它的上游基因在肝癌细胞的发展。我们探索和进一步澄清FBP1在肝癌细胞的调控机制,奠定了理论基础,找到新的治疗方法。

2。材料和方法

2.1。生物信息学分析

成熟的microrna(正常:50,肿瘤:375)和信使rna(正常:50,肿瘤:374)和临床数据的TCGA-LIHC TCGA下载(https://portal.gdc.cancer.gov/)数据库。的 - - - - - -测试应用于识别FBP1的表达在正常组织和肿瘤组织。样品被分成高表达和低表达组中值显示FBP1的表情。然后,“生存”包被用来进行生存分析。与此同时,FBP1之间的关系和临床特征分析了单向方差分析(方差分析)。微分分析进行microrna使用“刨边机”包( , )。上游调节基因被miRDB预测(http://mirdb.org/),mirDIP (http://ophid.utoronto.ca/mirDIP/index.jsp r),TargetScan (http://www.targetscan.org/vert_72/),母星(http://starbase.sysu.edu.cn/)数据库。预测microrna与调节差异表达microrna (DEmiRNAs)。进行皮尔逊相关分析获得的microrna FBP1, microrna的表达进一步澄清 - - - - - -测试。同时,上述方法在目标microrna的进行生存分析。

2.2。细胞培养

人类正常肝细胞株L02 (mz - 0625)和肝癌细胞系Hep3B (mz - 2124), HepG2(写明ATCC hb - 8065), SMMC7721 (mz - 0624),和MHCC97H (mz - 0692)从宁波明州生物技术有限公司购买,有限公司所有细胞培养在杜尔贝科修改鹰介质(DMEM)补充10%胎牛血清(的边后卫),然后保持在一个孵化器在标准条件下的37°C和5%股份有限公司₂。

2.3。细胞转染

合成miR-18a-5p-mimic -控制(miR-NC) pWPXL-FBP1 (oe-FBP1)和空白质粒pWPXL买来GenePharma(上海,中国)。根据制造商的指示,miR-18a-5p-mimic miR-NC,质粒转染到HepG2细胞系使用Lipofectamine 2000试剂(表达载体,卡尔斯巴德,CA)。转染细胞维持5%的股份有限公司₂在37°C。后24 - 48 h,细胞被用于以下实验。

2.4。中存在

总RNA提取试剂盒试剂的细胞系(生活技术,大岛,纽约,美国)。获得互补脱氧核糖核酸模板,1μg总RNA在每个样本申请逆转录使用miScript逆转录工具包(美国试剂盒)(37°C 60分钟;5分钟95°C)。microrna是相对地转录的互补miScript II RT工具包(美国试剂盒)。信使rna是相对地转录cDNA与PrimeScript RT大师混合(豆类,大连,中国)。microrna的表达检测与miScript SYBR绿色PCR试剂盒(试剂盒,德国)。mRNA的表达检测与SYBR®预混料交货Taq™II(豆类生物有限公司、志贺、日本)。miR-18a-5p和FBP1的信使rna表达水平检测到存在的应用生物系统公司®7500实时PCR系统(热费希尔科学、沃尔瑟姆,MA)。FBP1和miR-18a-5pβ肌动蛋白和U6作为内部参考,分别。与2表达水平的差异比较^{- - - - - -ΔΔCt}。总理序列如表所示1。

2.5。免疫印迹分析

细胞细胞溶解与里帕裂解缓冲(Beyotime,中国)获得蛋白质样品。Bicinchoninic酸(BCA)蛋白质检测工具是用来测量总蛋白质的浓度。然后,蛋白质分离与10%钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page),然后转移到一个聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。之后,5%的膜被阻断剂在室温下1 h和PBS洗3次。然后,膜与兔子anti-FBP1孵化(1:2000年,ab109732 Abcam,中国),兔抗β肌动蛋白(1:1000,ab8227 Abcam,中国)一夜之间在4°C。之后,二次抗体山羊anti-rabbit免疫球蛋白g h和l(合)(中国Abcam ab6721)膜在室温孵育2 h后膜洗3次。最后,增强化学发光(ECL)工具包(美国通用电气医疗集团,芝加哥,IL)应用开发,β肌动蛋白作为内部参考。蛋白质的表达是衡量图像实验室软件(Bio-Rad实验室、CA、美国)。

2.6。CCK-8

评价细胞生存能力,转染细胞接种到96 -孔板 细胞每口井。细胞接种后1、2、3、4 d细胞增殖测定与CCK-8检测(Dojindo、日本)。在450纳米细胞的吸光度测定。

2.7。细胞迁移和入侵检测

入侵检测,人工基底膜(美国BD生物科学,圣何塞,CA)被添加到参议院制造24-well Transwell。转染HepG2细胞被播种 然后无血清培养系统的细胞。众议院增加了与介质与10%的边后卫。孵化24小时后,noninvading细胞被移除。入侵细胞被固定为4%为0.5 h,沾0.1%甲醇结晶紫,持续15分钟。显微镜(Axioskop 40、卡尔蔡司AG)、德累斯顿、德国)被用来捕获图像计算的数量在5个随机领域入侵细胞。参议院不应该添加在Transwell迁移试验,与基底膜基质和其他与入侵检测过程是相同的。

2.8。细胞凋亡检测

细胞凋亡被评估和分析膜联蛋白V-FITC细胞凋亡检测装备和FACSCalibur流式细胞仪(美国,正欲CA)。细胞被洗用PBS 2倍,在绑定缓冲resuspended,处理膜联蛋白V-FITC 15分钟。后来,propidium碘(π)补充道。染色细胞被FACSCalibur估计(美国BD)。

2.9。Dual-Luciferase化验

荧光素酶报告基因检测进行上述细胞株。Dual-luciferase记者质粒psiCHECK-FBP1 (Sangon有限公司,上海,中国)3 - - - - - -UTR野生型(wt-FBP1)和3 - - - - - -UTR突变类型(mut-FBP1) FBP1的首先构造。指令后Lipofectamine 2000(美国表达载体)装备,miR-18a-5p-mimic / NC-mimic和psiCHECK-FBP1 wt /狗cotransfected成HepG2细胞。荧光素酶活性测定Dual-Luciferase记者分析系统(美国Promega) 96 -孔板细胞接种后24 h。

2.10。统计分析

所有的数据进行了分析与GraphPad Prism 6.0(拉霍亚,CA),每个实验重复3次(三个技术重复和三个生物学重复)。结果表示为 (SD),两组之间的比较是由 - - - - - -测试。多个组间比较差异是由方差分析(方差分析)。 代表一个重要的统计差异。

3所示。结果

3.1。在肝癌细胞FBP1表达显著下调

一些研究表明,FBP1高表达能抑制肝癌细胞的增殖。研究FBP1的可能作用在人类肝癌细胞,FBP1被选为本研究的研究。我们首先分析了TCGA-LIHC数据集和FBP1的表达和调控分子机制探索肝癌细胞。根据TCGA-LIHC FBP1明显在肝癌组织中表达下调(图1(一))。它的低表达呈正相关,预后不良(图1 (b))。与此同时,FBP1明显与临床阶段和T阶段(图1 (c))。FBP1的表情肝癌细胞系(MHCC97H, HepG2、SMMC7721 Hep3B)和人类正常肝细胞株(L02)检测到存在和免疫印迹分析。发现FBP1信使rna和蛋白质的表达水平明显肝癌细胞系中表达下调,其中表达HepG2细胞(图是最低的1 (d))。上述结果为代表,FBP1非常在肝癌细胞中表达下调,和它的低表达可能影响患者的预后。这些结果表明,FBP1可能参与肝癌进展。更好地探索FBP1的作用机理在肝癌细胞中,最低的HepG2细胞系FBP1表达式被选为下面的实验。

3.2。Overexpressing FBP1可以抑制增殖、迁移和入侵肝癌细胞,促进细胞凋亡

研究FBP1的影响扩散,迁移,肝癌细胞的入侵,我们中过表达FBP1 HepG2细胞线。HepG2细胞转染oe-NC和行oe-FBP1,分别。在肝癌细胞系转染效率FBP1 qPCR探测到。结果表明:FBP1的表达oe-FBP1组(比oe-NC组)显著调节(图2(一个))。因此,细胞系可用于以下实验。CCK-8化验证明overexpressing FBP1能抑制肝癌细胞的增殖能力(图2 (b))。作为Transwell化验表明,肝癌细胞的迁徙和入侵能力明显下降后overexpressing FBP1(数字2 (c)和2 (d))。细胞凋亡测定表明,overexpressing FBP1可能促进肿瘤细胞的凋亡(图2 (e))。上述结果为代表,overexpressing FBP1可以抑制增殖,迁移和入侵肝癌细胞,促进细胞凋亡。所有数据代表FBP1可能参与了肝癌细胞的发展。

3.3。miR-18a-5p是肝癌细胞中高度表达,与FBP1显著负相关

上述实验结果发现FBP1表达于肝癌表达下调。作证FBP1的上游调控机制在肝癌,微分分析使用磨边机。接下来,126年DEmiRNAs得到(122调节microrna和4表达下调microrna)(图3(一个))。的调节DEmiRNAs被miRDB与靶基因预测,mirDIP, TargetScan,和母星数据库,最后,miR-18a-5p获得(图3 (b))。之间的皮尔逊相关FBP1 miR-18a-5p如图3 (c)。他们之间发现了显著负相关。的 - - - - - -测试表明,miR-18a-5p显著调节在肝癌组织(图3 (d))。生存分析说明miR-18a-5p高表达预测患者的预后不良(图3 (e))。后来,执行中存在检测miR-18a-5p在正常细胞系的表达和肝癌细胞系。结果披露miR-18a-5p表达式非常高的肝癌细胞系(图3 (f))。上述结果表明,FBP1与miR-18a-5p显著负相关。miR-18a-5p表达显著高在肝癌细胞中,这是与患者的不良预后呈正相关。

3.4。在肝癌细胞miR-18a-5p抑制FBP1表达式

上述结果表明,miR-18a-5p在肝癌细胞过表达与FBP1显著负相关。之后,我们证实目标miR-18a-5p和FBP1之间的关系。FBP1的绑定序列miR-18a-5p与母星预测数据库(图4(一))。通过dual-luciferase实验来证实,overexpressing miR-18a-5p可以抑制FBP1-wt的荧光素酶的活动,虽然没有发现FBP1-mut荧光素酶活性的影响。是确定miR-18a-5p目标FBP1(图4 (b)),overexpressing miR-18a-5p可能下调FBP1的信使rna和蛋白质的表达在肝癌细胞(数字4 (c)和4 (d))。上述实验结果证实miR-18a-5p可能目标FBP1和抑制肝癌细胞的表达。

3.5。miR-18a-5p会使FBP1促进增殖、迁移和入侵肝癌细胞和抑制细胞凋亡

识别miR-18a-5p的监管机制和FBP1在肝癌细胞中,我们构建过表达miR-18a-5p (miR-mimic)组和同时过表达FBP1 miR-18a-5p (miR-mimic + oe-FBP1)组。FBP1的表达在肝癌细胞中发现HeqG2 qPCR和免疫印迹分析。结果表明,FBP1 miR-mimic组显著下降,而没有发现明显的变化在FBP1表达式同时overexpressing FBP1和miR-18a-5p(图5(一个))。CCK-8透露,肝癌细胞的增殖能力加强后overexpressing miR-18a-5p。然而,overexpressing的促进效果miR-18a-5p对肝癌细胞的增殖能力下降后同时overexpressing FBP1和miR-18a-5p(图5 (b))。Transwell试验表明,肝癌细胞的迁徙和入侵能力提升后overexpressing miR-18a-5p。的促进作用overexpressing miR-18a-5p迁移和入侵能力的细胞被抑制后同时overexpressing FBP1和miR-18a-5p(数字5 (c)和5 (d))。细胞凋亡的检测是通过流式细胞术。发现overexpressing miR-18a-5p能明显抑制肝癌细胞的凋亡,同时overexpressing miR-18a-5p FBP1可以抑制miR-18a-5p对细胞凋亡的抑制作用(图5 (e))。上述实验结果代表miR-18a-5p可以抑制FBP1表达促进扩散、迁移和入侵肝癌细胞和抑制细胞凋亡。

4所示。讨论

癌症是一个极其多样化和复杂的疾病,导致多个遗传和表观遗传变异。例如,一些mrna的表达水平是密切相关的癌症恶化阶段(22]。刘等人。23]发现upregulation RUNX1抑制肝癌的扩散和迁移通过抑制VEGFA表达式。Zhang et al。24)发现overexpressing HIPK2可以抑制食管鳞癌细胞的转移。SOX4抑制WNT5a对膀胱癌细胞的入侵(25]。丰富的引用代表FBP1高表达能抑制肝癌细胞的增殖(7,8,12]。FBP1促进卵巢癌的发展通过促进细胞周期过渡和转移,和增加FBP1的表达与卵巢癌的发展。此外,FBP1不能影响卵巢癌细胞凋亡,但可以增强细胞周期转换。因此,FBP1可能促进卵巢癌的发展通过促进细胞周期转移(26]。因此,FBP1选择进行研究。成熟的microrna的mRNA表达数据以及记者TCGA临床数据从TCGA-LIHC下载数据库。发现FBP1低表达于肝癌组织和它的低表达与患者的不良预后相关。与此同时,FBP1与临床分期显著相关,T台。一系列的细胞学化验证实overexpressing FBP1可以抑制增殖,迁移,和入侵肝癌细胞,促进细胞凋亡,这表明FBP1在肝癌癌抑制剂。

后来,FBP1的上游调控microrna是通过生物信息学分析。Dual-luciferase试验还发现了它们之间的绑定关系。越来越多的研究指出,microrna有很大的影响在人类癌症的病理机制和进展。在这项研究中,我们首先证实miR-18a-5p可以下调FBP1在肝癌细胞中,且高度表达miR-18a-5p是与患者的不良预后相关。许多研究表明,miR-18a-5p在各种癌症中起着重要的作用。例如,miR-18a-5p促进骨肉瘤细胞的入侵和迁移通过直接针对IRF2 [27]。的upregulation miR-18a-5p有积极影响肾小管上皮细胞增殖和转移的肿瘤细胞,抑制细胞凋亡(28]。lncRNA盖斯调节扩散、迁移和入侵神经胶质瘤细胞的负调节miR-18a-5p [29日]。移植lncRNA CASC2可能调节miR-18a-5p / RUNX1抑制恶性黑色素瘤的发展(30.]。上述研究表明,miR-18a-5p扮演一个在各种癌症癌症促进剂或抑制剂的作用。

验证miR-18a-5p / FBP1轴的调控机制在肝癌细胞中,我们还建立了同时过表达miR-18a-5p FBP1 (miR-mimic + oe-FBP1)组。与miR-mimic + oe-NC组相比,是发现overexpressing FBP1可以逆转的促进效应overexpressing miR-18a-5p肝癌细胞的恶性发展。Zhang et al。31日]发现overexpressing mir - 517 a促进肝癌细胞的增殖,而恢复FBP1表达可以抑制癌细胞的生长。这项研究的结果是类似的研究由Zhang et al .,透露FBP1可以扭转促进上游调控基因对肝癌细胞生长的影响。

我们的研究首先发现miR-18a-5p / FBP1轴调节的分子机制肝癌恶性发展。miR-18a-5p在肝癌细胞株调节,促进肝癌迁移和入侵通过抑制FBP1的表情。最终,miR-18a-5p可能是一个潜在的药物治疗目标和肝癌预后的生物标志物。但下游FBP1在肝癌细胞机制尚不清楚,和具体机制FBP1在调节肿瘤细胞迁移和入侵是未知的。此外,本研究仅设计细胞功能实验来验证结论。因此,我们将继续深入调查FBP1的详细机制在调节肿瘤细胞迁移和入侵在接下来的工作。此外,我们将收集临床组织样本构造一个小鼠模型进一步验证我们的假设。

数据可用性

数据和材料在当前的研究中可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者导致数据分析和在起草和修改这篇文章,给了最终批准出版的版本,并同意负责所有方面的工作。

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