皮肤的黑色素瘤预后标志物识别肿瘤突变分析的基础上的负担

文摘

背景。免疫治疗提供了一种新方法治疗皮肤的黑色素瘤,但对个别患者临床效率各不相同。考虑到免疫疗法的高成本和负面影响,有必要探索结果的预测生物标志物。最近,肿瘤突变负担(三甲)提出了一个预测预言者的免疫反应。方法。RNA-seq和体细胞突变数据集472下载皮肤黑色素瘤患者的癌症基因组图谱(TCGA)数据库分析突变类型和三甲。不同表达基因功能分析(度)被确定。TMB-related签名被确定通过套索和多变量Cox回归分析。签名和免疫细胞的突变体之间的联系是评估从计时器数据库。此外,Wilcox测试用于评估免疫的差异渗透CIBERSORT算法计算的风险分组。结果。C > T替换和TTN最常见的SNV和突变基因,分别。低三甲患者预后不良。度主要是涉及皮肤开发、细胞周期、DNA复制,immune-associated相声通路。此外,预后模型组成的八TMB-related基因开发,发现治疗效果的一个独立危险因素。八TMB-related基因的突变状态与低水平的免疫渗透。此外,免疫浸润的CD4 +和CD8 + T细胞、NK细胞和巨噬细胞M1是更高的低风险组,而那些M0和M2巨噬细胞在高危人群高。结论。我们的研究表明,更高的三甲与有利的生存结果皮肤黑色素瘤相关。此外,预后之间的密切联系和免疫渗滤模型识别,为免疫治疗提供一个新的潜在目标。

1。介绍

皮肤的黑色素瘤,特点是高攻击性和不良预后,是众所周知的一个常见的皮肤恶性肿瘤的死亡率最高(1,2]。是分为不同的亚型,包括雀斑恶性类型、表面传播类型和结节性类型根据临床和组织学特征(3]。皮肤的黑色素瘤来源于黑色素细胞,其发病率近年来迅速增加,导致严重的公共卫生问题(4,5]。在晚期,大约8%到46%的患者出现脑转移(6]。值得注意的是,在转移患者中,5年生存率显著下降到10% (7,8]。肿瘤的治疗方法相差很大取决于不同的阶段。手术切除仍是早期皮肤黑色素瘤的主要治疗方法。结合化疗、放疗、靶向治疗后大多数患者需要手术治疗在晚期(9]。然而,治疗效果仍然有限,在晚期病人的预后很差。

近年来,免疫疗法,包括汽车T细胞疗法、单克隆抗体、疫苗和免疫抑制剂检查站(艾多酷)有了极大的发展和建立了新的视角对这些恶性肿瘤的治疗10- - - - - -12]。值得注意的是,艾多酷针对细胞毒性t淋巴球抗原4 (CTLA-4),编程death-ligand 1 (PD-L1)和程序性细胞死亡受体1 (PD-1)带来巨大的希望治疗皮肤的黑色素瘤患者(13,14]。然而,有效的生物标志物能够区分人群可能从治疗中获益艾多酷仍然缺乏。艾多酷是昂贵的药物,和病人受益于每个不同的免疫治疗干预,在定义治疗带来了困难。因此,它能够有效的区分具有重要意义的病人可能受益于免疫疗法。

测序技术的快速发展和日益增长的对肿瘤发生的理解,precision-targeted治疗正在成为一个有前途的抗癌方法。由于癌症基因组图谱等公共数据存储库(TCGA)数据库;这种丰富的公开来源的肿瘤数据提供了一个宝贵的深入调查的基础。几项研究已经表明,肿瘤突变负担(三甲)与多种癌症类型的免疫治疗结果密切相关,新兴作为免疫治疗的反应的预测生物标志物(15- - - - - -17]。归因于三甲定义是体细胞突变的总数,包括基本替换,删除和插入在每一百万发现基地(18]。三甲的程度可能与多种因素有关,如微卫星不稳定性和环境破坏19]。司机基因的变异能够促进肿瘤形成。相反,大量的体细胞突变可能会产生大量的neoantigens,作为目标的激活免疫细胞(20.]。因此,体细胞突变在癌症的积累导致了三甲,neoantigens增加,这可以被免疫系统识别和攻击(21]。三甲体现良好的应对更高的患者免疫治疗(22]。在非小细胞肺癌(NSCLC)、三甲被确认为一种有效的预测响应治疗艾多酷(23]。此外,托马斯等人证明了三甲起到了至关重要的作用在免疫介导的乳腺癌患者的生存期24]。此外,它已经表明,三甲的角色在免疫反应和免疫渗透不同根据肿瘤类型(25]。数量有限的研究调查了三甲和皮肤的黑色素瘤预后预测之间的关系。因此,我们进行了本研究探索三甲的潜在作用在皮肤黑色素瘤使用公共数据资源。

2。方法

2.1。数据收集

TCGA体细胞突变数据集被下载的数据库(https://portal.gdc.cancer.gov)。其中,档案由VarScan处理软件为进一步分析和可视化选择使用“maftools”R包。此外,转录组数据包括HTSeq-Counts和生存时间等临床资料和生存状态,以及其他472个样本的临床期货与皮肤的黑色素瘤包括正常样本和471个肿瘤样本,也从TCGA数据库获得。样品与失踪的后续信息被排除在外;因此,总共有460个样本的调查研究。

2.2。三甲计算

三甲,突变每兆字节的总数,计算变量的总数除以总体规模的人类外显子(38 Mb)。接下来,患者分层分为高低三甲组中值显示值。kaplan meier分析来评估两组之间的生存函数。此外,三甲水平和临床特征之间的关系由Wilcox相比测试或克鲁斯卡尔-沃利斯检验的数量取决于组进行比较。

2.3。差异表达基因的鉴定和功能分析

DEG-seq2 R包是用来识别差异表达基因(度)之间的低和高三甲组 和 视为阈值。火山的基因与调节度用R包标记为红色和蓝色度使之抑制。随后,GO功能分析403度和基因集富集分析(GSEA)的所有基因进行了通过R包包括clusterProfiler org.Hs.eg。db和ggplot226]。

2.4。开发和评估TMB-Related预后模型

的prognosis-related度提取从一个单变量Cox和选定的kaplan - meier分析预后模型的建设利用Lasso-penalized Cox回归分析和多变量Cox回归。风险评分计算如下: ×(0.0129)+表达PROKR1×(0.4339) +表达CRABP2×(0.0014) +表达CHI3L1×(−0.0024) +表达PAEP×(0.0002) +表达KLRK1×(−0.7398) +表达SLC32A1×(−15.5098) +表达SPRR2F×(0.0366)。患者的生存状况的分布和TMB-related基因在低收入和高风险评分分组可视化使用R包。此外,kaplan meier分析来比较每一个的总生存期(OS)的两组。单变量和多变量Cox回归分析确定皮肤黑色素瘤的独立预后因素。 显示统计学意义。接受者操作特征(ROC)曲线是用来评估预后模型的性能。此外,建立了计算图表预测进展皮肤黑素瘤的风险。

2.5。计时器数据库和估计免疫渗透

免疫之间的关系渗透水平和预后的基因突变类型的研究通过定时器数据库(https://cistrome.shinyapps.io/timer/)。意义测试利用Wilcox测试是用来评估免疫渗透水平不同的突变类型。此外,CIBERSORT算法进行评估免疫梗死患者皮肤的黑色素瘤。Wilcox执行测试来确定不同免疫渗透水平之间的低收入和高危人群,结果可视化,小提琴的阴谋。

2.6。统计分析

所有分析都是由R 3.6.3版本和相应的包。kaplan meier分析来评估总体存活率。威尔科克斯的测试进行了两组之间的比较,克鲁斯卡尔-沃利斯检验是用于比较两个以上的组。 统计学意义。

3所示。结果

3.1。可视化的突变分析皮肤的黑色素瘤

突变分析分析了皮肤的黑色素瘤和可视化使用maftools包。频率分布,总结了不同的突变类型识别统计图1(一)的错义突变变体的分类是最常见的突变。单核苷酸多态性(SNP)是主要的变体类型识别,和C > T转换是最经常观察到单核苷酸变异(SNV)分类。此外,突变的数量依据计算每个病人,和突变类型代表图形使用箱线图和不同的颜色。此外,排名前十的突变基因在降序排名根据突变频率,和TTN占最常见的突变基因。此外,瀑布图描述显示详细的突变信息相对于前30名显著表达基因在皮肤的黑色素瘤患者(图1 (b))。

3.2。三甲和临床相关性

每个病人的三甲值计算,患者被分为高低三甲组使用三甲值作为阈值的中值。kaplan meier分析用于评估不同群体的生存概率。结果,患者在三甲集团提出了一个更高的存活率高,表明更高的三甲皮肤黑色素瘤导致更好的预后(图2(一个))。此外,我们比较三甲水平之间的关系,在皮肤黑色素瘤的临床特征。结果表明,三甲与年龄(图2 (b)(图),性2 (c)(数据)和TN阶段2 (d)和2 (e))。三甲水平较高的男性和病人超过65年晚期TN患者虽然较低阶段。综上所述,这些研究结果表明,更高的三甲贡献在皮肤黑色素瘤预后更好。

3.3。度的鉴定和功能分析

为了确定TMB-associated度在皮肤的黑色素瘤,分析使用DEG-seq2 R的包。如图3(一个),共有403度 和 ,包括71年调节和332个表达下调基因被确定。的富集分析数据3 (b)和3 (c)表明度主要是涉及皮肤表皮的开发和发展。此外,GSEA结果显示度参与癌症相关通路如细胞周期、DNA复制,以及immune-associated相声包括同种异体移植物排斥反应、移植物抗宿主病、原发性免疫缺陷(图3 (d))。

3.4。TMB-Associated签名的识别

识别度是否会负责临床预后,单变量COX回归和kaplan meier生存分析,提取和91度(图进行进一步的分析4(一))。随后,套索COX回归和多变量COX回归分析进行建设的预后模型(数据4 (b)和4 (c))。八个基因包括TGM3 PROKR1、CRABP2 CHI3L1, PAEP, KLRK1, SLC32A1, SPRR2F由TMB-associated签名。计算每个病人的危险分数是基于每个各自签名的系数表1。此外,患者分为低收入和高危人群根据每个风险评分的中值。风险患者的分布和表达模式的八个预后基因呈现在图4 (d)。kaplan meier分析两组患者证明风险降低分数显示更好的预后(图4 (e))。

3.5。生存概率预测

如数据所示5(一个)和5 (b),结果从单变量和多变量Cox比例风险模型回归表明,TN阶段和TMB-related签名的风险分数是皮肤黑色素瘤的独立预后因素。ROC曲线分析评估TMB-related预后模型的预测精度。auc负责1 -,3 -,和5年的操作系统是0.705,0.726,和0.7272,分别(图5 (c))。此外,列线图包括年龄、性别、TMN阶段,分数是构建风险预测系统在皮肤的黑色素瘤患者(图3和5年5 (d))。

3.6。八个预后基因的突变类型之间的相关性和免疫浸润

我们进一步调查了八个预后基因的突变类型之间的相关性和免疫B细胞的浸润,CD8 + T细胞CD4 + T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,树突细胞。与野生型基因相比,入渗与突变的八预后相关基因低水平的免疫浸润(图显示6)。

3.7。不同的免疫细胞分数低收入和高危人群

根据CIBERSORT算法,我们计算的分数22免疫细胞在皮肤黑色素瘤的每个样本。此外,免疫细胞的比例不同的高危人群使用Wilcox测试相比,然后使用小提琴可视化情节。结果,浆细胞的渗透程度,CD8 + T细胞CD4 +记忆激活细胞,NK细胞,激活和M1巨噬细胞在低风险组高于在高危人群,而M0巨噬细胞的浸润,M2巨噬细胞,激活树突状细胞是高在高危人群中(图7)。

4所示。讨论

到目前为止,免疫治疗是肿瘤治疗的一个有吸引力的方法。近年来,随着ICI的可用性治疗,皮肤的黑色素瘤患者的存活率大大提高。然而,并不是所有的病人都受益于这种疗法,治疗效果因人而异,导致大量浪费医疗资源和患者的沉重的经济负担。因此,迫切需要研究新颖有效的实现最有利于患者的免疫治疗目标。

肿瘤发生是一个复杂的过程,涉及到多个基因的突变和一个复杂的微环境的相互作用。产生突变的发生在肿瘤细胞可能产生新的抗原,这是公认的自身免疫系统,导致激活T淋巴细胞和免疫反应20.,27,28]。更大的新抗原的存在,这些将越有可能被免疫系统,指示三甲在这里治疗的至关重要的作用。研究表明,三甲是与患者的临床预后密切相关29日,30.]。在结直肠癌患者高三甲预后最好当收到联合治疗(31日]。在将军026名调查人员试验中,患者nivolumab三甲受益于治疗高,虽然没有影响被观察到的子群分层PD-L1表达式(22),表明潜在的三甲的生物免疫治疗的结果。后续研究的研究进一步证实了三甲的重要作用,在调查人员发现,high-TMB患者与一个增强应对nivolumab + ipilimumab密切相关免疫疗法(32]。江等人证明了低三甲和高免疫的CD8 + T细胞浸润预测因素在肺鳞状细胞癌患者生存时间(33]。此外,在调查研究不同癌症类型,三甲被确认为一个独立因素预测反应的免疫治疗(34]。符合这些研究,我们的研究结果显示,皮肤的黑色素瘤患者有三甲也有更高的存活率高于患者较低的三甲。此外,我们也证明了三甲与TN的阶段分类、负相关,表明高三甲皮肤黑色素瘤是一个更好的结果的预测因子。

随后,的功能分析TMB-related度显示的识别度与表皮和皮肤的发展,以及在同种异体移植物排斥反应等immune-associated相声,移植物抗宿主病、原发性免疫缺陷。此外,预后模型由TMB-related基因包括TGM3 PROKR1, CRABP2, CHI3L1, PAEP, KLRK1, SLC32A1, SPRR2F通过成立套索COX回归和多变量COX回归分析。高危患者得分预后不良,和预后模型显示优越的AUC的ROC分析预测准确性证明了这一点。结合的结果由多变量Cox比例风险模型进行回归,我们的研究结果有力地表明,该模型可以作为一个独立的对皮肤的黑色素瘤预后的生物标志物。值得注意的是,我们的研究结果显示,TMB-related签名有关的表达不同的免疫细胞的渗透。八个基因的突变三甲签名与抑制免疫渗透。此外,我们的研究结果发现,CD8 + T细胞的渗透程度,CD4 + T细胞,和NK-activated细胞,以及M1巨噬细胞,增加低风险组中。T淋巴细胞识别中发挥重要作用的抗肿瘤免疫反应,和先前的研究已经表明,T淋巴细胞浸润与更好的生存结果密切相关。在黑素瘤的研究,更高程度的患者CD4 +肿瘤浸润淋巴细胞往往有更有利的结果(35]。同样,积极联系渗透CD8 +淋巴细胞和患者生存在水虎鱼的研究(36]。李等人发现CD4 + T细胞可以刺激M1的激活巨噬细胞,和渗透程度的CD4 +和CD8 + T细胞在胃癌(消极与肿瘤大小有关37]。此外,穆赫塔尔记录,不同亚型转换的巨噬细胞是肿瘤治疗的关键M1巨噬细胞产生抗肿瘤活性通过诱导适应性免疫反应,而M2巨噬细胞促进肿瘤进展(38]。按照上面的研究,我们的研究结果表明,M0和M2巨噬细胞的浸润是高危组高于低风险组,表明巨噬细胞免疫渗透的重要作用。

我们承认,我们的调查研究首次开发TMB-related预后模型的预测预后,并说明其潜在与免疫渗透皮肤的黑色素瘤患者。我们的研究不仅揭示了三甲的重要作用在皮肤黑色素瘤生存结果还提出了为生存预后模型预测,提供新的免疫治疗的潜在目标。尽管如此,一些局限性,需要考虑在我们的研究中。举例来说,一个额外的独立临床队列需要验证预测模型的效率,并进一步实验研究进一步建立至关重要的生物作用识别生物标志物。

总之,我们的研究提供了证据支持三甲的重要性作为免疫原性的一个重要决定因素,和免疫细胞渗透反映了免疫反应的功能活动。我们的研究阐明TMB-related签名和免疫渗透之间的关系,提出一个预测模型,该模型包括三甲可以代表一个可靠的预测,预测免疫治疗的效率。

数据可用性

可以从下载的数据,TCGA数据库(https://portal.gdc.cancer.gov)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

金桥林和Y林的贡献同样这项工作。金桥林和Y林导致了数据分析和写的手稿。锌黄了的数据提取和检查手稿。XY李贡献研究监督。

确认

我们感谢TCGA项目组织者慷慨地分享数据。这项工作得到了国家自然科学基金(2019,81902831)。

引用

1. a . Jemal r·西格尔,j .徐和大肠的病房里,“癌症统计数据,2010年,”CA:临床医生的癌症杂志》上,60卷,不。5,277 - 300年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m . Rastrelli s Tropea c·r·罗西和m . Alaibac“黑色素瘤:流行病学、危险因素、发病机制、诊断和分类,“体内(希腊雅典)28卷,第1011 - 1005页,2014年。视图:谷歌学术搜索
3. w·h·克拉克Jr . l .从e·a·贝纳迪诺·m·c·米姆,“主要的组织发生和生物行为的人类皮肤恶性黑素瘤,”癌症研究,29卷,第727 - 705页,1969年。视图:谷歌学术搜索
4. f·布雷,j . Ferlay Soerjomataram, r·l·西格尔,l·a·托瑞和a . Jemal”2018年全球癌症统计数据:GLOBOCAN估计36癌症的发病率和死亡率全球185个国家,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷68,不。6,394 - 424年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. f . Erdmann j . Lortet-Tieulent j . Schuz et al .,“国际恶性黑色素瘤的发病率趋势1953 - 2008最近几代人在高或低风险?”国际癌症杂志》上,卷132,不。2、385 - 400年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. y森d . Kondziolka j·c·弗里金格j·m·柯克伍德美国《l·d·朗斯福德,“立体定向放射治疗脑转移性黑色素瘤:当地疾病控制和影响因素生存,”国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,42卷,不。3、581 - 589年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. a·j·米勒和m . c .米姆Jr .)“黑色素瘤,”《新英格兰医学杂志》上,卷355,不。1,51 - 65,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. “黑色素瘤率的快速增长,”《美国医学会杂志》,卷314,不。4 p。332年,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 辛格,征服者,汗,和纳西姆,”对治疗黑色素瘤的发展管理:概述,“生命科学卷,174 - 58,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m·h·Kershaw j·a·韦斯特伍德,p . k .达西“Gene-engineered T细胞对癌症治疗,”自然评论癌症,13卷,不。8,525 - 541年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d . m . Pardoll“免疫检查点的封锁癌症免疫疗法”,自然评论癌症,12卷,不。4、252 - 264年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. l·m·维纳,“建设更好的灵丹妙药——改善非结合的单克隆抗体治疗癌症,”自然评论癌症,7卷,不。9日,第706 - 701页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. i . p .席尔瓦和g . v .长,“系统性治疗高级黑素瘤:集成靶向治疗和免疫治疗临床实践,“目前在肿瘤的意见卷,29号6,484 - 492年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. d·s·陈和人士梅尔曼,”元素的癌症免疫cancer-immune设置点,”自然,卷541,不。7637年,第330 - 321页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. c . Kandoth m . d . McLellan f . Vandin et al .,“在12个主要癌症突变景观和意义,”自然,卷502,不。7471年,第339 - 333页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m·t·a . Chan Yarchoan,大肠贾菲et al .,“发展作为免疫治疗肿瘤的突变负担生物标志物:肿瘤诊所的效用,“《肿瘤学,30卷,不。1,44-56,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. r . m . Samstein c·h·李,a . n . Shoushtari et al .,“肿瘤突变负荷预测生存跨多个癌症免疫治疗后,“自然遗传学,51卷,不。2、202 - 206年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. z r·查尔莫斯c·f·康纳利d法et al .,“100000年人类癌症基因组的分析,将揭示肿瘤突变的环境负担,”基因组医学,9卷,不。1,34页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. s . a·罗伯茨和d . a . Gordenin”在人类癌症基因组Hypermutation:脚印和机制,“自然评论癌症,14卷,不。12日,第800 - 786页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m . m . Gubin m . n . Artyomov e . r .理智型和r·d·施赖伯“肿瘤neoantigens:建立一个框架,个性化的癌症免疫疗法”《临床研究杂志》上,卷125,不。9日,第3421 - 3413页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m .咦,秦,w .赵,s . Yu楚,和k .吴”的角色neoantigen免疫检查点封锁疗法,”实验血液学和肿瘤,7卷,不。1,p。28日2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. d . p .痈,m .顾虑l . Paz-Ares et al .,“一线nivolumab四期或复发性非小细胞肺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷376,不。25日,第2426 - 2415页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m . d .张春,t·内桑森h . Rizvi et al .,“基因组的特征响应组合免疫治疗在晚期非小细胞肺癌患者,”癌症细胞,33卷,不。5,页843 - 852。e4, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. a . Thomas e . d .劳思a Pullikuth et al .,“肿瘤突变负担是免疫介导的行列式生存在乳腺癌,”OncoImmunology,7卷,不。10篇文章e1490854 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 王x和m·李”相关肿瘤突变在人类癌症免疫签名负担,”BMC免疫学,20卷,不。1、p。4、2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. g . Yu”clusterProfiler:一个普遍浓缩工具功能和比较研究,“bioRxiv,256784卷,2018年。视图:谷歌学术搜索
27. m . Yarchoan a·霍普金斯和e·m·贾菲”PD-1抑制肿瘤突变负担和响应速度,”《新英格兰医学杂志》上,卷377,不。25日,第2501 - 2500页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. n . Klebanov m . Artomov w . b .郭金,e·戴利·m·j·戴利和h .曹”独特的负担和低患病率体细胞突变与癌症生存,”科学报告,9卷,不。1,p。4848年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. f . Innocenti f·s·欧,x et al .,“结直肠癌患者的突变分析CALGB / SWOG 80405确定了微卫星不稳定的新角色和肿瘤突变患者负担的结果,“临床肿瘤学杂志:美国临床肿瘤学会的官方杂志,37卷,不。14日,第1227 - 1217页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 朱j . Lv y,霁,问:张先生,和g .廖”TCGA挖掘数据库肿瘤突变负担和他们在膀胱癌的临床意义,”生物科学报告,40卷,不。4篇文章BSR20194337 2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. d . w . Lee, s . w .汉j . m . Bae et al .,“肿瘤突变负担和结直肠癌患者的预后治疗佐剂fluoropyrimidine铂,”临床癌症研究,25卷,不。20日,第6147 - 6141页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. m . d .张春,t . e . Ciuleanu a Pluzanski et al .,“Nivolumab + ipilimumab在肺癌肿瘤突变负担高,“《新英格兰医学杂志》上,卷378,不。22日,第2104 - 2093页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. t .江,j .施董z . et al .,“基因组景观及其与肿瘤相关性突变负担,PD-L1表达式,和免疫细胞渗透中国肺鳞状细胞癌”血液学和肿瘤学杂志》上,12卷,不。1,p。75年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. a . m . Goodman加藤,l . Bazhenova et al .,“肿瘤突变负担作为一个独立的预测响应在不同癌症免疫疗法,”分子癌症治疗,16卷,不。11日,第2608 - 2598页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. I s . van Houdt b . j . r . Sluijter l . m . Moesbergen et al .,“良好的结果在临床阶段II黑色素瘤患者与肿瘤浸润淋巴细胞激活和保存类MHC抗原表达,“国际癌症杂志》上,卷123,不。3、609 - 615年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 水虎鱼,r . Colombari l . Minerba et al .,“CD4, CD8的预测价值,CD68、和人类白细胞antigen-D-related细胞在皮肤恶性黑色素瘤的预后与垂直增长阶段,“癌症,卷104,不。6,1246 - 1254年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. f·李,y太阳,j .黄w . Xu j . Liu和z元,“CD4 / CD8 + T细胞,直流子集,Foxp3,我表达是胃癌预后的预测指标,”癌症医学,8卷,不。17日,第7344 - 7330页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r·a·穆赫塔尔o . Nseyo m·j·坎贝尔和l . j .埃瑟曼,“肿瘤相关巨噬细胞在乳腺癌作为新的治疗方法和诊断的潜在生物标记,”分子诊断的专家审查,11卷,不。1,第100 - 91页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020 Jiaqiong林等。这是一个开放分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。