文摘

治疗2 nd-generation酪氨酸激酶抑制剂(2 g-tkis),也就是说,达沙替尼和nilotinib,据报道有更快、更深层次的响应在新诊断慢性phase-chronic骨髓白血病(CP-CML)患者与imatinab相比。许多研究的中止2 g-tkis一直在进行,最近出版的。是在本研究进行荟萃分析,来评估免费治疗缓解率(TFR)率以及2 g-tki停用在CML患者的长期安全稳定的深(DMR)分子反应。517年5单臂患者前瞻性群组研究。整体加权平均数总和生育率速度的随访12个月达到57% (95% CI 51 - 64%; %)。加权平均总和生育率在24个月的随访率为53% (95% CI 47 - 60%; %)。总和生育率的损失主要是集中在头12个月。后96.5%的病人,在重启TKI治疗分子复发,取得主要分子反应迅速(MMR)。在两年的随访中有四人死亡。从最终的研究结果表明,2 g-tki中止在CML患者稳定DMR据报道是可行的。与2 g-tki复发患者撤退,超过95%的患者可能达到MMR。几乎没有死亡发生由于中止两年后,不良事件,超过一半的患者可以维持一个总和生育率。

1。介绍

普遍存在的慢性粒细胞白血病(CML)稳步提升的巨大生存和进步的靶向治疗(1]。几个TKIs(例如,IMA、零、DAS和BOS)被采纳作为一线治疗CML [2,3]。Nilotinib和达沙替尼指第二代酪氨酸激酶抑制剂(2 g-tkis)表现出更快、更深层次的分子与伊马替尼的反应;他们已经批准imatinib-resistant imatinib-intolerant费城染色体阳性CML患者,以及新诊断CML患者。

机构也覆盖了中止TKI治疗策略的指导方针,而符合某些条件(例如, 年,CML慢性期患者,没有之前的历史加速或爆炸阶段CML, TKI治疗时间至少3年,并要求更频繁的分子比一般监控)。连续TKI治疗,相当数量的患者取得了很深的分子响应(DMR),涵盖分子反应4 (MR4; %),分子反应4.5 (MR4.5; %),一些病人的反应超过了限制适用的检测方法的4]。最新的发现为肿瘤临床实践指南(5]国家的中止TKIs似乎是安全的在成人在慢性阶段CML患者保持稳定MR4至少两年。CML患者丧失MMR (MR3; %)应该在4周内及时恢复TKI每月分子监测直到MMR重建。近年来,一些研究已经评估的安全2 g-tki DMR CML患者停药,但有几个问题仍未得到解答,包括预测成功的停药2 g-tki,获得主要分子反应的时间和成功率(MMR)和TKI重新恢复,以及有毒副作用与停药后停药。

因此,文献2 g-tki中止是系统地综述了确定分子复发率和长期安全2 g-tki中止在CML患者稳定深分子反应(DMR)。文献综述的另一个原因是确定复发的可能因素的时间和速度重新TKI获得MMR。

2。方法

进行了系统回顾和荟萃分析显示首选项报告系统评价和荟萃分析(棱镜)声明6]。

2.1。搜索策略

PubMed、Cochrane图书馆、Embase电子数据库是没有搜索数据或语言的限制(最后更新于2018年12月)。搜索结果不受限于任何过滤工具,年出版,或国家。划分为“慢性粒细胞性白血病”、“慢性骨髓性白血病”,“酪氨酸激酶抑制剂”,“伊马替尼”,“达沙替尼”,“nilotinib”、“停止”和“停止”,手工检索相关的相关文章的引用,来补充我们的搜索。搜索都是由两个独立的搜索。

2.2。包含和排除标准

入选标准包括以下:(1)随机对照试验(相关的)或群组研究,(2)患者进行了DMR 2 g-tkis和停止治疗,(3)提供的数据总和生育率利率和相应的95%可信区间(CI)的研究,和(4)研究用任何语言编写的。少于十个病人的研究中,那些发表的总结会议被排除在外。如果多个出版物相同的研究或重叠的研究人群的搜索,只有最完整的数据和最相关的研究都淹没了。研究选择是由两位研究者独立进行的。在分歧的情况下,第三个研究员的观点要求。

2.3。数据提取

数据是由两个独立的研究人员提取。从各自的研究覆盖了通用研究信息提取的数据(第一作者的名字,出版,国家,研究设计、样本大小),患者基线特征(性别、年龄、和药物治疗之前),干预措施(nilotinib或达沙替尼),治疗期间,DMR的持续时间,持续时间的随访中,总和生育率利率TKI停用后,在复发和治疗,以及TKI治疗重启后分子获得MMR复发。

2.4。质量评估

研究涉及的质量评估上述两个审稿人。评估的方法研究包括在本系统评价的质量相关的,用人Jadad量表和Cochrane协作工具来评估风险的偏见,以及队列研究,采用Newcastle-Ottawa量表评估(7]。

2.5。统计分析

数据是直接从原始文章或获得相关kaplan meier曲线。测量测试统计异质性是适当地固定或随机模型用于计算加权平均比和95%可信区间(CI) (8]。固定后果模型用来计算95%置信区间。此外,如果有显著的异质性( %),随机模型将被选中。统计学异质性计算 量化,评估包括研究是否可以显示类似的临床水平的重要影响。值25、50,75%被认为是温和,温和,和严重的非均质性,分别9]。一个探索性的亚组分析是基于中值,进行年龄、样本大小、随访时间、和其他的媒体覆盖研究的临床特点。灵敏度分析进行了测试的稳定性相结合的结果。采用一个漏斗的ES探索发表偏倚的存在,进一步计算安全系数的损失如果必要的话。是占据12.0统计软件进行分析(占据公司,大学城,TX,美国)。

3所示。结果

3.1。研究选择和特征

414种可能的相关研究最初从三个电子数据库(图确定1)。


图1
流程图的研究确定并纳入本研究。

筛查之后标题和摘要,394被排除在外。剩余20进行了分析和评估:七个被排除重复发表相同的研究(10- - - - - -17),六被排除在外的会议摘要(13,18- - - - - -24),两个不少于十个病人包括(25,26]。最后,更新到2018年12月,517名患者从五个研究[27- - - - - -32)满足标准完全覆盖在这个荟萃分析(表1)。所有五个研究包括单臂,前瞻性多中心队列研究。

表1
特性的研究包括在分析中。

所有患者随访至少两年,和3研究的517名患者失访。我们研究的517名患者,时间损失总和生育率在停药后的第一个12个月主要是集中在前六个月。19个病人失去了总和生育率之间的12th月24日th月后停用。只有四个病人失去了DMR 24th月,48th月。在四个研究报告重新启动2 g-tki治疗反应的结果,197 2分子递归重启g-tki患者,190名(96.5%)患者快速达到MMR。只有四个死亡发生在两年的随访中,也就是说,两个non-CML-related死亡,一个死在整合阶段,由于动脉出血,和其他在MMR阶段死于心脏衰竭。超过一半的CML患者留在总和生育率。所有使用定量聚合酶链反应(qPCR)进行定义的分子反应。四个研究采用 %作为分子递归的定义。三项研究被认为是表现出更高质量的结果的基础上Newcastle-Ottawa规模评估(表2)。

表2
Newcastle-Ottawa规模质量评估。
3.2。免费治疗缓解率

517名患者进行了研究,三是失访。在随机模型中,CML患者的总生育率率为57% (95% CI 51 - 64%; %)在12个月后2 g-tki中止(图2(一个))。

(一)
(一)
(b)
(b)
图2
(a)森林情节表明加权平均数总和生育率率和95%可信区间(CI)对CML患者2 g-tki停用后12个月。(b)森林情节表明加权平均数总和生育率率和95%可信区间(CI)对CML患者2 g-tki停用后24个月。

在固定后果模型,总和生育率率对CML患者随访24个月后2 g-tki中止达到53% (95% CI 47 - 60%; %)(图2 (b))。

3.3。子群分析和敏感性分析

进行了亚组分析使用24个月的随访的结果给出以下特征(例如,样本大小,女性比例,年龄、以前的治疗,选择2 g-tki 2 g-tki平均持续时间,索得分低的病人,国际或国家,和质量评估)(表3)。的价值功能分类是基于四分位范围。

表3
亚组分析影响复发的因素。

从亚组分析结果显示,某些因素可能作为异构数据源,影响我们的荟萃分析的结果。因此,进一步进行了灵敏度分析,结果表明,合并后的结果是健壮的,不影响任何单一研究(图3)。


图3
灵敏度分析显示每个人的影响研究的稳定结合使用结果汇集重量平均差(SMD)和95%可信区间(CI)。
3.4。发表偏倚

在目前的荟萃分析,包括有限数量的研究。无进展生存漏斗图2 g-tki停用后不对称,主要分布在中上,暗示可能的偏见(图4)。因为只有5研究包括损失的安全系数进一步计算为373.71。因此表明,我们的结果是稳定的,并没有明显的发表偏倚。


图4
漏斗图和伪的ES - 95%可信限5研究的发表偏倚评估纳入本研究。

4所示。讨论

研究的517名患者中,时间损失总和生育率主要是在停药后的第一个12个月。加权平均总和生育率率在12th和24th个月是57% (95% CI 51 - 64%; %)和53%(95%可信区间47 - 60%; %),19个病人失去了总和生育率之间的12th和24th个月后停药,占据了总数的8%的复发。因此建议分子CML患者的监测是至关重要的一年2 g-tki后停药,帮助启动TKI及时的再处理;因此,病人可以快速获得MMR又防止疾病进展。大地的总和生育率研究[28)是44%(95%可信区间,32.0% - -56.2%)在36个月的随访中,没有患者复发之间的24th和36th个月后停药。这进一步表明,长期安全2 g-tki后停药是更好的。然而,对于有限的随访时间,3 - 5年或更长时间的安全结果停药不能获得,需要更长时间随访监测的验证。

四个研究报告的结果与CML患者TKI治疗分子复发(27,29日- - - - - -31日];即197分子复发患者恢复2 g-tki治疗,190名(96.5%)患者达到MMR又快,和1例CML无关的死亡无法评估。尽管有些CML患者失去了总和生育率,他们可以保持激酶靶点的敏感性和再次接受2 g-tki治疗后效果良好。它进一步表明,停药是安全的。

在两年的随访期间,没有一个病人发展进入加速阶段或爆炸危机和四个死亡发生。一个病人死于阿尔茨海默病治疗后恢复的后果由于MMR损失,一个病人死于转移腺癌治疗后随访期间退出治疗后重新启动阶段,一个死在整合阶段由于动脉出血(损伤左股动脉)预先计划的血管成形术后先前存在的周围动脉闭塞性疾病,和其他病人死于心肺衰竭中断后再处理,因为不良事件。在随访至55个月,一个病人死于心脏衰竭MMR。根据研究,马洪et al。27),在整合阶段,最常见的不良事件是高血压(9%)。所有患者达到的总生育率阶段,6在整合阶段表现出心血管事件(4有外周动脉闭塞性疾病;2有缺血性心脏病)。Chai-Adisaksopha等人发表了一篇荟萃分析的主要动脉慢性粒细胞白血病患者的事件,与酪氨酸激酶抑制剂治疗(33]。本研究表明,病人收到nilotinib或ponatinib更多的主要动脉比non-TKI事件——伊马替尼,达沙替尼和bosutinib-treated病人。因此表明nilotinib的选择可能会加重病人的原始心血管事件,不应优先治疗CML患者主要动脉的事件。我们得出一个结论:CML患者接受nilotinib表现出心血管事件持续DMR水平可以考虑停药观察。然而,由于5人死亡在这项研究中,唯一一个因心力衰竭死亡并不代表。后续研究需要确认这种推理。

进一步的亚组分析表明,先前的干扰素(IFN)治疗可能是异质性的来源我们的荟萃分析( 在两组中,异质性消失),表明干扰素在某种程度上影响总和生育率的合并率(表3)。五个研究分成两组根据2 g-tki之前CML患者使用干扰素治疗。此外,相关结果表明,加权平均前干扰素组的总生育率率达到61%(95%可信区间,53.0% -70.0%)和加权平均interferon-free组的总生育率率为53%(95%可信区间,47.0% -60.0%),表明以前的干扰素治疗可能促进总和生育率在CML患者停药后2 g-tki。这符合陈等人的研究的结果在第一代和第二代TKIs中止(34]。El Eit等的实验研究CML小鼠模型得出的结论是,干扰素可能允许TML-resistant CML老鼠克服各种阻力TKI-specific机制,实现持久缓解(35]。这可能是因为休眠状态可能是重要机制观察正常肝星状细胞和白血病干细胞(lsc)抵制增生性耐化学性36]。干扰素作为一种有效的药物来促进休眠HSC和LSC周期。这个激活细胞周期允许TKI LSC更有效地采取行动,从而促进CML患者的缓解,并缓解更耐用。因此,是否可以添加一定量的干扰素CML患者TKI治疗期间实现更持久和稳定的缓解状态需要后续研究。

一些可能的限制仍然应该在目前的荟萃分析解决。目前2 g-tki中止研究是有限的。我们的综合搜索只包括五个研究,可能使结果不可靠。还需要更多的研究来丰富我们的结果。另一方面,这些研究包括都是单臂、前瞻性群组研究和荟萃分析方法使用单一群体。个随机对照试验迄今为止尚未发表。进一步控制研究需要验证我们的结论。

数据可用性

本文使用的数据可以获得PubMed、Embase, Cochrane图书馆、中国国家知识基础设施(CNKIth) Wanfang数据库、维普数据库。

的利益冲突

所有作者声明没有关于这篇文章的出版的利益冲突。

作者的贡献

凌秦参与设计和概念。惠阳邓和赵Yingxin收集数据。凌秦和Qiongnan Di完成数据的统计分析,起草了手稿。所有作者这篇文章的阅读和批准提交的版本。