文摘

介绍。左心室舒张功能不全(LVDD)和心房纤颤(房颤)病理生理学和患病率相连。LVDD仍然危重患者的诊断,尽管潜在的重大的治疗影响由于直接测量无法进行在床边,日常保健和超声心动图评估房颤的LVDD受损。我们提出一个新颖的方法,使我们能够推断出舒张期僵硬,β舒张功能的一个关键定量参数,从标准监控数据通过求解非线性不适定反问题的参数估计先前描述机械的,生理的舒张压填充模式。beat-to-beat变异性在房颤提供了一个有利的环境。方法。采用一种全局优化算法,β从一个简单的推断六参数和扩大七参数模型的左心室充盈。优化所有参数仅限于间隔)0,400(和初始化随机间隔包括似然函数的支持。常规心电图和动脉压的录音17房颤和3窦性节律(SR)患者的生理网MGH / MF数据库被用作输入。结果。估计是成功的在15 17房颤患者,而在3老病人,没有可靠的估计是可能的。两种模型的推断β(0.065±0.044毫升⁻¹和0.038±0.033毫升⁻¹( )简单与扩展)兼容前面描述(patho)生理范围。主动脉的依从性,α从扩展模型,推断(1.46±1.50毫升/毫米汞柱)也与文献值相比。结论。该方法成功地推断β在生理范围内。这是第一次报告的方法量化LVDF病危房颤患者的常规监测数据。提供未来成功的外部验证,这种方法可能会提供一个微创的工具在线监测的重要参数。

1。介绍

心力衰竭(HF)和心房颤动(房颤)都是常见的心血管疾病,份额越来越流行,导致重大的发病率,死亡率,和社会经济负担1- - - - - -5]。发病率与年龄(6- - - - - -8]。在美国,最常见的原因是高频计划外/医疗入住ICU,要么主要是急性心力衰竭或加重疾病(9]。

大约一半的心力衰竭患者存在左心室舒张功能不全(LVDD) [5,10,11),被称为“与射血分数保留心力衰竭”(HFpEF)。LVDD和房颤是密切相关的病理生理学和患病率:LVDD沉淀AF,没有房颤的心房收缩加剧LVDD [12- - - - - -15]。房颤是最常见的心律失常与65%的房颤HFpEF呈现高频(16]。房颤与死亡率增加相关HFpEF [17]。虽然在心脏病学,HFpEF已成为一个非常常见的诊断,LVDD在ICU人口仍是诊断,尽管可能对治疗产生重大决策(18]。

在危重患者中,房颤的发病率增加(19)和左心室舒张功能(LVDF)另外可能受损20.]。评估和监测LVDF房颤存在的挑战作为标准超声心动图指标(E/一个,E/E′)是很难获得,不允许连续监测(21]。收购等侵入性措施的左心室舒张期时间常数(τ)在床边不可行22]。

心血管生理学的基本方法量化舒张期心脏功能包括记录压力-容积循环在不同预加载条件下估计的非线性舒张压(压力-容积关系23]: 在哪里量化指数舒张期心室僵硬,代表了压力比例因子对应于轻体积。

根据Frank-Starling定律和静止状态下,舒张末期容积(类别)的变化确定beat-to-beat中风体积变化(24]。在缺乏同步在房颤心房收缩,产品类别主要取决于灌装时间,心室的舒张性能,预加载,收缩末期容积,进而依赖于前一个心动周期和心室的收缩特性。以前曾试图量化变量之间的关系在房颤和中风体积填充次产生异构结果(25]。

非线性的数学表征的应用生理学的基础上解决逆问题的参数估计可用观察/测量已成为可行的床边由于最近的可用性的可负担得起的高性能计算资源(26,27]。对于这样一个基于模型的方法,房颤患者是一个特别有前途的人口由于内在变异性较高可观测的生理上的时间序列。这种可变性有效地充当一个连续的宽带干扰潜在的生物系统,促进系统识别和后续的参数估计在很短的观察期。

泽克等人曾描述了一个简单的、非线性、左心室的机械模型28]。我们假设反演参数的这个模型可以定量推理LVDF从常规心电图和侵入性动脉压(ABP)录音在房颤患者最小的假设。本研究的目的是评估推理β舒张期心室僵硬指数,使用全局优化是可行的。此外,我们旨在评估不确定性量化当地协方差是否允许可靠的识别患者个体的推理失败发生。

2。材料和方法

2.1。伦理批准

在这项研究中使用的数据集是免费的和完全鉴定。因此,在这种情况下没有道德限制适用。

2.2。数据采集

我们使用了生理网(29日]马萨诸塞州总医院/马奎特基金会(MGH / MF)波形数据库(30.]。它包含记录病人的生理信号包括心电图和侵入性ABP。360 Hz 8位数据时间序列的生理网二进制格式。患者选择病人使用指南,包含有限的临床信息,如心脏节律。我们筛选整个数据库记录心脏节律和提取数据集有两个病人组:房颤组(17例)包括所有房颤患者没有心脏起搏器或间歇性non-AF心脏节律的录音的低噪声区域。窦性心律(SR)对照组包括3记录SR没有心电图改变或心律失常患者所描述的耐心指导。

2.3。信号处理和数据的选择

RR间隔(RRIs)计算基于一个心电图R峰值检测算法来源于Arzeno和同事所描述的方法(31日]。脉冲压力(PPs)计算使用一种算法从ABP录音改编自宗庆后et al。32]。手动选择低噪声的间隔就执行提取800双RRIs脉压(pp)紧随其后。结果RRI和PP时间序列作为文本文件在网上补充。

2.4。软件开发和实施

主要的数据处理和推理程序是在c++中实现使用ADOL-C 2.63 (33],犰狳v8.2 [34],提高v1.60 [35[4.19],TRNG436)库。数据呈现位使用Python v.3.6 [37]随着numpy v.1.13 [38),Matplotlib v.2.1 [39],熊猫v.0.19 [40],SciPy v1.0 (41)包。协方差的估计使用MATLAB R2017a (Mathworks公司,纳蒂克,麻萨诸塞州,美国)。分析代码可在网上补充代码。

2.5。数学模型

的机械模型,本文中使用的左心室舒张期填充行为源于一个简单的颂歌: 的解决方案预测舒张末容积, ,从灌装时间, ,指数舒张压刚度参数, ,转变的时间常数, ,和两个参数组合和 ,这除了 ,二尖瓣的阻力, ,填充压力, ,将参数和非线性压力-容积关系(28]。 在哪里和既包括这个词 ,与另外根据和 。这种相互依存权证约束考虑解决逆问题时有效的组合。在模型参数和限制的更多信息在网上提供补充(可扩展的建模方法和约束在这里)。

模型预测卷,而在常规数据,只有压力测量是现成的。量转换成压力,我们假设一个线性模型的静态主动脉压力-容积关系,表达脉冲压力是舒张压灌装时间的函数t_dia主动脉合规, ,和零炮检距 :

方程(2)和(4)共同定义了简单的模型(SM),只有左心室的舒张性能和主动脉压力-容积关系考虑在内。

在拟合方程所带来的SM (4病人数据),我们观察到一个强大的系统依赖的残差RRI RRI前直接决定填充时间。这样一个依赖曾被归因于变化的变力的心,除此之外(42,43]。因此模型扩展到包括一个简单的线性校正补偿这些影响。脉压的我^th打败这个扩展模型(EM)然后取决于一个额外的因素权重的贡献prepreceding RRI:

2.6。全局优化

自最初的探索表明,各种类型的有效的局部优化算法几乎立即被困在附近的局部最小值的随机选择的起点,我们被迫回到平行回火(PT)作为计算昂贵的全局优化技术获得评估结果的主观选择独立的起始点(44]。可能是一个正态分布假设计算,独立测量误差的标准差(SD)对PPs 12毫米汞柱。尽量减少潜在的假设对结果的影响,我们对所有参数约束优化)0,400,一个范围更大的比已知的或合理的生理约束。此外,随机优化初始化,拒绝随机选择起点如果当地对数似5208年−没有超过一个阈值,一个经验选择相应的限制可能的误差平方和1500000毫米汞柱²。这样做是为了确定初始化PT的似然函数的支持获得明显的录取率。基于探索性采样来确定运行的经验似然函数的支持,下面初始化时间间隔选择:k₁,β,C均匀分布的日志空间]−40岁,4 (,k₃由均匀分布)120、400α由均匀分布)0 5,δ由均匀分布)80 (。

我们跑4000万PT样品用24链,每个链内的随机起点的支持和多元高斯提议与对角线分布,根据经验确定协方差固定在所有患者。链是由一个指数温度梯基地6。代码、数据和指令可用的在线补充(可用在这里)。

2.7。统计/不确定性量化

最好的可能性(最大值)向量(BLV)加载被取样器被用来计算皮尔逊的R²作为衡量观察分数的变化(FVE)的模型来解释。在这个参数向量,计算的不确定性估计协方差从本地黑森,正规化的建议后,吉尔和王45]。详细讨论了在网络扩展Methods-Uncertainty量化(可补充在这里)。

残差对填充和prefilling间隔为任何系统误差进行评估。所有数据提出了均值±标准差(SD)。组使用Mann-Whitney等级和测试相比,双尾被认为是统计学意义(46]。

3所示。结果

3.1。患者人群

分析包括17名房颤和3老患者平均年龄为72.5±9.79岁和37.3±25.8岁,分别。SR集团没有任何记录先前存在的心血管疾病,包括两个骨科患者/创伤诊断和败血症。各种心血管患者房颤组包括10主要诊断,四个患者胃肠诊断,和一个病人与败血症、脑出血、肾结石和腹膜后血肿。

意味着RRIs和PPs的个别患者房颤和SR组之间没有显著差异(0.68±0.11和0.76±0.04年代, ;71.1±17毫米汞柱和57.8±18毫米汞柱, )。个体差异性表达为SD RRIs和PPs房颤组明显高于相比老组(SD RRI 0.12±0.04和0.024±0.01年代, ;SD页12.45±5.65 mmHg和2.89±0.37毫米汞柱, )。在房颤组,两个病人(病人id: mgh013和mgh130)显示低变异性的RRI (SD RRI 0.06和0.048年代,分别)类似于SR组。

3.2。人口水平评估结果:拟合优度和不确定性估计

执行的简单的模型(SM)和扩展模型(EM)提供了优秀的适合观察RRI-PP关系在15 17房颤患者中,新兴市场在很大程度上消除系统依赖于RRI RRI前确定填充时间。FVE为0.53±0.17和0.70±0.21,分别对SM和EM。对于老患者,两种模型都无法提供足够的合适,就是明证的低价值FVE(0.017±0.013和0.062±0.04, )。提供了图示例1,显示一个典型模型的对比窦和房颤病人。情节中可用的所有病人都在线扩展的结果(可补充在这里)。

BLV值加载β房颤患者分别为0.065±0.044毫升⁻¹和0.038±0.033毫升⁻¹( )分别对SM和EM。17的EM值15范围内的房颤患者报告的卡斯et al .(0.044±0.024毫升⁻¹)[47),而平均略超过范围由施密特描述et al .(0.023±0.006毫升⁻¹)[48)的测量进行了年轻健康的群体,他们可能很有可能现在更兼容的心室。所有的老病人,的值β在一座类似的但是更高的范围(0.096±0.049毫升⁻¹和0.11±0.016毫升⁻¹ )。

唯一的其他估计参数,我们能够找到文献值电容主动脉合规ml /毫米汞柱。这是科恩的研究报道et al ., Duprez et al .,刘et al .,麦克维et al。49- - - - - -52)从0.8 ml /毫米汞柱2.2 ml /毫米汞柱。SM和EM显示值为3.22±2.11 ml /毫米汞柱和1.46±1.50毫升/毫米汞柱( ),分别对房颤患者。的推断主动脉合规值扩大,但并不简单,模型相比,因此生理范围。

两种模型的残差对充填时间,prefilling间隔,观察到脉冲压力检查。房颤病人的一个典型的例子是图所示2(一个)- - - - - -2 (c)。两种模型的残差对充填时间似乎是随机分布的。残差对prefilling间隔,依赖看到在应用SM EM不再存在。在依赖的情况下观察到残差的脉冲压力,SM显示了比他们更强的相关性。

和他们讨论的参数估计个人错误,以及所有患者个体的FVE,列于表1。

3.3。个人推理结果:识别推理失败

FVE值表1允许一个病人的识别(标识符:mgh145)这两种模型无法解释13%以上的观察变化。这个病人显示测量数据的进一步调查违反了平稳性的假设模型,见图3。

另一个离群值的值中可以看到β为病人mgh130。当这个病人显示了简单的模型值在生理范围内,扩大模型显示了0.005毫升的极值⁻¹,这是一个完整的数量级小于预期的范围。更加关注输入数据,病人显示没有非线性的线性趋势高原在脉压与充填时间的情节出现在其他房颤患者。图4显示了mgh130情节比典型的房颤病人在图1。

进一步识别工具模型失败测试通过相关的错误估计参数向量从本地黑森。的值如表所示1估计错误β。比较简单和扩展模型显示了一个平均值在所有患者0.03±0.03毫升⁻¹和0.009±0.008毫升⁻¹( ),建议一个小得多的估计的不确定性扩展模型,除了大FVE。同样的,比较主动脉合规上的错误,α,收益率4.54±4.31 ml /毫米汞柱和1.38±1.48 ml /毫米汞柱,p< 0.05。协方差的估计不幸没有国旗前面描述的模型失败或突出任何新的房颤患者看错误β或α。

总而言之,我们可以确定一个测量舒张期心室僵硬在生理范围内的两个模型从常规数据使用机械的数学模型。所描述的简单的模型只有左心室的舒张期功能但在残差产生了强烈的依赖prefilling间隔。扩大模型使用一个修正项,它考虑了RR间隔灌装之前,不仅很大程度上消除这种依赖性,另外提供主动脉合规在生理范围内的估计。

4所示。讨论

4.1。推理结果

我们的假设是,基于模型的定量推理将使我们能够确定指数舒张期心室僵硬,β舒张期心脏功能的一个重要量化参数,在房颤患者心电图和ABP测量,但不是在窦性心律患者。全球所有的概率估计与全球搜索初始化,限制一个巨大的间隔会偶然几乎无一例外的收敛值相对微小的生理范围内相应的约。0.05%的约束区间出现的可能性微乎其微。因此,我们的数据支持这一假设。据我们所知,这是第一次报告的定量估计舒张期心室功能的常规临床房颤患者的监测数据。

使用扩展模型的改进不仅符合预期,但也允许推理的一个额外的参数,主动脉合规、报道生理范围内0.8 ml /毫米汞柱2.2毫升/毫米汞柱。有趣的是,估计不确定性减少的扩展模型,。是否这是一个正规化的不确定性估计过程的人工制品存在的病态性,因此当地noninvertibility黑森的最大似然估计或减少misspecification的作用仍有待阐明。

4.2。可识别性的推理失败

对潜在的临床应用,健壮,理想情况下,自动确定有效的个人推理结果是至关重要的。在这个调查中,我们观察到的情况下违反了模型假设的平稳性导致极低的FVE模型。在扩展模型中,第二个例外的只有通过令人难以置信的低(通过一个数量级低于生理范围)β价值。当检查数据,我们发现这个病人并未表现出非线性高原的其他病人,导致优化有效地收敛于一个线性简化模型β趋于0,而不是完整的非线性模型。这些患者从协方差矩阵识别最好的可能性被取样器时检查错误β和主动脉合规,表明阈值方法或比较的FVE尽可能减少线性模型的方法识别这种类型的推理在实践中失败或非平稳的数据不足引起的。

的老病人,没有足够的适合观察到脉冲压力,就是明证低FVE支持的价值观和目视检查符合和残差。然而,的推断值β只是略高于生理范围。检查错误估计的协方差矩阵显示更大的错误β和主动脉顺应性。实际效用的估计,但是,出现问题由底层模型的假设是违反了窦患者的生理机能。最终,只有实验证实将决定作用在临床设置。

当检验残差对系统误差和简单的和扩展模型之间的比较结果,显然只专注于舒张期心室的属性无法解释整个beat-to-beat可变性。考虑到系统的依赖prefilling间隔在扩展模型很大程度上解决了这个系统的残差但不是系统依赖的依赖在观测值残差。这表明更现实的作用,生理动机模型直接占收缩末期容积的影响,影响肌肉收缩的状态,并在心室后负荷性能。

4.3。临床意义

我们的发现,如果转移到床边,有很高的临床重要性的大群ICU患者合并房颤和LVDD。

据我们所知,没有流行病学数据结合LVDD患病率和房颤在危重患者中存在文学,但它可能会高。量化LVDD受损的房颤,虽然它是重要的临床危重患者的重要性。在ICU治疗急性心力衰竭通常侧重于调整收缩功能,体积平衡,和外周阻力,通常基于体积疗法结合含有儿茶酚胺的inotropes和升压。这些儿茶酚胺可能进一步损害心脏舒张功能,如果他们的收缩效应大于lusitropic效果,通常一个条件称为过度刺激(53]。在过度刺激LVDD起着关键作用,炎症可能会进一步加剧这种机制的存在(53]。相比之下,药物和左西孟旦已被证明改善舒张功能(54- - - - - -56]。LVDD也扮演了一个角色在断奶肺水肿和脱机失败57]。因此,我们的方法可能使自动、连续和user-independent LVDF评估,提供在线指导微分重症监护治疗的冲击。在未来,连续监测LVDD可能导致小说见解下舒张功能的生理学体积和含有儿茶酚胺的治疗ICU设置。它也可能有助于提供更好的指导治疗房颤的族群。

4.4。限制

一个问题需要进一步调查的健壮和自动识别推理失败。估计的协方差黑森的方法,这不是正定,因此不可逆转古典协方差在这种情况下,没有产生一个健壮的衡量这样的失败。不可逆转,负值的明确的黑森是一个著名的问题尤其是在非线性模型的情况下只有部分可识别性和深度讨论各种建议的方法从反思模型采用贝叶斯意义上的抽样技术(45]。我们无法彻底解决这个问题。根据我们的经验,当试图样本完整贝叶斯后验分布,这种模式更有力地估计参数的不确定性,只有复杂的算法方法如平行回火大量样本中结合手工调优抽样协方差为每个病人/数据集能够产生相当稳定后估计,当然,除了不适合完全自动化的转化,也引入主观偏见的风险通过手动调谐过程。所以我们决定不报告这样的初步结果。

健壮的推理故障识别的优点是结果的质量和可靠性的信心。目前,血液动力学的监测设备,依靠复杂的处理算法可以提供输入信号的质量信息,例如,信号质量指标,但本质上他们通常无法提供任何信息的质量计算输出。这使得临床医生这样的监控一个黑盒子,曾使用显示的参数对临床决策没有可靠性的信息在当前的临床情况。

在这个回顾性研究,独立验证测量推断β目前还不清楚。因此,这个初步报告可以使用预期只会刺激进一步的研究数据,包含定量测量的舒张功能,并在干预期间收集的数据来验证我们的发现。外部验证也需要评估是否推断β值可能是可用的情况下估计失败的老病人,鉴于估计结果也接近生理范围试点研究。关于推理的方法,目前的方法使用并行回火作为全球优化程序仅限于相对较短的平稳时间序列,这可以通过应用序贯蒙特卡罗技术解决(58)允许在线估计时变参数的顺序同化的测量。床头使用这种方法,可靠的识别模型失败在嘈杂的输入数据是必需的和未来的工作需要解决这个问题。

进一步限制是小数量的老病人匹配的入选标准,导致明显老年轻和健康组。然而,这没有问题发现。老的目的包括集团的研究设计是证明方法仅适用于宽带beat-to-beat变异在房颤,SR,显然其失败可以被识别。

4.5。前景和未来的工作

更好的观察从扩展模型符合减少估计的不确定性,以及减少,但不能消除残差系统依赖关系,表明应用左心室功能的生理上更精确的模型,其中包括收缩的定量描述。

这样一个更复杂的方法需要进一步调查的抽样技术和算法是当前简单的模型已经被证明是具有挑战性的估计。我们相信这是由于高度非线性基础参数空间,这只能由PT有效采样算法。序贯蒙特卡罗技术可以更好地工作,如果工作在连续跟踪的情况下,作为临床应用是必需的,但估计的基本挑战从弯曲的子流形分布比较窄的支持,它表现为主要来源的估计困难,仍不可避免。

5。结论

在这项研究中,我们首次证明推断舒张期心室僵硬,β,从常规监测数据可能在ICU患者房颤。这是潜在的临床重要性高的大群ICU LVDD和房颤患者,因为相关的治疗意义。不确定性估计,通过当地评估从黑森协方差,在一个不适定的设置,非线性问题不允许可靠的识别推理失败。为了翻译方法论的床边,进一步研究对健壮的和自动的识别推理失败和连续参数估计是必要的。一个至关重要的下一步将是未来验证定量推断参数值的正确性的临床信息。

缩写

心力衰竭:	心脏衰竭
房颤:	心房纤颤
LVDD:	左心室功能障碍
HFpEF:	心力衰竭与射血分数
LVDF:	左心室舒张功能
产品类别:	舒张末期容积
ABP:	侵入性动脉血压
SR:	窦性节律
RRI:	RR间隔
页:	脉压
SM:	简单的模型
新兴市场:	扩展模型
PT:	平行回火
BLV:加载	最好的可能性(最大值)向量
FVE:	分数的变异解释
SD:	标准偏差

模型参数

α:	主动脉合规
β:	左心室舒张期僵硬
δ:	抵消因子(线性合规)
k1/k3:	组合的因素模型
C:	因素从集成
P本量利:	左心室充盈压力
PLV0:	压力压力-容积方程的比例因子
R阀:	二尖瓣阻力
VED0:	轻压力-容积的体积系数方程。

数据可用性

波形数据支持这一数值分析来自之前报道的数据集,已被引用,并免费提供PhysioNet.org。处理输入数据和算法可在网上补充和请求PD斯文泽克博士。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

尼古拉斯·基弗的比赛中,马克西米利安j . Oremek贡献同样这项工作。

确认

模拟与计算资源进行项目nova0002下亚琛工业大学颁发的。这项工作通过资金支持格兰特泽904/2-1下脱硫。

补充材料

在线补充扩展方法和结果:本文档提供进一步的细节在方法论的使用注意事项和细节模型。此外,结果部分包括整个队列的数据对应于这些手稿中显示选择的病人。在线补充代码:这是产品的研究,使读者验证结果和可能的方法应用到他们的数据。我们有一个强有力的承诺开源分析代码进一步提高透明度和再现性,因此在这一领域未来的研究。这个补充提供了完整的代码和数据处理分析研究在这个手稿。在压缩文件夹,文件“Readme。md”提供了构建和运行的代码指令。如果额外的问题或问题关于代码的使用,不要犹豫联系作者。(补充材料)