文摘
客观的。这项研究调查了共享转录组变化的本质——牙周炎和动脉粥样硬化揭开分子机制支撑他们的协会。方法。基因表达数据从pbm牙周炎和动脉粥样硬化患者都从GEO数据库下载。(度)在牙周炎和动脉粥样硬化的差异表达基因被确定通过差异基因表达分析。已知的疾病相关基因与牙周炎和动脉粥样硬化每个从DisGeNET数据库下载。维恩图构造了识别相声基因从四类:度表示在牙周炎,periodontitis-related已知基因,在动脉粥样硬化度表示,atherosclerosis-related已知基因。加权基因coexpression网络分析(WGCNA)进行识别重大coexpression模块,然后,coexpressed基因相互作用网络属于每个重要模块建立了识别核心相声的基因。结果。功能富集分析重要的模块通过WGCNA分析表明,几个途径可能在连接这两种疾病发挥关键相声的作用,包括细菌侵入上皮细胞,血小板活化,增殖蛋白激酶(MAPK)信号。通过构建基因相互作用网络重要的模块,每个模块的核心相声基因被确定,包括:GSE23746数据集,在蓝色的模块和VAMP7 SNX3 RASGRP2绿色模块,以及HMGB1 SUMO1绿松石模块被识别;GSE61490数据集、SEC61G PSMB2, SELPLG, FIBP绿松石模块被确定。结论。探索可用的转录组数据集显示核心相声基因(RASGRP2, VAMP7 SNX3, HMGB1、SUMO1 SEC61G, PSMB2, SELPLG,和FIBP)和重要途径(细菌入侵上皮细胞、血小板激活和MAPK信号)列为候选分子动脉粥样硬化之间的联动机制和牙周炎。
1。介绍
流行病学证据已经强调了因果牙周炎和动脉粥样硬化之间的关系,表明牙周炎一个独立的危险因素,导致动脉粥样硬化的发展1]。这两种疾病之间的因果联系归因于两个主要机制:一个直接的机制,即牙周病原体侵入血管壁,和一个间接机制由牙周炎引起的系统性炎症反应导致炎性介质增强[2]。这些炎症介质包括c反应蛋白(CRP)、白介素- 6 (IL),引发,细胞因子和趋化因子、基质金属蛋白酶(MMPs)、活性氧(ROS),一氧化氮,血栓性和止血标记(纤维蛋白原)1]。
系统性炎症构成牙周炎和动脉粥样硬化之间的主要联系的,虽然这两种疾病也都有个共同的危险因素如老化、吸烟、酗酒、种族、教育和社会经济地位,男性,糖尿病,超重/肥胖和遗传易感性3]。常见的遗传风险因素在牙周炎和动脉粥样硬化可能使某些人患这两种疾病已确定(4,5]。来自瑞典的双胞胎研究使用定量基因分析识别重要的遗传相关性牙周炎和动脉粥样硬化4]。他人,使用全基因组协会(GWAS)确定三个基因变异CDKN2B反义RNA 1 (CDKN2B-AS1)、纤溶酶原(身为),物和泡——相关膜蛋白3 (VAMP3)作为重要的两种疾病(5]。然而,更广泛地了解这些疾病共同的遗传和分子之间的联系主要是缺乏。作者的知识、全面和综合的生物信息学分析疾病相关基因表达的数据集综合(GEO)数据库(6和DisGeNET数据库中已知的疾病相关基因7]解开可能共享分子机制在这种情况下没有被报道。
外周血单核细胞(pbm),先天免疫效应细胞,发挥关键作用的起始和发展牙周炎和动脉粥样硬化。在牙周炎,表型的改变——从牙周健康受试者相比是公认的,显示一个特定的功能概要支持辅助- (Th) 2细胞反应在th1细胞反应(8]。使用RNA-seq数据(GSE41690)转录组变化——从牙周炎患者相比pbm牙周健康受试者的9]。动脉粥样硬化,——据报道处于激活状态,反应更强烈反对脂多糖(LPS)刺激,显示炎症介质的表达增加(10]。公开的微阵列数据集(GSE23746)属于转录组畸变发生在动脉粥样硬化患者的pbm和系统性健康受试者。关于periodontitis-associated动脉粥样硬化,先前的动物研究发现,ligature-induced牙周炎激活pbm和可能导致重要的促炎upregulation基因包括肿瘤坏死因子-α(TNFɑ)和il - 6在pbm增加pbm的主动脉内皮的粘附,最终引发动脉粥样硬化的起始11]。这些发现表明,pbm可能作为牙周炎和动脉粥样硬化之间的关键联系的细胞。因此,本研究提出一个假设转录组变化——在牙周炎和动脉粥样硬化可能共享功能。
为了验证这个假设,本研究旨在调查基因表达分析数据从牙周炎atherosclerosis-linked数据集,识别牙周炎和atherosclerosis-related DisGeNET数据库中已知的基因,并进行一系列的综合生物信息学分析揭示关键基因,生物过程,信号通路可以被视为分子牙周炎和动脉粥样硬化之间的联系。这些数据可以使改进的理解病理生理学之间的联系这两个疾病风险评估和发现有价值的目标或药物开发。
2。方法
2.1。采购数据
基因表达数据集调查——牙周炎(GSE61490)和动脉粥样硬化(GSE23746)每个采购和从NCBI地理下载(6]。GSE61490研究基因表达的模式——在对牙周炎患者牙周健康对照组(网址:https://www.ncbi.nlm。http://nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE61490)。GSE23746研究基因表达的改变——在动脉粥样硬化患者比健康对照组(网址:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE23746)。牙周炎的诊断应定义按照病例定义为牙周炎的2017年世界研讨会牙周疾病的分类:牙齿之间的卡尔探测≥2不相邻的牙齿颊或口服 毫米, mm可检测≥2牙齿(12]。
2.2。差异表达分析
微分表达式为GSE23746数据集分析使用bioconductor包“limma”R程序(13,14]。指定的截止条件差异表达基因(度)值< 0.05和 。RNA从GSE61490 seq数据是使用大礼帽(映射到人类基因组15]。资格的映射读取和微分表达式进行了分析使用袖扣[14),与基因值< 0.05和 被选为度。通过重叠度atherosclerosis-GSE23746和度的特异表达的特异表达periodontitis-GSE61490数据集,使用专门的维恩图是绘制网络工具(网址:http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/)。这些重叠度GSE23746和GSE61490特异表达数据集,因此被定义为候选人相声基因连接动脉粥样硬化和牙周炎。
2.3。功能富集分析
进行功能富集分析,以研究基因本体论(去)条款,特别是生物过程(BPs)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)通路富集由候选人相声genes-overlapping度。分析了“ClusterProfiler”包在R程序(16]。功能与统计学意义值< 0.05被选为重要的功能。前30名丰富个基点和KEEG通路可视化在酒吧的情节。
2.4。(PPI)蛋白质相互作用网络的建设
PPI网络建成使用候选人相声genes-overlapping度atherosclerosis-GSE23746和特异表达periodontitis-GSE61490数据集。通过实验验证的PPI对从几个数据库包括HPRD[下载17],BIOGRID [18],[19)、薄荷(20.],各种[21),碧娜(22],InnateDB [23),和指导24]。然后PPI网络是由“Cytoscape”软件(25),和拓扑特性进行了分析使用“NetworkAnalyzer”插件Cytoscape识别中心的基因。前30名的节点选择基于程度降序排列。
2.5。相声的识别基因通过整合地理数据集和DisGeNET数据库中已知的疾病相关基因
periodontitis-related atherosclerosis-related已知的基因,分别从DisGeNET获得数据库(6.0版)(26]。现在,四组基因的收集:
A组数据集:度atherosclerosis-GSE23746中特异表达
B组数据集:度periodontitis-GSE61490中特异表达
C组:periodontitis-related已知基因(uml崔:C0031099)获得DisGeNET数据库
D组崔:atherosclerosis-related已知基因(uml: C0004153)从DisGeNET获得数据库
为了想象这四组之间的重叠基因,维恩图绘制了上面提到的网络工具。
相声基因产生的维恩图通过以下两个步骤:首先,十字路口的基因属于牙周炎组和组属于动脉粥样硬化了:例如,A组和B组(∩B), C组和D组(C∩D), A组和C组(∩C)和B组和D组(B∩D)。重要的是要强调两个基因之间的交叉组属于同一疾病将不会被视为相声基因,这意味着A组和D组之间的交集(∩D)和B组和C组(B∩D)将被包括在内。其次,所有这些交叉基因(∩∩B, C∩D, C和B∩D)被作为一个联盟,这被认为是相声的基因的基因。
之后,在atherosclerosis-GSE23746 periodontitis-related已知基因的表达谱数据集,以及在periodontitis-GSE61490 atherosclerosis-related已知基因的表达谱数据集提取并显示在R程序(使用pheatmap包27]。
2.6。识别Coexpression模块
加权关联网络分析(WGCNA)构造的基因(adj.P atherosclerosis-GSE23746数据集。瓦尔(值)< 0.05)和periodontitis-GSE61490数据集(分别值< 0.05)。“wgcna”包在R是用于构建coexpression网络,进一步确定coexpression基因模块,根据先前所描述的方法wgcna分析(28]。简而言之,一个不受监督coexpression关系最初是建基于邻接矩阵的连接使用皮尔逊相关系数的基因对优势。然后,权力β计算,使用“pickSoftThreshold”功能。基于无标度拓扑条件,优化权力β选择放大基因和惩罚之间的紧密关系,弱连接。此外,混合动态树切割方法被用来减少分支和集群coexpression GSE23746模块( , )和GSE61490 ( , )。
2.7。识别重要的模块
上面描述的相声基因coexpression模块提取和重叠之间的任何一个在atherosclerosis-GSE23746 peridoontitis-GSE61490 coexpression模块。费舍尔的确切概率测试是用来验证的意义重叠在coexpression模块,和一个热图是策划。重要模块满足以下两个条件:首先,Fisher_p值小于0.001,两个模块之间没有考虑和灰色未赋值的模块;第二,比例超过50%在至少一个模块。
2.8。相声的生物功能基因的重要模块
相声的表达谱基因识别得到了不同的重要模块,描述了在R .接下来,使用“pheatmap”包功能富集分析来识别重要的基点和KEGG途径丰富了上面的相声基因在R(使用“clusterProfiler”包16]。
2.9。识别核心相声的基因
最后一步旨在识别核心相声的基因。为了实现这一目标,相声基因的遗传相互作用研究为不同的重要模块。前50名的相声基因被选为每个模块,基于intramodular连接值的降序排列。如果有少于50相声基因在一个特定的模块,那么所有相声基因作为输入。如果有超过50个相声基因在一个特定的模块,然后前50名相声基因被作为输入。接下来,coexpression网络为每个重要的模块是可视化的“Cytoscape”软件(25),基于所有交互对相声的基因组成。特异表达的基因串扰periodontitis-GSE61490数据集和atherosclerosis-GSE23746基因数据集被认为是核心的相声。
3所示。结果
3.1。本研究的研究设计
如图1,目前的研究包括四个主要步骤。第一步旨在识别候选人相声基因通过重叠度periodontitis-GSE61490数据集和atherosclerosis-GSE23746特异表达数据集。步骤2旨在识别相声基因通过所有交叉基因之间对四个基因集:度在periodontitis-GSE61490特异表达数据集,度atherosclerosis-GSE23746数据集,特异表达periodontitis-related DisGeNET数据库中已知的基因,和atherosclerosis-related DisGeNET数据库中已知的基因。在步骤3中,WGCNA分析识别coexpression GSE61490模块的数据集和GSE23746数据集;其中,四个重要coexpression模块具有高相关性被确定。在步骤4中,通过提取相声基因的表达谱(步骤2)中获得的重要模块,相声基因相互作用网络构建了四种不同的重要模块。
3.2。165度中特异表达的牙周炎和动脉粥样硬化
通过执行微分表达式分析,总共有1170度组成的382调节度和788度使之抑制被确认参与牙周炎,而组成的2621度1413调节度和1208度使之抑制参与动脉粥样硬化。维恩图解(图所示2(一个)),165度被发现在牙周炎和动脉粥样硬化特异表达,通过重叠度确定periodontitis-GSE46190数据集和atherosclerosis-GSE23746数据集。
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3.3。165 PPI网络的重叠度
基于165度之间的重叠periodontitis-GSE46190数据集和atherosclerosis-GSE23746数据集,PPI网络图所示2 (b)构造,包括6212个节点和11202个边缘。排名前30名的节点的拓扑特征的程度降序排列显示在表中1。紫色的节点图2 (b)代表度GSE46190和GSE23746特异表达数据集。其中,最大的紫色节点度是基因β淀粉样蛋白前体蛋白(APP),小泛素修饰符1 (SUMO1), GABA类型受体相关蛋白1 (GABARAPL1)一样,SRC原癌基因,Nonreceptor酪氨酸激酶(SRC),β酪蛋白激酶2 (CSNK2B)和中心粒,Centriolar OFD1卫星蛋白质(OFD1)(表1)。这些基因与最大数量的其他度PPI网络,因此可能扮演重要的角色在这两种疾病之间的串扰。
3.4。生物过程和信号通路富集到165重叠度
165重叠度periodontitis-GSE46190数据集和atherosclerosis-GSE23746之间共享数据集在多个生物过程明显丰富,例如,细胞反应,过氧化氢和氧含量增加,中性粒细胞激活和脱粒,调节白细胞激活,血小板脱粒,积极调节趋化因子生物合成的过程,和细胞应对抗生素(图2 (c))。此外,这些重叠度也大大丰富了多个信号通路,包括剪接体、血小板激活,细菌侵入上皮细胞,人类t细胞白血病病毒感染,血管内皮生长因子(VEGF)信号通路,并调节肌动蛋白细胞骨架(图2 (d))。
3.5。相声疾病相关基因的已知基因和度特异表达的地理数据集
通过映射periodontitis-related DisGeNET数据库中已知的基因atherosclerosis-GSE23746数据集,一群periodontitis-known基因,包括载脂蛋白L1 (APOL1),主题趋化因子配体2 (CCL2)和干扰素刺激基因核酸外切酶20 (ISG20),而另一组periodontitis-known基因,包括高机动组框1 (HMBG1) CCL5,和MMP8表达下调,atherosclerosis-GSE23746 pbm的数据集(图3(一个))。同样,atherosclerosis-related已知基因的表达谱在periodontitis-GSE46190 DisGeNET数据库数据集提取并显示在图3 (b)。HMGB1等一群atherosclerosis-known基因,肿瘤坏死因子超家族成员(TNFSF) 13 b,地震,是调节,而另一组atherosclerosis-known基因,如CD14分子(CD14),整合素亚单位Beta 2 (ITGB2)和IL1B表达下调,periodontitis-GSE46190 pbm的数据集(图3 (b))。
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图3 (c)描绘了一个维恩图354年相声基因连接动脉粥样硬化和牙周炎,在阴影翡翠颜色标记。这些354个相声基因代表欧盟的基因四类:(我)165度之间的交叉基因特异表达atherosclerosis-GSE23746数据集和度在periodontitis-GSE61490特异表达数据集(2)115年DisGeNET atherosclerosis-known之间交叉基因基因并在DisGeNET periodontitis-related已知基因(3)28度之间的交叉基因特异表达在DisGeNET atherosclerosis-GSE23746数据集和periodontitis-related已知基因(iv)83度之间的交叉基因特异表达在DisGeNET periodontitis-GSE61490数据集和atherosclerosis-related已知基因
这些354个基因被定义为相声基因连接牙周炎和动脉粥样硬化,因此被用于后续的分析。此外,图3 (c)显示一个基因(HMBG1)不仅是一个度periodontitis-GSE46190数据集和atherosclerosis-GSE23746特异表达数据集也动脉粥样硬化和periodontitis-related DisGeNET数据库中已知的基因。
3.6。网络建设
atherosclerosis-GSE23746 WGCNA建设过程数据集和periodontitis-GSE61490数据集显示在人物4和5,分别。数据4(一)和5(一个)显示力量寻找与无标度网络的拓扑属性,其中 (图4(一)), (图5(一个))确定获取无标度拓扑适合指数大于0.8。邻接矩阵是通过邻接使用识别功能价值和基因表达矩阵。图4 (b)显示了一个情节确定规模时自由拓扑表达数据被选定为9。在这个重对数坐标图,大约分布遵循一条直线,表明一个近似无标度拓扑。同样,图5 (b)显示规模的自由拓扑在表达数据被选定为12。数据4 (c)和5 (c)显示整个模块(基因的意义 和 )。六coexpression模块的每个数据集是由不同颜色(例如,蓝色,棕色,绿色,灰色,绿色,和黄色),和每个模块的基因数量列在表中2。在atherosclerosis-GSE23746数据集确定的六个模块中,绿色和棕色模块是最高的基因(图意义4 (c))。在periodontitis-GSE61490数据集确定的六个模块中,绿色的模块被发现显示最高的基因(图意义5 (c))。数据4 (d)和5 (d)基于拓扑显示集群系统树图重叠在一起的颜色分配模块。数据4 (e)和5 (e)显示网络热图的情节(互连图)的基因网络的分层集群系统树图和六个coexpression模块,分别。热量地图显示逐步深红色表示,表明拓扑重叠和coexpression关联度高。数据4 (f)和5 (f)利用散点图显示体重的基因的意义与模块加入六coexpression模块,分别。为atherosclerosis-GSE23746数据集,蓝色的模块( ),布朗模块( ),绿色模块( ),和灰色模块( )表现出显著相关性( ),表明基因中心的这些模块与体重(图往往是高度相关的4 (f))。为periodontitis-GSE61490数据集,蓝色的模块( ),布朗模块( ),绿色模块( ),绿松石模块( ),和黄色模块( )表现出显著相关性( ),表明基因中心的这些模块与体重(图往往是高度相关的5 (f))。
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3.7。识别重要的模块
模块eigengene邻接热图显示任何两个模块之间的相关性periodontitis-GSE61490数据集和atherosclerosis-GSE23746数据集,分别为(图6)。灰色模块未赋值的,绿松石模块periodontitis-GSE61490数据集被确认有最强的相关性与绿松石模块atherosclerosis-GSE23746数据集( )(图6),最大数量的重叠相声基因(37相声基因)(表3)。第二个最强的绿松石模块之间的相关性存在periodontitis-GSE61490 atherosclerosis-GSE23746数据集的数据集和蓝色模块( )(图6(表),17个重叠的相声基因3)。第三个最强的绿松石模块之间的相关性存在periodontitis-GSE61490 atherosclerosis-GSE23746数据集的数据集和绿色模块( )(图6(表),4重叠相声基因3)。基于上述相关值,绿松石模块被选为periodontitis-GSE61490数据集的一个重要模块,而蓝色,绿色,蓝绿色的模块被选为athersclerosis-GSE23746数据集的重要模块。
3.8。相声的生物功能基因的重要模块
提取后的相声基因表达谱的重要绿松石模块periodontitis-GSE61490数据集(图中标识7(一)),个基点和KEGG信号通路富集这些相声基因被确定(如图7(b)和7(c),分别)。图7(b)表明organelle-related BPs(例如,面上细胞器,胞内细胞器和细胞内面上细胞器),代谢过程相关的BPs(如有机物质代谢过程,细胞代谢过程,和初级代谢过程)在这个模块主要是丰富。图7(c)表明,Ras、钙、粘着斑,FoxO, MAPK、氧化磷酸化,代谢途径主要富集在这个模块。
(一)
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此外,相声基因的表达谱的三个重要模块(青绿色,蓝色,和绿色)中标识atherosclerosis-GSE23746数据集显示在数字8(一个),9(一个),10 (),分别。organelle-related BPs(例如,面上细胞器,胞内细胞器,胞内面上细胞器,细胞器内腔,和胞内细胞器腔)在所有三个模块(数据丰富8 (b),9 (b),10 (b)),而代谢过程相关的BPs(如有机物质代谢过程,细胞代谢过程,和初级代谢过程)主要富集在绿松石(图8 (b)(图)和蓝色的模块9 (b))。至于KEGG信号通路,血小板激活,胰岛素,p53,细菌侵入上皮细胞,氧化磷酸化途径主要是丰富的绿松石模块(图8 (c))。MAPK、活化蛋白激酶(AMPK),白细胞transendothelial迁移,磷脂酰肌醇3 - - - - - -激酶(PI3K) Akt、胰岛素和血小板激活途径主要是丰富的蓝色模块(图9 (c))。同时,运输、代谢、吸收和biosynthesis-related信号通路(例如,突触囊泡循环,矿物质的吸收,氨基糖和核苷酸糖代谢,网罗相互作用在膜泡运输,萜类化合物生物合成,支柱内吞作用,和粘多糖硫酸biosynthesis-chondroitin /硫酸dermatan)主要是富含绿色模块(图10 (c))。
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3.9。识别核心相声基因的重要模块
相声相关基因基因相互作用网络的四个重要的模块图中描述11,因此核心相声基因识别。考虑的三个重要模块atherosclerosis-GSE23746数据集,两个核心相声形成同源基因2域包含1 (FHOD1)和RAS脒基释放蛋白2 (RASGRP2)(图中标识蓝色模块(11日)),以及四个核心基因VAMP7相声,排序Nexin 3 (SNX3),细胞周期进展1 (CCPG1)和害虫蛋白水解信号包含核蛋白质(PCNP)被确定在绿色模块(图11 (b)),而两个核心相声基因(HMGB1和SUMO1)被确定在蓝绿色的模块。此外,18核心相声基因识别的绿松石模块periodontitis-GSE61490数据集(图11 (d)),包括H + atp酶运送V0亚基D1 (ATP6V0D1)分裂手/脚畸形(Ectrodactyly) 1型(SHFM1 / SEM1), Ubiquinol-Cytochrome C核心蛋白还原酶1 (UQCRC1),染色体166开放阅读框(C14orf166) C9orf78, LSM3同族体,U6小核RNA信使RNA降解相关(LSM3), G蛋白亚基伽马5 (GNG5) SEC61易位子亚基γ(SEC61G)真核翻译起始因子5 (EIF5A),蛋白酶体20 s亚基β2 (PSMB2),小鬼U3小核仁的核糖核蛋白3 (IMP3),β连环蛋白1 (CTNNBL1) Selectin P配体(SELPLG) FGF1胞内结合蛋白(FIBP) R3H域和卷曲螺旋包含1 (R3HCC1) N-Acetylneuraminate合成酶(nan) SYF2 Pre-MRNA剪接因子(SYF2)和真核翻译起始因子2β亚基(EIF2S2)。
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(c)
(d)
4所示。讨论
本研究整合转录组从牙周炎和动脉粥样硬化和派生相声基因模块,丰富生物过程和途径periodontitis-atherosclerosis相关链接,从而突出关键推定地链接这两种疾病的分子机制。核心相声基因中确定四个重要的模块(如RASGRP2, VAMP7, SNX3, HMGB1, SUMO1, FIBP, PSMB2, SELPLG,和SEC61G)讨论了通过描述他们的合理机制连接这两个疾病。
RASGRP2,核心相声基因中标识的蓝色模块atherosclerosis-GSE23746数据集,是一种血液vessel-related基因可以通过调节激活血小板整合蛋白的亲和力和贪欲和导致血栓的形成29日]。血栓形成包括促凝血的和促炎的丝氨酸蛋白酶,导致动脉粥样硬化过程通过影响细胞因子和趋化因子的表达30.),RASGRP2可能启动动脉粥样硬化中发挥重要作用。此外,RASGRP2可以激活Ras-proximate-1 / Ras-related蛋白1 (RAP1),进一步促炎的过程通过增加促炎细胞因子的生产,特别是il - 6和影响核Factor-Kappa B (NF - Bĸ)通路(31日]。通过促进血栓和炎症,RASGRP2可能扮演了一个重要的角色在periodontitis-triggered系统性inflammation-initiated动脉粥样硬化的发病机制。
的四个核心相声基因识别的绿色模块atherosclerosis-GSE23746数据集,VAMP7与鞋面基因的另一个成员family-VAMP3在GWAS研究确定共享易感性基因牙周炎和动脉粥样硬化之间的关系。VAMP7链接胞外分泌和肌动蛋白重组,从而发挥重要作用在血小板活化和血小板颗粒释放32]。血小板活化导致介质的释放,如血小板内皮细胞粘附分子1 (PECAM1),咆哮(也称为CCL5)和C-X-C主题趋化因子5 (CXCL5或ENA78)在血小板颗粒,促进细胞粘附、凝固、水解、合成和增强细胞因子和趋化因子,这些都加速动脉粥样硬化斑块的形成(33]。VAMP7也参与调节炎症。VAMP7能够促进促炎细胞因子的分泌IL12树突状细胞(34),也证明所需的最佳的巨噬细胞吞噬作用[35],TNFɑ中央调节作用[36]。另一个相声gene-SNX3是报道的retromer促进转录信号传感器和催化剂3 (STAT3)在心血管疾病37]。此外,SNX3被建议作为一种retromer Wnt分泌和Wntless (Wls)贩卖38在动脉粥样硬化(39]。考虑STAT3的功能(40)、Wnt和Wls信号在牙周炎的炎症性骨质疏松41,42),SNX3可以推测为牙周炎的重要调节器,尽管没有直接的实验证据。
两个核心相声基因,HMGB1和SUMO1 atherosclerosis-GSE23746绿松石模块的数据集。实质性证据支持HMGB1作为一个潜在的治疗目标在牙周炎和动脉粥样硬化,由于其与模式识别受体(PRR),如晚期糖化终产物受体(愤怒)和toll样受体(通常),以及它的激活炎性细胞因子IL1B, il - 6和TNFɑ[43- - - - - -45]。HGMB1被发现调节牙周感染,尽管anti-HMGB1抗体可以抑制牙周炎的发展通过抑制炎性细胞因子,表明HGMB1的至关重要的作用在牙周炎的发生和发展46,47]。此外,HGMB1发现激活外周免疫和卒中后引发炎症在动脉粥样硬化进展通过绑定愤怒和诱导细胞因子在免疫细胞(单核细胞和淋巴细胞)的生产(48,49]。成员SUMO1相扑,特点是动态和可逆SUMOylation(相扑接合)[50通过修改转译后的蛋白质)在多个细胞活动。SUMO1提出抑制NF -ĸB信号通过修改我ĸBɑ(ĸB抑制剂)在动脉粥样硬化(51]。此外,SUMO1能够抑制prolyl-isomerase-1 (Pin1) [52的差别,对这些Pin1可能在动脉粥样硬化(发挥保护作用53]。观察抗炎作用PIN1抑制牙周韧带细胞诱导的尼古丁和有限合伙人通过封锁NF -ĸB信号,暗示PIN1在牙周炎51,54]。SUMO1可以通过Pin1从而调节periodontitis-atherosclerosis连杆和NF - Bĸ修改(51]。
periodontitis-GSE61490数据集的绿松石模块识别核心相声的最大数量(18)基因与其他三个重要模块。其中18核心相声基因,四个基因(FIBP, PSMB2 SELPLG, SEC61G)受到实验证据的支持。FIBP编码的细胞内蛋白质结合选择性酸性成纤维细胞生长因子(aFGF也叫FGF1),细胞因子,调节炎症反应(55]。FGF1发现促进血管平滑肌细胞的表型转换从一个收缩表型分泌表型,进一步导致促炎趋化因子表达增加(CXCL9、CXCL10 CXCL11) (56]。这些过度繁殖趋化因子扮演重要的角色在促进白细胞浸润和动脉粥样硬化斑块形成56]。相关证据FGF1效应在牙周炎的炎症反应是不可用的,我们的知识。然而,另一个成员FGF family-FGF2可以抑制牙周炎症的抑制和减少促炎细胞因子的表达CD40信号(白细胞介素6和TNFɑ)(57]。PSMB2发挥了至关重要的作用释放肽通过调节ubiquitin-proteasome通路在各种细胞过程41]。Ubiquitin-Proteasome系统(UPS)可以激活NF - Bĸ[41),这是一个主调节器通过调节细胞因子的炎症和免疫反应(生病、白细胞介素6和TNFɑ)和细胞粘附分子(细胞间粘附分子(ICAM) 1,血管细胞粘附分子1 (VCAM), E-selectin)在牙周炎和动脉粥样硬化42,58]。此外,有可能减弱动脉粥样硬化炎症,差别蛋白酶体对这些基因的进一步导致斑块不稳定(58]。因此,PSMB2参与periodontitis-atherosclerosis链接似乎是可信的。SELPLG,几项研究已经关注它的作用调节动脉粥样硬化的发病机制。SELPLG发现促进动脉粥样硬化的发展通过调节葡萄糖代谢机制、脂质代谢、氨基酸、磷脂代谢,激活和招募白细胞,促进胶内皮细胞之间的相互作用和白细胞59,60]。另一项研究表明,SELPLG可以显著促进系统性炎症反应的表达水平上调促炎细胞因子(TNFɑ和白细胞介素6)(61年]。然而,是否periodontitis-triggered系统性炎症可以导致upregulation SELPLG尚未研究。考虑SEC61G, Sec61复杂已经证明的核心蛋白转位机构的内质网(ER)膜62年]。越来越多的证据表明,ER应激信号通路参与了包括牙周炎和动脉粥样硬化病理条件。据说ER信号导致牙周炎的发展两个方面:细胞凋亡的诱导和上调炎症反应通过激活促炎NF -ĸB通路(63年]。ER应激与动脉粥样硬化的发病机制,和长时间的ER应激是一个重要的因素在proatherogenic动脉粥样硬化病变的进展lesional诱导细胞凋亡的巨噬细胞,提高氧化stress-mediated损伤血管细胞(64年]。
与先前的研究一致,一些炎症和免疫信号通路,如细菌入侵上皮细胞、血小板激活,和MAPK信号通路,主要由相声丰富基因被发现的重要模块。细菌入侵上皮细胞可能是必不可少的牙周炎和动脉粥样硬化之间的联系,为牙周病原体负担可能会导致动脉粥样硬化进展(1]。此外,血小板活化可能链接与牙周炎(动脉粥样硬化65年]。血小板激活通过牙周病原体负担可以进一步促进促炎细胞因子的生产,因此强调患动脉粥样硬化和增加血小板激活诱导促凝血的,在牙周炎和炎症状态是公认的65年- - - - - -68年]。此外,MAPK信号与动脉粥样硬化和牙周炎,鉴于其在促进炎症反应中的作用。激活MAPK信号轴被证明导致牙周炎的严重程度通过促进骨破坏和牙周炎症通过上调摘要意思β、白细胞介素6、TNFɑ,MMP13 Kappa-B配体和受体的激活核因素(RANKL) [69年]。的LPS-activated MAPK被证实是一个动脉粥样硬化的关键驱动因素,proapoptotic,促炎和抗增殖作用通过激活其下游targets-MAPK-Activated蛋白激酶2 (MAPKAPK2 / MK2型)和热休克蛋白27 (HSP27) [70年]。值得注意的是,一些生物过程,如细胞活性氧反应和氧含量增加,被确定在富集分析,表明氧化应激作为共同的病理学在牙周炎和动脉粥样硬化71年]。
强调为什么pbm的选择是很重要的在目前的调查研究。pbm的先天免疫效应器作用在两种疾病的发病机制是我们关注的一个原因。另一个原因是,基因表达通常是组织;因此,疾病可能会导致某些基因调节在一个组织,但在另一种类型的组织中表达下调。因此,比较不同组织的基因改变(牙龈组织,动脉粥样硬化斑块)可能更少的生物意义。基因表达的改变——在牙周炎和动脉粥样硬化是因此选择分析在当前的研究中。
本研究有一些潜在的局限性。目前的工作包括公开的微阵列数据/ RNA-sequencing牙周炎和动脉粥样硬化与控制控制情况下,来自不同人群。缺乏数据从牙周炎和动脉粥样硬化患者是最大的本研究的局限性,以及未来的研究应该验证这些发现与这两种疾病群。在本研究的局限性,遗传相声标记标识可以被视为新假设的初步基础在未来的研究可以直接有针对性的实验和验证。
综上所述,我们的研究最重要的发现是公认的重要的识别相声基因参与动脉粥样硬化与牙周炎之间共享的分子机制。虽然这些传说中的连锁基因的实验验证没有执行,这些发现被广泛支持现有的实验证据。因此,这些发现从挖掘实验转录组可以被视为支持假说,指导研究的病理生理学CP-atherosclerosis联系。同时,这些数据也为未来转化研究提供新的方向对这两种疾病的药物开发和风险降低。
5。结论
探索可用的转录组数据集显示相声基因(如RASGRP2, VAMP7, SNX3, HMGB1, SUMO1, FIBP, PSMB2, SELPLG,和SEC61G)和重要途径(细菌入侵上皮细胞、血小板激活和VEGF信号通路)最大的候选分子动脉粥样硬化之间的联动机制和牙周炎。
数据可用性
和/或使用的数据集分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。
伦理批准
这项研究只基于计算的应用生物信息学技术分析,所有的数据从外周血单核细胞从公共数据集,获得和原始样品没有分析。因此,本研究不需要伦理审批。
同意
同意发表,不适用在这项研究中,因为没有人使用的数据。
信息披露
这篇文章承认欧洲卒中组织和世界卒中组织(ESO-WSO 2020)在他们的会议论文集出版这个抽象。这次会议论文的引用如下:弘马思敏,Vuk Savkovic, Hanluo Li Xin Wang Shaochuan张Sebastian高斯Rainer哈克Dirk Ziebolz,格哈德·施迈茨。动脉粥样硬化和慢性牙周炎之间“共享分子机制揭示了转录组分析。“国际中风杂志》上。国际期刊的中风。卷1 _suppl 15个问题,2020年11月。联合欧洲卒中组织和世界卒中组织(ESO-WSO 2020)虚拟会议。02421 / # 219。AS33。遗传学、“组学和生物标记物”。06-11-2020 8:00 8:30。URL:https://journals.sagepub.com/toc/wsoa/15/1_suppl。
的利益冲突
作者声明没有潜在的利益冲突对本文的作者和/或出版。
作者的贡献
Wanchen宁博士((电子邮件保护)Yihong硕士(博士),(电子邮件保护)),思敏Li博士((电子邮件保护))同样作为第一作者。Gerhard Schmlaz博士((电子邮件保护)德克Ziebolz博士(教授),(电子邮件保护))同样的资深作者。烟波硕士(博士(电子邮件保护))和徐房博士((电子邮件保护))的贡献同样作为通讯作者。
确认
这项工作科学基金会支持的部分是河南科技大学的特聘教授(批准号13510001烟波Ma)博士和博士研究创业基金会的河南科技大学东营白博士(批准号13480082)。除此之外,我们还欣赏资助(批准号PY2021002)科学研究培养程序的口腔医院,南方医科大学,提供支持med.削弱博士的博士后研究。Wanchen宁(电子邮件:(电子邮件保护)),以及资助(批准号PY2020004)提供相同的关系,这是提供给支持r博士的博士后研究。地中海。思李(电子邮件:(电子邮件保护))。