纵向神经束的超前场双域模型-信号带宽的分析框架和含义

摘要

体感诱发电位对评估凌空传导传入神经通路一套行之有效的工具。但是，从临床角度看，脊信号的记录仍然是一个艰巨的任务，由于相比于相关的噪声源的低振幅。计算机模拟是深入了解信号发生，因此，为促进未来创新的信号提取的有力工具。然而，由于神经通路的复杂结构，建模计算能力的要求。我们提出，其允许计算通过用传播动作电位术语神经引线场函数的卷积在体表引线由单个轴突产生的电势的理论框架。通过卷积与个别轴突信号的时间分散的统计分布的单个轴突信号获得由大队列轴突生成的信号。为了建立框架，分析的基础上的分析模型。我们的方法为采用铅场理论体表neuropotentials的数值计算进一步通过。双卷积允许在频域直接分析。最高频率分量发生在细胞膜。 A bandpass type spectral shape and a peak frequency of 1800 Hz was observed. The volume conductor transmitting the signal to the recording lead acted as an additional bandpass reducing the axonal peak frequency from 200 Hz to 500 Hz. The superposition of temporally dispersed axonal signals acted as an additional low-pass filter further reducing the compound action potential peak frequency from 90 Hz to 170 Hz. Our results suggest that the bandwidth of spinal evoked potentials might be narrower than the bandwidth requested by current clinical guidelines. The present findings will allow the optimization of noise suppression. Furthermore, our theoretical framework allows the adaptation in numerical methods and application in anatomically realistic geometries in future studies.

1.介绍

躯体感觉诱发的潜力（SEP）是一种熟心的工具，用于研究在临床常规中对感觉途径的刺激外周活性的传导[1-3.］.它们允许沿着整个感觉传导通路凌空传导的评价。例如，通过刺激诱发的信号施加到胫骨神经在可在腘窝获得脚踝，在骶骨，腰椎，胸椎和颈部脊髓和超过皮层区域。用于执行这样的记录的早期标准在[定义4.]，并提供日常记录到现在的基础。

而在 [4.，频带建议高达3 kHz，最近对神经信号高频成分的实验研究集中在更窄的范围，只有几百赫兹[5.-7.］.这些研究中的大多数研究了内部数据。随着高频分量看起来在远离源的铅中抑制，仅存在一些研究在体表上可靠地检测高频带中的组件[8.］.

除了实验数据之外，建模可用于预测生物电信号的光谱特性。特别地，在心脏电生理学中，基于模型的光谱分析是一种良好的工具[9.那10.]，和最近的研究表明，即使对于相对小的心房信号分量[模拟和实验数据的令人印象深刻的相关性11.］.

克拉克和Plonsey [12.[发展了一种计算单个轴突细胞外电位的早期分析模型。他们的模型是基于偏微分方程(PDE)。然而，由于神经或神经束的显微解剖结构复杂，由数以千计的轴突组成的束，pde模型的计算要求很高。他们需要对每一根纤维进行建模。最近的一些研究将PDE模型应用于研究电极刺激周围神经[13.那14.］.然而，在研究刺激时，只需要考虑相对较短的时间间隔(明显小于1)。为了模拟铅场诱发的神经活动(即，由远离电场源的铅记录的活动)，需要更长的时间间隔(明显超过10)，使得PDE方法在计算上没有吸引力。

在这项研究中，我们提出使用分布式偶极子沿神经，fascile，或神经用于高效地计算由这样的结构所产生的引线字段道的中心轴线的新的理论框架。因此，工具被提供，其允许多尺度建模通过与身体表面电位连接的细胞模型。我们的方法允许使用统计分布函数，用于计算由大量轴突产生的势场。此外，使用傅里叶变换（FT）允许频谱信号特性的简单的调查。

我们旨在开发我们的分析表达式的理论框架，因此选择了一种简化的半空间几何形状，其近似于脊柱内的横向传导的纵向传导。早期的研究显示出低幅度（ ）由脊柱纵波传导产生的行波，基本上可以沿着脊柱的胸腔观察到[15.］.它不能与腰骶部区域（在脊髓灰质灰质灰质）和宫颈区域（由脑茎的皮质结构产生）中的固定突触脊柱信号混淆。我们将讨论我们在稿件末尾的其他纵向神经结构方面的概括。

2.方法

在本节中，我们介绍了我们分析框架的关键特征。附录中列出了所有详细的数学派生（可用这里）将其作为在线补充剂提供。

2．1.领先场双域模型-概念

图中描述了超前场双域模型的基本概念1．神经道包含数百或数千个轴突。对于凌空，行动潜力沿着该沿线行驶，具有显着的时间分散的单个轴突。这里，显着的分散意味着活化开始的变化可以大于膜动作电位脉冲（去ol和Repolarization）的持续时间，并且各个轴突可能会使多于一个脉冲发生。

我们的目的是在神经束的铅场计算的电势。在这里，距离来自散射的场点（即铅）显着大于典型直径的道。在一个足够大的距离 那在道内每个轴突的个体位置都可以忽略不计。为了计算铅现场电位，我们假设所有轴突都位于道路的中心轴上。沿各个轴突行驶的膜动作电位驱动细胞内电流。通常，动作电位以40 ms的顺序进行速度进行^-1到80毫秒^-1并且具有0.5ms至1.0ms的持续时间。因此，每个轴突的活化区段的长度为一定厘米。请注意，这远远大于直径个体轴突，比郎飞的相邻节点之间的距离比所述直径大，而较大的整个道。因此，我们忽略了解剖微结构如髓鞘层和假定的平均体积电导率对于外电流返回通路。

因此，我们考虑了两个结构域：活性细胞内结构域和无源细胞外或散装结构域。在第一步中，我们计算了由单个轴突产生的信号。在第二步中，我们应用分散的轴突信号的叠加，以获得神经道的复合作用电位（帽）。

２.２.轴突的偶极子模型

我们考虑了位于神经道的中心轴的单个轴突产生的信号。数字2给出轴突偶极子模型的概述。几何学上，轴突位于平行的导电半空间到身体表面的深度内 ．沿轴突（方向），膜动作电位 以速度传播 ．这产生空间梯度 驱动外加细胞内电流。我们将这些源电流解释为移动偶极子的分布产生一个电势在周围组织中，并在身体表面。体表电位由单元偶极在观察电极产生（位于原点）中的溶液而得到

偶极强度与膜电位的第一个时间衍生物成比例（见附录A.1）。我们将膜动作电位的运动沿着轴突转换成卷积术语并获得体表电位由轴突创造

这里，轴突和细胞内空间的电导率是多少是轴突直径。对于沿轴突维度整合所有偶极子 那我们介绍了辅助时间转变并更换经过 ．

应用卷积理论和时间连续傅里叶变换(FT)，由两项FT的乘积得到轴突信号的频谱。第一项(源)是膜电位的时间导数。第二项(体积导体)反映了移动偶极子源的超前场

2.3。神经通路CAP

通过大量形成神经途径轴突。对于沿这条路径飞行的凌空球，激活显示出时间分散在个别轴突中。这涉及轴突之间的动作电位的时间偏移。为了实现分析处理，我们首先假设直径等和等于传导速度在所有轴突。轴突活性的其余变化是由激活分散的统计分布来模拟的 ．

通过将单个轴突的光谱乘以分散的统计分布的光谱来获得帽的光谱（见附录B）

在时域中，通过一个单一的轴突的信号的卷积得到的CAP与时移的分布有关 ．假设时移是正态分布（标准偏差 )，我们在频域中获得（见附录B）

分布函数的谱(5.）具有最大的 （DC）和连续地收敛到零的频率越来越高，作为一个低通分量。这个成立也为分散的任何其他统计分布。根据基本理论，傅立叶变换的概率密度函数被称为分布的特征函数。在附录B.1中，我们总结了特征函数的一些基本定理[16.]证明了任何分布的低通特性。附录B.2描绘了特征分布函数的示例，以举例说明所描述的低通滤波器效果。

在时域中，帽信号的傅里叶反变换得到4.)。

2.4。模型分析

我们观察到，我们的分析模型表示导领域潜在的频谱通过三个不同方面的产品：（一世）膜电位导数(来源项，从细胞模型获得)（ii）铅场(移动偶极)（iii）分散术语

数字3.示意性地显示了该观察。我们分析了三种组分中的每一个及其相互作用的性质。

源项。数字4.举例描述感觉轴突的动作电位[14.]与其第一时间衍生物和衍生物的频谱。频谱中的直流含量为零，因为膜电位始终在激活之前始终以静止电位开始，并且它再次返回激活后恢复电位。

此外，沿轴突运动的动作电位导数是一个分段连续函数。因此，我们从傅里叶变换的基本理论中得出结论，频谱也随着频率的增加而趋于零(见图)4.和附录b）。因此，源术语的频谱是“带通型”。我们获得了粗略的估计谱中的峰值频率的导数取膜激活时间间隔的倒数(即激活周期从去极化开始到复极化结束的持续时间)

铅领域。铅字段将源术语传输到潜力在观察电极 ．铅字段是奇数函数（见图2)。因此，函数产率下的积分为零，再次，存在频谱中没有直流含量。此外，容积导体术语是连续的。同样，振幅谱随频率增加接近零。因此，同样引线场项的频谱是“带通型。”

引线场项产生与单个振荡和点对称形状的功能（参见图2)。用于粗略估计中心频率在这个峰值中，我们考虑了引线领域的两个极值之间的距离（ )。在此间隔内，发生半振振荡。因此，中心频率估计了两次偶极子需要通过两个极值之间的距离的时间

这里，是模型组件的属性，而不是信号。用于粗略地估计轴突信号的中心频率(即图中移动偶极子分量输出处的信号3.），我们也被认为是激活周期的持续时间 ：

分散。获得中心频率的粗略估计先导场复合动作电位我们认为，相对于轴突信号的持续时间而言，时间离散度增加了CAP信号的持续时间。估计了色散脉冲的宽度大约95％的各个激活脉冲在±2的间隔内从正态分布的中心[17.］.

只有四个生物物理学相关参数输入此估计：激活周期的持续时间 那传导速度 那深度 那和分散的标准差 ．

2.5。模拟

轴突电位的数值计算（2），我们通过离散求和代替积分。在附录A.2中，我们描述对此进行了详细和推广我们的理念，位于坐标多重观测电极或引线 在身体表面上。离散模型在图中描绘5.．如附录A所概述的A.2建立了线性方程来计算离散轴突电位

这里是引线源指向引线的铅字段矩阵是偶极矩阵是否包含主要源术语。膜动作电位以恒定速度的传播（在图中示意性描绘2)导致源偶极子在每一行(即每一个时间步长)的系统空间位移 ．这相当于在时域中的卷积。

我们模拟了感觉轴突的动作电位应用中所描述的离子电流模型[14.]通过使用软件神经元（http://www.neuron.yale.edu/neuron/)。为了使我们的分析中的数值效应最小化，我们选择了精细网格以进行离散化。根据分析部分2.4，我们预期在细胞膜处的最高频率。因此，我们选择了最小的时间步骤2 μ.S对于调查膜动作电位的特性。为了模拟体的表面电位，我们增加了时间步5 μ.这产生了100千赫的奈奎斯特频率，足以精确地研究高达几千赫的体表电位的光谱特征。通过选择，我们将空间离散化与所选择的时间步长联系起来 ．我们在-100毫秒到100毫秒的时间间隔内模拟所有信号。我们应用时间离散傅里叶变换来计算所有谱，获得了5 Hz的频率分辨率。

在第一步中，我们改变轴突直径分三步(7μ.10米,μ.m, 13μ.m）在神经元模型中，用于研究对膜动作电位和传导速度的影响。用于研究来自生理变异结果的依赖性，我们为深度分配了三种不同的值神经途径（35mm，50 mm和65 mm）[18.那19.和传导速度（4.5. ms^-1，60毫安^-1和75毫秒^-1）[14.那15.］.

根据式（2），轴突电位的幅度取决于细胞内电导率与散装电导率的比率 ．细胞内电导率是细胞质电阻率的倒数。我们使用了相同的价值 因为它用于感觉轴突的神经元模型[14.那20.]体温。散装电导率明显较小，在组织类型之间变化显着变化[14.那21］.因此，我们假定一个平均比率 ．为了以这种比例的不确定性来解释，我们将在我们的计算中翻了一番并减半这个值。

对于参数的所有组合，我们计算了轴突势 ．为了说明空间场分布，我们模拟了潜在的10 μ.M轴径直径为50毫米深度，在200mm边缘长度的正方形，以原点（2.5mm网格间距）为中心。

为了模拟神经势，我们将三个值分配给标准偏差的时间色散(1.0 ms, 1.25 ms, 1.5 ms)，并假设在最慢的传导速度下色散最大。我们选择轴突直径为10μ.M [14.那22，并假定 轴突定义了神经通路。

结果

源项。为三个轴突直径(7μ.10米,μ.m, 13μ.M），神经元模型输送了43.6毫秒的传导速度^-1女士,60.0^-1和75.1毫秒^-1， 分别。直径的变化仅对动作电位产生了微小的影响。对于所有三种模拟，峰值到峰值幅度（在超极化期间的最大值为最大值）在107.9mV至108.8mV的范围内。两个潜在极值之间的时间跨度在480的范围内 μ.年代到482μ.s。Time for activation (i.e., from crossing of the -70 mV level to the maximum) was in the range of 92 μ.年代到94μ.s。因此，我们得到的脉冲持续时间的（解和复） 屈服  Hz. We arbitrarily assigned 达到膜动作电位的最大值。正如我们的模型分析所预测的，在细胞膜上观察到信号产生链的最高频率(动作电位的导数)。在这里，我们得到了在kHz范围内具有显著信号分量的带通型频谱(见表)1和图4.)。

铅领域。为三个轴突直径(7μ.10米,μ.m, 13μ.m), we obtained peak-to-peak amplitudes (global maximum vs. minimum) of 0.44 nV, 1.24 nV, and 2.61 nV, respectively, at 和a depth of 50 mm. Taking into account also the uncertainty in conductivity and variations in depth, body surface peak-to-peak amplitude generated by single spinal cord fibers may vary in the range of approximately 0.1 nV to 10 nV. The peak frequencies in the frequency spectrum of the three axonal potentials were 215 Hz, 300 Hz, and 315 Hz, respectively. Peak frequency increased with increasing diameter due to the increase in conduction velocity.

计算轴轴直径为10的电位 μ.在矩形网格处描述了图中的m6.．场模式反映了基础四极源。当位移沿轴突的观察点，则显示的信号中的时间偏移，而其形态保存。在矩形方向，幅度与来自源的距离增加而减小，象峰值频率。在空间和时间域，一个观察点下方的轴突的激活是由电势最小反射。由于动作电位的非对称形状，最小略微从移开 ．然而，这种效果仅为0.06毫秒。在最小活化之前和之后分别观察到两个小阳性峰。该信号形态由图中所示的四极源模式引起2．形态略不对称，第二个最大值略大于第一个最大值。正波峰幅值的差异主要是由小的超极化波(约2 mV)引起的。

数字7.描绘了轴突潜力at a fixed conduction velocity of 60 ms^-1对变量的深度。正如预期的那样，轴突体表振幅与深度的平方近似成反比。

在我们的模拟中，体导体(引线场项)降低了体表轴突信号的峰值频率。选取的参数范围，轴突峰值频率在200 ~ 500 Hz之间。所有轴突信号都显示出我们模型分析所预测的单峰谱。因此，无论是在接近直流频率的低频率，还是在高于几千赫的高频率，频谱中的振幅都非常低。随着深度的增加，峰值频率减小，与(8.)的估计中心频率 ．

分散。本节中描述的时间色散的低通滤波效应2.3进一步降低了频率内容。对于帽，峰值频率在90 Hz至170 Hz的范围内。估计的中心频率略高于峰值频率并在计算的频带内井。因此，频带基本上由大多数激活脉冲通过段的时间跨度的倒数来定义长度。信号的峰值峰值幅度为幅度 那这是短潜伏期体感诱发电位的典型值。尽管假设有2000个轴突定义了一条神经通路，但与单个轴突相比，CAP仅增加了200倍。振幅的损失是由于时间离散，因为单个轴突以异步方式产生信号。

数字8.描绘神经途径的潜力作为定义的许多轴突信号的叠加（4.)。在这里，根据临床实践，展示消极性向上绘制。信号的宽度与凌射中的时间分散相比增加。在频谱中，通过朝向较低频率的最大偏移反射增加的宽度。信号的形态再次反映了底层四极源模式。同样，幅度与深度相反。然而，深度的影响小于两个功率。这可以通过沿着轴突的大型空间分布来解释。

表格1描述假设参数的中间范围(即， )。FT提供峰值频率和带宽（ 峰值振幅的%)，这些值与估计值一起列出(定义见章节2.4)。信号及其光谱用图中的绿色线表示7.和8.．

表格2描述在我们的模拟中最高、最低和中峰频率的参数。用于研究峰值频率与估计中心频率的相关性 那我们计算了确定的系数从所有的参数组合。对于轴突信号，我们得到 那并为帽，我们获得了 ．因此，估计的中心频率如本节所定义2.4精确地反映了参数对信号谱的影响。

4。讨论

随着从源到观察电极距离的增加，导波场的空间平滑降低了轴突信号中的高频含量。频带在几百赫兹的范围内。这种减少是由拉普拉斯项引起的，它是每个生物势计算的基础[23］.注意，这是一个纯粹的几何效应，也被描述为体表心脏信号[10.］.从我们的模型的分析，我们解释所获得的频带如下：观察电极是最敏感的用于信号的轴突段在电极下方的长度。逆时，为了通过该段所需的激活脉冲是用于频带中心的估计器。由主体表面上的单个轴突产生的信号的峰峰峰值幅度为纳米杆的顺序。因此，我们的模型预测，不能从体表面观察单个轴突的单独活动。

任何模型都是基于理想化的假设，分析模型也是如此。为了进行分析处理，我们将分析限制在等直径的轴突和简化的半空间几何上。因此，我们在第一步的分析仅限于沿着脊髓的行波——这种波形在科学上得到了很好的描述[15.]但是限制临床使用由于它的低振幅。从我们的模型获得的信号与实验数据吻合：（一世）CAP幅度均在几十微伏[顺序15.］.这里，选择用于电导率和轴突数的值进入了结果。这些参数中存在相当大的不确定性，因此，仅获得幅度的粗略估计。我们在模拟中使用的细胞内电导率是[中所述细胞模型中使用的细胞质电阻率的倒数14.］.相比细胞模型，细胞质电阻率的直接测量产生类似值[24]当将数据外推到体温时[25］.所选择的散装电导率是围绕轴突或神经的不同类型组织的平均值。这里，所选择的电导率对应于大约0.2 sm的散装电导率^-1这是平均组织导电性的频繁使用的值[21］.我们假设2000年的轴突导致脊椎道产生的信号。从附录C可以看出，我们估计含有2000个轴突的神经结构的直径为0.8mm，其出现是合理的尺寸。总猕猴锥体含有约600000轴突[22］.我们在感觉束中假设了一种相当数量的轴突，其中仅通过刺激外围神经来激活小部分。因此，我们的模型允许在合理的道尺寸下对幅度的粗略估计。然而，参数的变化表明幅度估计仍然存在巨大的不确定性。需要未来的工作来减少这种可变性（ii）对于单轴突中，“四极”信号形态定性早期理论预测[商定12.和最近的实验结果[26］.对于CAP，激活的主导负峰值也与实验结果[协定15.］.（iii）我们的分析框架预测，时间色散函数的宽度是决定体表诱发CAP宽度的主要因素。通过选择在里面range of 4 ms to 6 ms, the width of the computed CAP was in the order of 5 ms to 10 ms which is comparable to experimental observations [15.］.这里，峰值或中心频率通常为100Hz至200Hz。在实验观察到的分散函数上的文献在很大程度上缺乏。关于概率密度函数的特征功能的基本理论预测，对于任何色散函数，将观察到信号轨迹的低通滤波器效果。由于分析模型的局限性，我们将我们的分析限制为正常分布作为统计分布的基本模型。如下所述，应在未来的研究中应用数值方法，用于解决与可变轴突直径和传导速度组合的时间分散。在第一步中，所选择的参数允许对帽的宽度和它们的中心频带的合理预测。

上述的简化不允许使用我们的模型来研究由神经生理学相关结构产生的信号，如脊髓灰质或皮层下信号发生器[2那15.］.然而，由于腰骶固定电位的信号形态和宽度与我们的模型预测的CAP有一些相似之处，我们的结果可能也有助于首次估计腰骶突触后EPs的光谱特性。

我们对信号50%带宽的分析表明，大部分信号包含在一个相对狭窄的40hz到300hz的频段内。带宽明显比指南中建议的要窄(20赫兹到3000赫兹[4.]），并符合当前科研工作，其重点是几百赫兹进行神经高频信号[范围协议5.-8.]而不是千赫范围。在常规设置中，更严格地选择的带宽可以允许减少诸如热噪声（电极阻抗和放大器）的技术噪声源的影响。在这里，需要未来的试点工作。相对于生理背景活性，该CAP光谱显示与骨骼肌的活性较强的重叠和与心脏活动较弱的重叠[27］.由骨架肌肉产生的信号在宽频带内，具有100Hz至400 Hz的显着频谱分量[28那29］.心脏体表面电位含有高达150 Hz的频率。然而，最重要的ECG频率分量处于相对较低的频率。对于标准的12引导ECG，带宽通常减少到100 Hz，并且对于关键护理单元中的ECG监测，带宽甚至减少到40 Hz [30.］.

5.结论和展望

我们开发了一个理论框架，允许通过神经束，神经，或超越考虑每个单轴突或纤维肌束产生的铅场电位的计算。我们的方法允许与连接体的表面电位为多尺度建模从离子电流模型获得的膜电位。神经结构通过其中心轴为蓝本，和个别膜动作电位脉冲，在时间的统计分布考虑。我们的研究结果表明，个别轴突产生的信号足够小和轴突的数量是通过统计分析获得一个合理的近似足够大。

同样，对于心脏组织[21那31或刺激皮质组织[32，我们的模型考虑了两个域：活性细胞内域（膜电位 那细胞内电导率 ）和细胞外体积域(潜能 那电导率 )。与现有模型相比，我们的方法侧重于偶极发行版对源字段建模的铅现场活动。然后，通过集成获得被动电位。这里，卷积允许在时间和频域中求解方程。

在频域中的处理，使洞悉所产生的信号的频谱特性。最高频率直接发生在细胞膜与千赫的量级峰值频率。体积导体的信号传送到一个引线场电极作为带通频率减少内容与源和传感器之间的距离的增加。Furthermore, temporal dispersion of individual activation pulses acts as an additional low-pass filter reducing peak or central frequency in the signal to approximately 100 Hz to 200 Hz. This suggests that the clinical bandwidth of 20 Hz to 3000 Hz [4.可能不必要地广泛。需要未来的实验和建模工作，以便潜在优化带宽和过滤器类型的建议。这可以通过减少获得可靠记录所需的样品数量来显着提高SEP录音的临床实用性。

为了确立我们理论的概念，我们应用了分析处理。这将分析限制在一个简单的半空间几何模型上。这一结果适用于脊髓诱发电位的低振幅传播波。

通过开发神经束或神经的先导场双域模型的分析框架所获得的见解，为在不久的将来使用数值工具来推广该方法提供了坚实的基础。这将允许更广泛的解剖学和电生理学现实建模应用的研究:（一世）数值场计算格式如有限元法(FEM)和边界元法(BEM) [33-35]可以用于计算由单元偶极沿着神经通路的中心轴行进产生的铅场矩阵。这种方法允许考虑现实的解剖学和组织车厢电导率的变化。通过与所述主源矩阵这样的数值地计算引线场矩阵的卷积轴突电势可以在一般的几何形状进行计算。例如，这样的方法可用于计算通过在肢体周围神经的轴突产生的电位。（ii）我们的方法允许对不同直径（因此，不同的传导速度不同）的纤维的轴突信号的数值计算。通过应用用于许多轴突信号的总和的数值工具（代替此处使用的统计方法，该模型可以概括为含有不同直径的纤维的纤维（而不是这里使用的统计方法）。这将允许预测外围神经的刺激位置处的分散，应用计算机建模如[13.那14.］.通过考虑沿着神经的纤维的单独传导性质，铅磁场两域模型可以推广用于计算外周神经或脊柱的盖子。（iii）通过对膜电位导数与卷积函数的直接卷积，色散函数可以成为计算静止信号发生器超前场势的有力工具。

因此，引线字段两域模型具有提供重要的基于模型的基于模型的研究工具，用于诱发或刺激的神经生理信号。

数据可用性

本文所包含的数据是基于本文所述的解析推导在Matlab中进行编码的仿真得到的。所有用于支持本研究结果的数据可根据要求从通讯作者处获得。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

补充材料

补充文件名为R1_APPENDIX_COMPMATHMETMED。（补充材料）

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