cul1介导的细胞器裂变途径抑制慢性阻塞性肺疾病的发展

抽象的

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球高发的慢性气道炎症疾病。其恶化将导致更严重的肺部病变，甚至肺癌。因此，确定COPD的发病机制，寻找潜在的治疗靶点是当务之急。本研究的目的是通过深入分析COPD的转录因子和ncrna驱动的致病模块，揭示COPD疾病发展的分子机制。我们从NCBI-GEO数据库中获取了COPD相关microrna的表达谱，并分析了组间差异，以确定与COPD显著相关的microrna。然后，预测它们的目标基因，并将其定位到一个蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络。最后，通过超几何检验鉴定出调控模块的关键转录因子和ncRNA。结果显示CUL1是高度相互作用模块中最具相互作用的基因，因此被认定为COPD功能失调性分子。富集分析还表明，它参与了许多细胞器分裂的生物过程，调控模块的数量最多。此外，ncrna主要由miR-590-3p、miR-495-3p、miR-186-5p和MYC、BRCA1、CDX2等转录因子组成，可显著调控COPD功能障碍阻滞。 In summary, we revealed that the COPD-related target gene CUL1 plays a key role in the potential dysfunction of the disease. It promotes the proliferation of fibroblast cells in COPD patients by mediating functional signals of organelle fission and thus participates in the progress of the disease. Our research helps biologists to further understand the etiology and development trend of COPD.

1.介绍

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种呼吸系统疾病，通常由病毒或细菌等呼吸道病原体引起的慢性炎症引起[1］．它通常伴有持续的呼吸系统症状和气流限制。作为全世界残疾和死亡的主要原因，病理炎症的恶化将进化成高易感慢性细菌肺部感染和COPD（AECOPD）的急性复发[2- - - - - -4］．此外，它可以诱导慢性高腺炎呼吸衰竭（CHRF）和肺癌[5，6］．这些都对患者造成重大的健康负担，严重损害他们的生活质量，运动能力和肺功能[7.，8.］．除了易感的成人群体，新生儿肺和支气管发育不良(BPD)被认为有很高的慢性阻塞性肺病潜在风险[9.］．慢性阻塞性肺病是遗传、环境和其他因素复杂相互作用的产物。在遗传学领域，识别导致疾病进展的遗传变异有助于识别危险因素，了解潜在的疾病机制，并开发新的治疗方法。全基因组关联研究(GWAS)已经成功地识别了许多与肺功能、COPD和哮喘相关的位点。其中，肺功能相关的单核苷酸多态性(SNPs)与可能参与COPD机制的SNPs有相当大的重叠[10］．此外，空气污染严重也妨碍肺和气道的功能和诱导许多疾病（包括肺癌，COPD，心血管疾病和恶性肿瘤）11，12］．

目前，大约有慢性阻塞性肺病的分子机制的各种报告。例如，PINK1-PARK2介导的线粒体自噬起着老化相关的肺疾病的发病机制中起主要作用，如慢性阻塞性肺病（COPD）和特发性肺纤维化（IPF）[13］．细胞因子如白介素-1（IL-1），IL-6和IL-8是在炎症的慢性炎性气道疾病如COPD的起始和传输密钥参与者[14］．多能间充质茎/基质细胞（MSCs）具有强烈的自我更新特征和分化成组织特异性细胞的能力。它在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和慢性阻塞性肺病（COPD）中的早期临床试验中具有明显的治疗潜力。值得注意的是，衍生自MSC的分泌蛋白可能成为侵袭性肺病的潜在治疗剂[15］．此外，分子功能途径的研究也揭示COPD的发病机理和治疗机制的一个重要方向。据研究报告，（FGF10）位于成纤维细胞生长因子10在肺间质是损伤后促进上皮细胞再生是必不可少的。该信号传导途径，如支气管肺发育不良（BPD），特发性肺纤维化（IPF），和慢性阻塞性肺病[在不同的人类肺部疾病中起调节作用16］．WNT / Beta-catenin信号转导的异常调节也与COPD和其他疾病类型密切相关。它可以用作疾病治疗的潜在目标，WNT激活剂的进展尤为重要[17］．这一系列的实验结果，大大加深了COPD的发病机制的认识，并鼓励我们进行更深入的研究。

为了有COPD疾病进展和相关信号通路的基本机制有了更深的了解，我们结合吸烟对潜在的疾病风险的前沿报告，并通过涉及健康对照组，系统地分析了健康吸烟者和吸烟者慢性阻塞性肺病的微阵列表达谱18，19］．我们发现CUL1高表达并显著介导COPD的功能障碍模块，特别是在功能和通路的富集分析中。我们注意到CUL1通过激活细胞器裂变促进COPD患者成纤维细胞增殖。因此，本研究将其确定为COPD的核心生物标志物。综上所述，本研究综合系统分析发现，CUL1参与了慢阻肺患者的细胞器裂变通路，抑制成纤维细胞增殖。这一发现将有助于医学界对疾病致病机制的认识，也为有效遏制疾病全球传播的科学研究指明了方向。

2.结果

2．1．基于microrna靶向关系的靶基因预测

差异表达分析可以筛选与COPD的发生和发展有关的基因。因此，基于MicroRNA的微阵列表达谱，我们筛查了非莫克者和健康吸烟者之间的差异表达的微大车，在非闻名者和COPD吸烟者之间。获得总共123个差异表达的微小RNA。这些microRNAS可能在COPD的发病机制中发挥重要作用。然后，根据MicroRNA的靶向关系预测9952个靶基因。

为了观察COPD靶基因之间的相互作用，我们将其映射到人类蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, PPIs)网络中，获得了靶基因的PPI。该PPI网络由5878个基因节点和91496条边组成。根据系统生物学和分子生物学原理，该PPI在一定程度上概括了COPD的分子致病机制。

2.2。高交互模块表征COPD的潜在功能障碍

为了进一步探索COPD所涉及的关键途径，我们对与靶基因相关的PPI进行了模块化分析。基于凝聚率和邻居选择算法，我们确定了19个功能模块（图1）与1656倍相关的基因。相对来说，这些互动模块有更多的互动显著的关系，从而可以更好地表征COPD的基本分子机制。在基因水平上，模块的基因代表了一系列高度相关的基因。在同一模块中的基因可能发挥相似的生物学功能或某些coregulate生物过程。但从系统生物学的角度来看，搜索模块化基因的潜在功能，实际上是个体基因的功能和全球网络的特性之间的桥梁。另外，每个模块可以代表一个路径，其COPD的发病介导。因此，基因功能模块的识别是有针对性的研究COPD和关键的一步理解其分子机制的核心。

为了进一步探索在COPD发病模块基因的功能，我们分析了功能和模块的基因途径的富集（图2(一个)和2 (b))．得到23548生物过程，2879个细胞成分，2849个分​​子函数和944 kyoto基因和基因组（Kegg）途径的影响。发现模块中的基因在涉及COPD的各种生物过程中显着富集，例如细胞器裂变，有丝分裂和细胞粘附分子结合。同时，模块基因也显着参与PI3K-AKT信号通路，自噬 - 动物和RNA传输以及其他与其他相关的信号通路。此外，在统计分析的基础上，我们发现，在细胞器裂变和结合调节的生物过程中，最多可富集的最多18个模块，而有丝分细胞病，结合的阴性调节和细胞粘附分子的结合在17中显着富集模块。回想起来，我们综合失调19组模块的基因和构建的功能的全球网络（图2 (c))．此功能性网络可以暗示COPD的整体功能障碍的机制。

２.３.模块化导入基因可能是COPD的核心基因

模块化方法深化了我们对COPD的基本分子机制的理解，但是1656个基因仍然无法准确地代表COPD的功能障碍机制。因此，为了鉴定在功能障碍模块中发挥关键作用的基因，我们首先构建了模块中的基因的蛋白质相互作用子网。然后，基于模块子网，我们分析节点的连接（图3.)．根据规定，连接度越高的基因在模块中的监督作用越积极，因此在一个模块中，连接度最大的基因将被认为是功能失调模块中的固有基因。根据连接顺序，我们发现模块1的核心基因CUL1最为突出。它有效地瞄准其他基因，驱动功能失调的模块，然后调节疾病的发生。在COPD的可能发病机制中起重要作用。因此，CUL1被确定为COPD的核心内源性基因。

2.4。模块化NCRNA枢轴介导COPD功能障碍

在全身遗传学中，已被考虑基因转录和后术治疗作为疾病发生和发育的关键调节因素，并且NCRNA被认为是基因调节剂。尽管通过生物学家证实了对COPD发病机制的单一或几种NCRNA的调节，但很少有研究重点是它们对功能障碍模块的综合调节。在功能障碍模块中对NCRNA枢转调节剂的科学预测有利于我们探讨COPD的转录调控机制。为此，进行了基于NCRNA和模块基因之间的靶向关系的枢转分析，以探索NCRNA调节剂，导致模块功能障碍。预测结果（图4）表明，总共2511个NCRNA涉及1360个NCRNA模块靶对，其基本上调节这些COPD相关的功能模块并影响疾病的发生和发展。此外，统计分析了枢轴调节模块的数量。发现MicroRNA miR-590-3p急剧上调节了15个功能模块，并在COPD的潜在功能障碍机制中发挥了核心作用。鉴定MIR-495-3P与11个功能障碍模块有显着相关，并在COPD的发病机制中发挥了重要作用。其他NCRNA也对模块显示出显着的调节作用，这可能是COPD的可能性致病因子，并发挥潜在作用。

2.5。TF枢转驱动器模块参与COPD功能障碍机制

除了ncRNA，转录因子对基因的转录调控也同样重要。大量研究表明，转录因子表达紊乱可能导致各种疾病的发生。COPD的发生也与转录因子功能障碍密切相关，这充分体现在功能障碍模块的调控上。基于转录因子的枢轴分析(图5)，我们发现了55个可能与COPD功能障碍相关的转录因子，包括67对tf模块调节对。值得注意的是，对这些TF-module调控对的统计分析显示，MYC显著调控四个模块，而BRCA1和CDX2调控两个模块。这些转录因子在COPD的发生发展中起着重要作用。其他转录因子也对模块表现出显著的调控作用，参与COPD的发病，可能是COPD的一个潜在功能失调性分子。

3.讨论

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是世界上最常见的疾病之一，吸烟被认为是其发病和发展的主要促成因素[18］．尽管研究者已经从多个方面探索了慢性阻塞性肺病的病因学，但慢性阻塞性肺病与烟草物质等因素之间的潜在关系尚不清楚。在本研究中，我们合成了多变量分析，以确定关键分子及其疾病介导的功能。在分子水平上，我们首先构建交互模块的内部子网，然后分析各模块子网的连通性，得到连接最紧密的固有基因CUL1。引入基因的最大连通性意味着这些基因在这个模块中与它们相互作用最多，也就是说，它们会把整个身体拉到一起。内源性基因的轻微表达异常可能会引起细胞模块水平的巨大变化。Cullin1 (CUL1)是泛素E3连接酶Skp1-Cullin1-F-box蛋白复合物(SCF)的支架蛋白。它在细胞核中分布(在细胞质中分布较少)，它的普遍性涉及细胞周期过程、信号转导和转录。与此同时，CUL1也是一个近年来在学术界引起广泛关注的癌症相关基因。它主要影响癌细胞的增殖、侵袭和转移。 It mediates the occurrence, development, and adverse prognosis of various diseases through related pathways, and it has been determined that it is a new diagnostic and prognostic marker for lung cancer and other cancers [20.- - - - - -23.］．考虑到这些确认的结果，CUL1被确定为功能失调的分子和COPD的潜在生物标志物。但其功能、通路与COPD生理过程之间的潜在关系尚未阐明，需要我们对功能通路进行富集分析来验证。

在节段水平上，我们注意到模块基因参与了最重要的细胞器分裂的生物学过程，多达18个功能失调的模块。线粒体分裂和免疫相关细胞器融合等功能可直接影响健康，导致衰老、肿瘤发生、肺损伤和慢性阻塞性肺病等疾病。此外，COPD被认为是由长期暴露于烟雾吸入等刺激物引起的氧化应激损伤，活性氧(ROS)诱导气道上皮线粒体的结构和功能突变[24.，25.］．因此，COPD高度相互作用模块中功能失调的分子CUL1介导了由最突出模块的功能性细胞器分裂诱导的氧化损伤，从而加速疾病细胞的增殖。其他重要的功能通路也不同程度地参与了疾病的发生和发病过程，需要进一步的实验验证和未来研究人员的分析。

然后，我们预测2512 NCRNA通过调节模块参与COPD的发生和发展，并根据不同的分析验证了COPD中的异常表达到不同程度。根据统计分析，我们确定miR-590-3p对15个功能障碍模块具有显着影响，Fendrr对9个模块具有重大调节，MiR-218-5P对7个模块进行了调节，其他NCRNA在不同的数量上进行了规定模块。其中，MiR-590-3P的下调尤其是乳腺癌，其与SIRT1表达呈负相关，并扼杀细胞存活并诱导癌细胞凋亡。它可能是进一步发展和更有效地治疗乳腺癌的可能性，但其在COPD中的潜在作用尚未报告[26.］．然而，本研究的预测结果清楚地表明MicroRNA-590-3P，作为调节最多COPD功能障碍模块的NCRNA，可能在COPD的发病机制中发挥潜在作用，其可用作进一步分子实验的候选因素验证研究。长链非编码RNA（lncRNA）FENDRR可以通过CNVR_3425.1被上调，这可以是用于治疗慢性阻塞性肺病的潜在靶标[27.］．综合分析非吸烟和吸烟COPD患者的microRNA-RNA-lncRNA网络，microRNA-218-5p及其相互作用靶点可能与非吸烟COPD的恶化过程相关[28.］．

最后，我们确定了55种转录因子，即在不同程度上大大调节COPD功能障碍。根据监管分析，MYC显着调节四种COPD功能障碍模块，BRCA1和E2F1对两个模块具有调节效果。C-MYC，位于小肺血管中的转录激活剂，在COPD肺组织中高度表达。C-MYC诱导的异常细胞凋亡和增殖活性可能有助于COPD肺血管的结构重塑[28.］．此外，c-Myc的已被确认为肺癌的分子生物学中致癌物[29.］．此外，在蛋白质组学分析中，BRCA1蛋白丰度表达增加，有望成为进一步探索COPD的候选分子[30.］．E2F1是由MicroRNA-197靶向的转录因子。其COPD患者的动脉（PA）的分子水平增加，并介导MicroRNA-197在血管壁重塑中调节平滑肌细胞（SMC）表型的作用[31.］．其他转录因子调控显著COPD功能障碍模块也可参与COPD的基本过程，它需要通过实验来验证。

综上所述，基于模块化分析方法，确定CUL1为COPD的核心内源性基因，通过介导细胞器裂变途径抑制COPD的恶化。COPD患者在治疗期间应减少吸烟的发生率，尽快戒烟。在随后的康复治疗中也应注意复发的风险。此外，结合转录和转录后调控，探索了ncRNA和转录因子介导功能障碍模块。这些发现将有助于揭示COPD复杂的分子致病机制，为后续研究提供新的候选因素和坚实的理论基础。

4.材料和方法

4.1。数据资源

首先，我们从NCBI基因表达综合数据库(GEO Dataset)中收集了一组COPD的microRNA表达谱[32.]，其数量是GSE56923。数据集包括8名非闻名者，8名健康吸烟者和8名吸烟者。其次，我们在String v10数据库中下载了所有人蛋白蛋白质交互数据[33.]构建microrna相关的差异化靶向基因PPIs。STRING数据库是一个用于检索交互基因/蛋白质的通用搜索工具。它可以帮助我们发现和注释生命系统中的功能交互。然后，我们筛选ncRNA-RNA(蛋白)相互作用对 从RAID v2.0数据库[34.]用于预测靶基因。同时，所有人类转录因子目标数据都在Trrust V2数据库中下载并使用[35.来预测调控组合基因的假想因素。

4.2。差异分析

本研究中microRNA表达谱数据的差异表达分析采用R语言limma包[36.- - - - - -38.］．首先，背景正确功能用于背景校正和标准化。其次，使用阵列函数定量标准化的正常方法来滤除控制探针和低表达探针。然后，基于LMFIT和eBayes功能，默认参数用于确定可能涉及COPD的发病机制的数据集中MicroRNA的差异表达。

4.3。基于蛋白质交互网络的识别模块

模块化是本研究的基础。首先，我们将筛选出的ncRNA-RNA(蛋白质)相互作用对作为背景集，寻找靶向microrna的差异表达靶基因。Cytoscape [39.[可视化方法用于观察目标基因的映射到人蛋白蛋白质相互作用网络中更直观。随后，萃取仅包含这些基因的相互作用对，构建了COPD的靶基因PPI。然后，我们使用插件elclusterone [40]使用默认参数来识别基于凝聚力算法和邻居选择策略模块。最后，模块化的基础上，我们还进行了基因筛选出模块中的互动性最强的内源性基因之间的连通性分析。

4.4。功能和途径浓缩分析

探索基因参与的功能和信号通路，往往有利于研究疾病的分子机制。功能失调性模块基因富集是探索COPD潜在发病机制的有效手段。因此，基于R语言的clusterProfiler包[41.]，利用基因本体论(GO)功能(价值 ， 价值 ）和KEGG途径（价值 ， 价值 )．此外，我们还使用了ClueGo插件[42.]，使用Cytoscape中的默认参数分析各模块综合网络的功能，构建COPD的功能网络。

4.5。监管模块中NCRNA和TF的枢转分析及预测

我们规定枢轴调节器是指每个调节器和每个模块之间的靶向调节器的数量超过2个。同时，通过超几何测试计算导频调节器与模块交互作用的重要性(值< 0.01)。在本研究中，我们以ncRNA和TF的目标数据为背景，并结合Python程序进行预测pivot analysis。我们获得了一个有意义的调节功能障碍模块的枢轴调节器。

数据可用性

GSE56923可以访问此稿件中的所有数据。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

夏瑞雪构思并设计了该研究。李然负责数据的收集和分析。所有的作者解释数据，起草手稿，并批准手稿的最终版本。

致谢

本文由河南省教育厅资助项目(No. 20B320001)资助。

补充材料

表S1:疾病样本中的差异基因表达。表S2:模块化基因参与的功能和途径。表S3:管理模块的ncRNA枢轴。表S4:调节模块的TF枢轴。（补充材料）

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