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研究文章|开放获取
象屿,海伦江、李魏剑王,桑帕, ”计算洞察蛋白酪氨酸磷酸酶1 b抑制:一个案例研究的结合配体和基于结构的方法”,计算和数学方法在医学, 卷。2017年, 文章的ID4245613, 13 页面, 2017年。 https://doi.org/10.1155/2017/4245613
计算洞察蛋白酪氨酸磷酸酶1 b抑制:一个案例研究的结合配体和基于结构的方法
象屿张
,1
海伦江,1
李魏,1,2
剑王,1
和
桑帕程1
1基于结构的药物设计和发现的重点实验室,教育部,沈阳药科大学,沈阳110016年,中国
2东邦大学医药学院科学Miyama 2-2-1,船桥,千叶市274 - 8510年,日本
文摘
蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B)是一个有吸引力的目标治疗癌症、肥胖和2型糖尿病。在我们的工作中,配体相结合的方法,基于结构的方法应用于分析应用PTP1B酶的特性及其与竞争抑制剂。首先,应用PTP1B抑制剂的药效团模型构建基于16个化合物的共同特征。发现药效团模型由五个化学特性:一个芳环(R)地区,两个疏水(H)组,和两个氢键受体(A)。进一步阐明这些抑制剂的结合模式与应用PTP1B活跃的网站,四个对接项目(AutoDock 4.0,七弦琴AutoDock 1.0、标准精度(SP)下滑9.7,和额外的精度(XP)下滑9.7)。活动网站的特点被描述的构象对接的结果。总之,各种药效基因特性的组合和集成信息的结构活性关系(SAR)可以用来设计新颖有效的应用PTP1B抑制剂。
1。介绍
糖尿病已经成为一个严重的健康问题在世界各地(1]。根据世界卫生组织(世卫组织),2016年全世界有4.22亿人患有糖尿病,高于1980年的1.08亿人,其患病率预计是7.64亿到2030年(2]。大多数的这些人患有2型糖尿病(T2D),其原因是胰岛素分泌不足周组织(3]。2型糖尿病是非常相关的各种严重的并发症如心血管、眼、肾、神经系统疾病和糖尿病肾病(1]。有许多口服糖尿病药物获得FDA批准,如Invokana Lyxumia Nesina,甚至二甲双胍能够。尽管巨大的努力已经在这一领域,市场产品的治疗效果是大大受到严重的副作用和复杂的联合治疗的药物之间的相互作用。解决这些棘手的问题,主要的方向是继续寻找新的治疗药物(4]。蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B),负调节胰岛素和瘦素信号通路,是一种很有前途的治疗2型糖尿病的发展目标。
蛋白酪氨酸磷酸酶(中)是一个大家庭去除磷酸基的酶磷酸化酪氨酸残基在不同的信号转导途径5- - - - - -9]。中,主要是表现为一个11-residue签名序列(I / V) HCXAGXXR (S / T / G),这被称为PTP循环。应用PTP1B,第一个non-receptor-bound蛋白质酪氨酸磷酸酶孤立,是研究人类的成员。发现超过25年前以来,应用PTP1B已经证明了在多个细胞的过程中发挥重要作用,尤其是葡萄糖吸收,身体质量监管、能动性,扩散(10,11]。Tahtah et al。2)和Klaman et al。12)报道,应用PTP1B基因敲除小鼠胰岛素敏感性增加通过改善葡萄糖间隙和阻力增加食源性肥胖没有任何表型异常。一些研究表明,应用PTP1B抑制剂能减少肥胖(2)和x连锁的神经障碍Rett综合症(RTT) (13]。
迄今为止,众多的应用PTP1B抑制剂已报告在文献[14- - - - - -19),他们可以分为两大类型:非竞争性和竞争性抑制剂。x射线晶体分析显示,非竞争性抑制剂占据和与酶活性部位或变构绑定口袋~ 20远离催化部位(螺旋α3,α6,α7)(14]。这些化合物可以稳定应用PTP1B的活性构象WPD循环打开(图1(一))[15]。重要的是,非竞争性抑制剂能使细胞渗透,提高肝癌细胞中的胰岛素信号(15]。然而,这些分子的贡献很有限,因为他们只有微摩尔的亲和力与IC50值在10 - 100μ米的范围内。至于竞争性抑制剂,他们伴随着一个旋转WPD循环的开放(水解无能)一个封闭的(水解)主管位置(图1(一))[19]。据报道,isothiazolidinone (IZD)衍生品有很高的活动,和IC的最佳值50是190海里16),这是一个~ 50倍提高效能与非竞争性抑制剂。在进一步探索,thiophene-2-carboxylic酸衍生物的最佳subnanomolar活动Ki值为0.68 nM (18),14000倍比非竞争性更强。现有应用PTP1B竞争性抑制剂不能满足细胞膜通透性的要求,和很少的产品可能最终应用于临床治疗。因此,基于结构的药物设计和发现策略应该发展促进临床疗效进一步提高药物属性。
(一)
(b)
一句话,至关重要,全面理解应用PTP1B的活跃的网站和它的竞争性抑制剂。在这项工作中,我们构建了共同特征应用PTP1B竞争性抑制剂的药效团模型和估计protein-ligand绑定亲和力不同对接协议。应用PTP1B晶体结构进行分析,揭示了结合位点的性质。据我们所知,这是第一次系统的组合ligand-based和基于结构的方法提供了一个洞察应用PTP1B的活性部位和配体的相互作用计算模拟。这种方法提供了一个重要的战略应用PTP1B抑制剂的研究。
2。计算方法
所有的计算都是在处理戴尔PowerEdge R910工作站。化学结构是由SYBYL 6.91(优等考试Inc .),生成药效基因发现Studio 3.0软件包(BIOVIA Inc .)和对接研究进行AutoDock 4.0, AutoDock比1.1,标准的精度(SP)下滑9.7,额外的精度(XP)下滑9.7薛定谔的软件。
2.1。制备蛋白质和配体
SYBYL 6.91中的16抑制剂勾勒和优化考试力场和Gasteiger-Huckel指控,利用最陡下降算法,其次是共轭梯度和基础采用牛顿迭代算法,融合梯度值0.1千卡摩尔−10.01千卡摩尔−1和0.001千卡摩尔−1分别为(20.]。其他参数被设置为默认值。
有7实验晶体结构的应用PTP1B下载RCSB蛋白质数据银行(PDB代码:2 cm7 [16),2 cma [16),2招商银行[16),2 cng [21),2 qbp [18),2 qbq确实[18),2 zn7 [22))(http://www.rcsb.org/pdb/)。七个蛋白被发现准备Studio 3.0软件包。失踪的氨基酸残基被建造和氢原子被添加到蛋白质。所有水分子从结构被移除,然后循环部分完成。
因为应用PTP1B抑制剂是灵活的分子结构相似,对接实验也由滑移薛定谔(2014年版)。和关键氨基酸被设置为约束条件,以确保他们参与氢键相互作用。蛋白质和配体结构是输入完整的所有原子三维结构的合理几何滑移。应用PTP1B共晶结构与蛋白质加工制备薛定谔套件的向导。蛋白质完整性检查正确的结构缺陷和准备通过添加氢原子,删除溶剂水分子和定义对债券的订单。Asp等氨基酸,赖氨酸,他被指派为质子化了的和互变异构的pH值7.4。之后,所有氢原子的应用PTP1B复合物与OPLS_2005力场进行了优化,最小化和聚合重原子的RMSD 0.3。
2.2。药效基因一代的共同特征
药效基因的共同特征模块发现Studio 3.0被用于自动创建药效团和16个化合物。在这工作,五化学特征类型,也就是说,芳环R,疏水基H,得正中心P和负中心N,氢键受体,D和捐助,包括功能映射。由以下参数设置:最大药效基因假说被设置为15;的值最小的特性和最大特点是4和6,分别;的最大距离,氢键和疏水和排斥体积被定义为5.6,3.0,5.5,和5.0,分别。其他参数被设置为默认在发现Studio 3.0。
2.3。药效基因的验证
药效基因的进一步验证假设被评估合适的诱饵组成的一组值的另一个49应用PTP1B抑制剂25应用PTP1B抑制剂和24日报道不活跃的化合物。诱饵集映射到药效团模型的配体在DS 3.0分析器。模型的结果映射到抑制剂和热图显示最相关的药效团模型,在活性抑制剂可以区别不活跃的基于适应值。最后,选择药效基因假说是用来匹配一些化学结构关联特区。
2.4。分子对接
计算机辅助应承担的对接是一个合适的探针解释receptor-ligand交互有效药物发现。这种方法被用来预测位置,亲和力和抑制剂活动绑定的共晶配体应用PTP1B的口袋里。四个对接项目的优化参数列出如下。
AutoDock七弦琴和AutoDock实施了拉马克的遗传算法(LGA) [23]。应用PTP1B的七个晶体结构已经由DS 3.0。1.5.4 AutoDock工具(ADT)被用来准备输入PDBQT文件和计算网格框。至于AutoDock,网格地图由80×80×80点在活性部位,网格间距为0.375 A。后来,网格的中心设置为每个受体配体的质心相关引用。协议涉及25000000年能源评估的最大数量,和迭代的数量是3000年和100年的构象被生成。所有其他参数都设置为默认值。所有对接构成基于RMSD被聚集到一起,差异小于2.0。的构象被选为代表,最有利的自由能或比例最高的频率。AutoDock七弦琴还用于码头和预测的亲和力(千卡每摩尔)训练的化合物。 Finally, theoretical results of the molecular docking were compared with the experimental antibacterial data of tested compounds.
至于滑翔对接,应用PTP1B的晶体结构应由蛋白质制备薛定谔套件的向导。后来,受体对接前网格生成活性部位由cocrystal配体的位置。应用PTP1B的晶体结构(PDB代码:2 cm7 2 cma, 2招商银行,2 cng, 2 qbp 2 qbq确实,和2 zn7)导入到滑翔9.7,定义为受体的结构和活性部位的位置和一盒大小13×13×13。OPLS_2005力场是用于网格生成(24,25]。标准的精度(SP)和额外的精度(XP)协议对接研究有两个重要的残留,Lys120和Arg221约束绑定获得准确的结果。所有其他参数都保持默认值。
发现Studio 2017客户是用于分子间相互作用分析。提高分子对接的精度计算,Xscore是用来预测化合物的结合自由能与应用PTP1B的研究。
3所示。结果与讨论
3.1。药效基因一代的共同特征
作为所需的药效团模型,分子应该有多种化学空间和交互通过与靶蛋白(类似的绑定机制23]。在两个主要类型的应用PTP1B抑制剂,更高的竞争抑制剂(表的活动1)和选择性是选择进行分析。代表化合物的三种主要的家庭选择在图2,包括(1)isothiazolidinone (IZD)衍生品16,21),(2)difluoromethylphosphonic (DFMP)酸衍生物17),最后(iii) thiophene-2-carboxylic酸衍生品(18,22,26]。
由于这些结构的多样性和活动(图2),共同特征生成描述SAR。16抑制剂药效基因被作为训练集,这些化合物是提交勾勒和优化SYBYL 6.91和3 d DS 3.0软件提供的基于功能的排列方式。
如表所示2,15个药效团假设范围从82.987到96.526,五个化学特性。基于化学特性和组件之间的差异,这些假设被分为三组:RNHHA(01、03、05、08年11、13),RHHAA(02、04、06、07、10、12、15),和HHHAA(09年,14)。
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3.2。验证药效团模型
为了验证药效基因假说的可靠性,诱饵是一组准备。它由49个化合物包含25名活跃的应用PTP1B抑制剂(16,18,21)和其他24不活跃的化合物。优秀的药效团能够区分活跃的和不活跃的化合物。诱饵集映射到所有的15个假设。测试的结果被热图(图所示3(一个))。热图是一块合适的值表示在一个二维彩色地图。亮绿色显示化合物的适应值超过2;否则,它是黑暗的蓝色或者黑色。因此,这些热量地图的分析表明,第六假说(RHHAA)被认为是最相关的一个十五药效基因假说(图3 (b))。
(一)
(b)
为了更准确地描述SAR,两个代表分子中捡起三种应用PTP1B抑制剂。六个代表抑制剂被映射到06(图表示的假设4)。正如上文所述,A1和A2涉及磷酸基、羧酸集团和isothiazolidinone。R是由吡啶、吡唑苯,香豆酮一半。H1和H2的疏水功能由芳香的根或卤素原子,如环己烷、噻吩、溴和氯原子。然而,化合物7和8difluoromethylphosphonic酸(DFMP)衍生品,更小、更严格的比其他抑制剂和不能匹配R或A1。一般的化学特性H1, H2,和A2抑制剂所必需的所有代表在06药效基因假说。
药效基因来决定如何安装应用PTP1B的活性部位,应用PTP1B的一些报道x射线复杂的结构已经从PDB下载。结合应用PTP1B的三维结构和分子对接的结果将帮助我们提高药效团。
3.3。分子对接
到目前为止,七个经典人类PTP1B-ligand复合物晶体结构(PDB码:2 cm7 2 cma 2招商银行,2 cng, 2 qbp 2 qbq确实,和2 zn7)已经确定。与此同时,这些配体被用来进行本机对接测量对接构象。四种不同对接programs-AutoDock AutoDock维纳(27],SP滑翔[24,28),和XP滑翔(29日,30.)是用于提高预测的准确性。然后,Xscore紧随其后的是分子对接是可靠和准确的预测protein-ligand绑定自由能(表3)。
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对接结果评估能源和对接的姿势比较分数的值通过AutoDock 4,七弦琴AutoDock, SP滑翔,XP滑翔,Xscore。通过分析这些结果的本地对接模拟,大多数结合能分数可以准确预测配位体活动除了AutoDock七弦琴的程序。结合能最低和最高的对接分数表明这些化合物(配体)提出了有利的他们之间的相互作用和人类应用PTP1B(受体)。各种可靠的对接协议的应用可以实现对接构成的准确性。
然而,一个严重的问题是共晶复合体的对接精度停靠新的配体而不是self-docking [24,25]。伟大的方式来测试这是交叉运输;为同一目标,通常有不止一个中的复杂;我们要做的是码头的配体到其他复合物。因此,七个经典应用PTP1B复合物的晶体结构对齐模板蛋白质(PDB代码:2 cmb),中分辨率最高七晶体结构。每个配体的均方根偏差(rmsd)的计算是通过比较它的位置在本机蛋白质结构可靠性估计对接。如果抽样算法无法避免在self-docking错误的处罚,这可能是不能够在一个更具有挑战性的交叉运输情况下(24]。因此,三个可靠的对接程序使用(表4)。
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令我们吃惊的是,交叉运输模拟的结果显示,所有的七个配体的平均RMSD相当大。图5(一个)显示了一个比较rmsd每个对接协议(AutoDock 4、SP滑翔和XP滑翔)停靠所有七个共晶配体。并在图5 (b),三个对接项目被选来计算平均rmsd蛋白质结构的应用PTP1B (PDB码:2 cm7 2 cma 2招商银行,2 cng, 2 qbp 2 qbq确实,和2 zn7)。至于每个蛋白质的交叉运输结果由三个对接项目,RMSD值大于2。因此,一些蛋白质可能不会聚集在一起。
(一)
(b)
绑定模式应用PTP1B的活性部位和共晶配体在图所示6。有趣的是,他们的绑定模式有一个小的区别。根据绑定模型应用PTP1B共晶配体的活性部位,他们被分为两组:PDB代码2 cm7 2 cma, 2招商银行,和2 cng和PDB代码2 qbp zn7 2 qbq确实,2。四个共晶配体(PDB码:2 cm7 2 cma 2招商银行,和2 cng)绑定在初级phosphate-binding口袋(一个网站16)和一个大平面区域(C网站(21])和其他配体(PDB代码:2 qbp 2 qbq确实,2 zn7)被扩展描述分子的酶活性部位(一个网站)进入第二phosphotyrosine结合位点(B网站(18])。
因此,交叉运输结果也应该分为两组根据他们的模型的行动。新的交叉运输的结果如图所示7。2 cma的停靠配体最低平均RMSD从第一组,而停靠配体2 qbp最低平均RMSD从第二组。因此,2 cma和2 qbp被选为标准模板评估训练集和提供一个洞察应用PTP1B的活性部位。
(一)
(b)
3.4。描述应用PTP1B活跃的站点
因为应用PTP1B的晶体结构在1994年被首次发现,大量的结构数据报告(31日]。结构,应用PTP1B是由435个氨基酸组成的,但只有三个片段与相对较短的长度(282、298、或321残留物)通常被认为是生化和生物研究(11]。根据晶体研究,应用PTP1B以两种形式存在:开放(非活动状态)和封闭(活动状态)32]。Wiesmann等人,刘等人报道,变构抑制剂可以占领一个适应性强的部分和稳定的构象与应用PTP1B的开放形式。与此同时,最具竞争力的绑定有效应用PTP1B抑制剂活性部位应用PTP1B的封闭形式。
丰富的结构数据显示活跃的站点可以分为五个subpockets蛋白(A, B, C, D, E)。其中,,A, B, C站点(图6)是必不可少的蛋白质功能和调节胰岛素信号进行标记16,33,34]。主要phosphate-binding口袋是一个网站,phosphotyrosine (pTyr)残留的胰岛素受体(IR)激酶激活肽脱去磷酸(35]。这个口袋并不大10 9宽度和深度测量的长度从Tyr46 Gln262和距离Cys215 Phe182,分别为(36,37]。然而,催化网站含有大量的极性氨基酸,像Asp48 Cys215, Ser216, Arg221 Gln262, Gln266。所以,必定会有很好的潜力的化合物以及膜透性差。
B站点是一个二次绑定的口袋里,用pTyr侧链由Arg254和Arg24表面的蛋白质。它是由一系列关键的残留物,如Arg254 Arg24, Met258, Val49, Gly259 Phe52, Ile219。网站相比,它在形状和非催化浅和更大的功能。但威尔逊和广域网等人表明,小抑制剂可以改善活动和选择性通过占领这个口袋里。因此,B网站无疑是一个重要的活性部位。
最后,C站点也被称为第三phosphate-binding口袋,这是毗邻主phosphate-binding口袋(一个网站)。网站结构,C是一个大平面区域和被暴露在极性溶剂的量。基于这些属性,C站点可以容纳许多带负电集团(16]。等周围残留Lys41、Tyr46 Arg47, Asp48中发挥了关键作用,提高生物活性的抑制剂16,21]。
总之,B和C的围绕着一个网站设计进行了探讨和优化潜在的候选人,有更大的选择性,活动和细胞膜渗透率。
3.5。抑制剂结合分析
应用PTP1B的训练集是预测的分子对接和不同项目的对接成绩表S1所示(在网上补充材料https://doi.org/10.1155/2017/4245613)。最少的结合能和最理性的绑定模式之间选择的和应用PTP1B抑制剂三对接协议。和每个化合物的nonbond交互应用PTP1B活跃网站所示表S2。正如所料,isothiazolidinone衍生品(化合物1- - - - - -6)绑定在一个网站和C网站,验证分子对接2 cma的预测。然而,difluoromethylphosphonic酸衍生物(化合物7和8)和thiophene-2-carboxylic酸衍生物(化合物9- - - - - -16从一个网站)所描述的扩展到B网站,与2 qbp橡皮的对接。绑定模式的所有16抑制剂被AutoDock选择软件。绑定应用PTP1B的口袋和绑定模式的训练集数据所示S1和S2的补充材料,分别。在训练集,六个化合物被选中,代表三种类型的抑制剂,包括化合物3,5,7,8,12,16(图8)。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
对接的结果,一个理性的绑定模式被确定化合物3绑定到一个站点和C站点(图8(一个))。isothiazolidinone绑定的杂环的中心网站(Cys215-Arg221),这是附近的8个捐助者。六个氨基酸(Gly220 Gly218、Cys215 Ile219, Arg221,和Ser216)绑定到砜氧和氮阴离子。与此同时,两个额外的氧气之间的氢键被描绘Asp48酰胺和氢。砜的氧气和氢气绑定到Lys36和Arg47 C站点。苯基环直接形成疏水作用与Ala217 Ile219, Phe182。
主要的之间的相互作用5和应用PTP1B活跃网站图所示8 (b),这是类似的3。然而,它是指出,之间存在氢键trifluoromethyl和Lys120 C站点。关键Tyr181之间的相互作用涉及两个强烈的氢键和氮原子benziminazole和脂肪胺。这两个之间的疏水相互作用也观察到benziminazole Val49和苯并恶唑和Tyr46之间。氢键的广泛网络和关键残基的相互作用的主要原因是IZD类似物(3和5)强有力的抑制剂。
DFMP衍生品(7和8(IC)显示好活动50应用PTP1B = 7和90 nM)(数据8 (c)和8 (d))。膦酸的氢捐赠nonclassic碳H-bond Phe182, Cys215, Ser216, Ala217 Gly218, Arg221。此外,喹啉/萘环通过Phe182充满了疏水口袋,Lys120 Tyr46, Val49。这些化合物的绑定模式和应用PTP1B有利于健康活跃的站点区域和有用的作为模板深入开发应用PTP1B抑制剂更有效。不幸的是,DFMP衍生品有坏的物理和化学性质,在啮齿动物实验报告的口服生物利用度(17]。因此,很明显,这些抑制剂应该改变他们的极地残留或大型亲脂性的集团提高口服生物利用度。
的铅化合物12和16(数据8 (e)和8 (f))与高温超导竞选开始,报道Moretto et al。26]。虽然铅化合物的能力是弱(= 230μ米),结构信息的可用性为进一步优化提供了指导。发生了戏剧性的变化,利用灵活的连接器从站点到站点b桥两个片段的苯基环噻吩环模仿pTyr提供π- - - - - -π交互Tyr46和Phe182。酸性的羧基侧链形成盐桥和Arg221 Lys120网站。此外,范德瓦耳斯相互作用Met258侧链和环己基12在亲和力发挥了关键作用。这些都是有效的礼仪指导、设计新型抑制剂的合理SAR信息。
3.6。对接结果的比较与药效团模型:对一个应用PTP1B活性部位中的交互模型
为了评价药效团模型,分子对接结果,竞争性抑制剂的活性构象(绑定到应用PTP1B)一致的共同特征的药效团模型假设。对所有研究化合物除外1,2,6,7,8覆盖,所有对接姿势都好。这个观察证明,提出的共同特征药效团模型符合绑定腔的站点和B站点。
分子对接结果,通过分析发现,五个药效团点对应于与主要残留高度保守的交互应用PTP1B的催化部位。事实上,两个氢键受体(A1和A2)是位于一个网站并与Lys120相互作用强烈,Phe182, Tyr46 Ile219, Arg221。芳环(R)是由组映射如噻吩、喹啉、三环戒指,形成与Ala217的交互。疏水基H2适应小亲脂性的组织包围Ile219 Ala217。然而,其他疏水基H1对接构成没有映射的抑制剂,这是位于C站点。因此,建议这个疏水基不是最优的基本特征与绑定交互模型的一个网站和B站点。
药效团模型进行改进,应用PTP1B的分子对接结果和结构信息合并在药效团的一代。基于绑定模型,结构可以分为两组:1- - - - - -6被添加到第一组和吗7- - - - - -16被分配到另一组。然后,两组的停靠姿势导入应用PTP1B活跃网站和构象的一代的参数是没有,分别。每组十五新药效基因假说的生成具有相同参数设置为原始的共同特征建模。15药效基因假说是范围从82.987到96.526,五个化学特性。第一组由五个化学特性和药效基因假说从73.824到84.469不等。其他主要包含四个或五个化学特性和得分从76.014到88.864不等。
深入分析新药效基因假说表明,海波05 (RDAAA)给最好的相关性与第一组,另一组,海波05 (RHAA)被认为是最相关的叠加到应用PTP1B活性部位。为了更好地描述特征的活性部位,两组的药效团叠加获得精制药效团(RHDAAA)(图9)。在新精制药效团,两个氢键受体A1和A2和一个芳环R是常见的两种类型的抑制剂的一部分。然而,氢键受体(A3)和捐助(D)很可能匹配在大型平坦地区(C网站)。疏水集团B (H)是一个重要的网站。因此,精制药效基因不仅是一个理想的模型,正确地反映了应用PTP1B活性部位的特征,也包含绑定和应用PTP1B抑制剂之间的模式。
此外,基于配体的结构信息的应用PTP1B和对接结果,三分可以提出:(1)两个氢键受体是关键原因与强大的生物活性抑制剂绑定到一个网站;(2)一个芳环,相邻两个氢键受体,也是一个重要的药效团;(3)抑制剂的绑定模型依赖于连接器属性。更加灵活和小连接器可能更容易占据第二phosphotyrosine结合位点(B站点)。否则,该化合物具有刚性和大型连接器可以轻松绑定到一个大平面区域(C网站)。总之,完美的靶向性共同特征的药效团模型涉及三个绑定的口袋,B, C和连接器(图10)。
4所示。结论
为了理解之间的绑定模式应用PTP1B抑制剂和16个竞争力,我们建立了一个共同特征药效团模型组成的五个化学特性(RAAHH):两个疏水组H,一个芳环R,和两个氢键受体a。与此同时,应用PTP1B的特点活跃网站描述为三个关键地区,和分子对接开发繁殖实验结合亲和力16抑制剂。确定对接精度对这个目标,本机对接和crossing-docking模拟评估了不同对接程序。有趣的是,这些对接的结果表明,唯一的引用不能代表所有应用PTP1B抑制剂的绑定模式。两个PDB(编码:2 cma和2 qbp)可以分成两个主要组根据他们的化合物之间的相互作用和应用PTP1B活性部位。对接结果合并在新的药效团的发展,和两种药效团。结合活性部位的特点和对接结果允许我们权衡不同的绑定模式在活动网站。药效基因的两组叠加获得精制药效团(RHDAAA)。
在一个词中,我们发现两个氢键受体和一个芳环锚定分主phosphate-binding口袋里是不可或缺的。C网站,一个额外的氢键供体是附近Asp48和亲和力发挥了关键作用。同时,与Met258交互必不可少的抑制剂在B的环己基集团网站。这导致绑定模型内部的建议应用PTP1B的三个活跃网站:网站涉及三个主要的化学特性:一个芳环和两个氢键受体;B站点,疏水基作为第二;C和氢键供体相匹配的网站。总之,药效基因靶向性可以当一个数据库查询来识别潜在的新应用PTP1B抑制剂和有意义的模型应用PTP1B铅优化。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。
确认
这项工作是由中国国家自然科学基金资助(批准号81628012),该基金长期培训青年教师在沈阳药科大学(ZQN2015002),辽宁省的国家自然科学基金(批准号20170540854),培训计划杰出青年学者的基础大学辽宁省(LJQ2015109)。
补充材料
图S1:绑定应用PTP1B的口袋,表面所示模式标记训练集:1(一),2(B),3(C),4(D),5(E),6(F),7(G),8(H),9(我),10(J),11(K),12(左),13(M),14(N),15(O)和16(P),每个化合物显示了不同的颜色。蛋白质:疏水残基(蓝色)和亲水性残基(红色)。这些照片是使用PyMol准备。
图S2:对接的化合物1(一),2(B),3(C),4(D),5(E),6(F),7(G),8(H),9(我),10(J),11(K),12(左),13(M),14(N),15(O)和16(P)应用PTP1B的活性部位与关键氨基酸残基配体结合的姿势。关键氨基酸残基:氮(蓝色)、氧气(红色),碳(绿色)和硫(黄金)。化合物:氮(蓝色)、氧气(红色),碳(白色)和硫(黄金)。这些照片是使用PyMol准备。
表S1: AutoDock 4、XP和SP绑定分数(千卡每摩尔)对接的研究训练集。
表S2:中国非债券中每个化合物(训练集)的交互应用PTP1B活跃的网站。
引用
- 田,y, d .李et al .,“建模compound-target交互网络对II型糖尿病的中药:洞察力polypharmacology和药物设计”《化学信息和建模,53卷,不。7,1787 - 1803年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- y Tahtah, s . g . Wubshet k t商会et al .,“高分辨率应用PTP1B抑制分析结合高效液相chromatography-high-resolution质量spectrometry-solid-phase extraction-nuclear磁共振光谱学:概念和治疗糖尿病药成分的粗提取液Eremophila最亮的星,”Fitoterapia卷。110年,52-58,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- k . t .小野田,w . Li Higai, k .小池百合子,“147年邮政寿险局处方评价小说蛋白酪氨酸磷酸酶1 b(应用PTP1B)抑制代理”BMC补充和替代医学第64条,卷。14日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- h .山崎、k . Ukai和m . Namikoshi”Asperdichrome,一个不寻常的二聚体tetrahydroxanthone通过醚键,与蛋白酪氨酸磷酸酶1 b抑制活动,从冲绳淡水曲霉菌sp。TPU1343,”四面体的信卷,57号7,732 - 735年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- a . Salmeen j . n .安德森·m·p·迈尔斯et al .,“氧化还原调控的蛋白酪氨酸磷酸酶1 b包括sulphenyl-amide中间,”自然,卷423,不。6941年,第773 - 769页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- j . m . Denu和j·e·迪克森,”蛋白质酪氨酸磷酸酶的催化机制和监管,”当前化学生物学的观点,卷2,不。5,633 - 641年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- p•j•巴塞洛缪·c·w·琼斯,a . Benware j·切尔诺夫和s e . LaFlamme”的监管应用PTP1B的催化活性:细胞粘附作用,酪氨酸残基66年和脯氨酸残基309年和310年,“实验细胞研究,卷311,不。2、294 - 306年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 玻姆,s . Szedlacsek l . Tabernero a . Ostman和j .窝Hertog”蛋白质酪氨酸磷酸酶结构在监管和发病机理的关系,“2月期刊,卷280,不。2、413 - 431年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- d . Barford a . k . Das, M.-P。Egloff”的结构和机制的蛋白质磷酸酶:洞察催化和规定,“年度回顾的生物物理学27卷,第164 - 133页,1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 答:阿隆索,j .印度羚:Bottini et al .,“蛋白质酪氨酸磷酸酶在人类基因组中,“细胞,卷117,不。6,699 - 711年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- s . k . Baskaran:他,:一,v . s . Muthusamy,和b . s .拉克希米”分子动力学的方法来探测应用PTP1B的变构抑制绿原和cichoric酸,”《化学信息和建模,52卷,不。8,2004 - 2012年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- l . d . Klaman o .老板,o . d . Peroni et al .,“增加能量消耗,减少肥胖,组织胰岛素敏感性的酪氨酸蛋白磷酸酶1杂交的老鼠,”分子和细胞生物学,20卷,不。15日,第5489 - 5479页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- n . Krishnan k . Krishnan c·r·康纳斯et al .,“应用PTP1B抑制显示此病的治疗策略,”《临床研究杂志》上,卷125,不。8,3163 - 3177年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- c . Wiesmann k·j·巴尔,j .龚et al .,“别构蛋白酪氨酸磷酸酶1 b抑制。”《自然结构和分子生物》上,11卷,不。8,730 - 737年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- s . Liu L.-F。曾,吴l . et al .,“目标不活跃的酶构象:芳基diketoacid衍生品的新类应用PTP1B抑制剂,”美国化学学会杂志》上,卷130,不。50岁,17075 - 17084年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- p . j . Ala l . Gonneville m·c·希尔曼et al .,“结构性基础抑制酪氨酸蛋白磷酸酶1 b isothiazolidinone杂环膦酸酯模仿,“《生物化学》杂志上,卷281,不。43岁,32784 - 32795年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 韩y . m . Belley c i Bayly et al .,“发现[(3-bromo-7-cyano-2-naphthyl) (difluoro)甲基]膦酸,一种强有力的和口服活性小分子应用PTP1B抑制剂,”生物有机和药物化学字母,18卷,不。11日,第3205 - 3200页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- d·p·威尔逊Z.-K。湾,W.-X。徐et al .,“基于结构优化蛋白酪氨酸磷酸酶1 b抑制剂:从活性部位第二phosphotyrosine结合位点,”医药化学杂志,50卷,不。19日,4681 - 4698年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- m . s .白菜,y, l . e . s . f . Machado et al .,“蛋白质构象刚度和动力学在不同的时间尺度规范应用PTP1B活动和变构效应,”分子细胞,卷65,不。4、644 - 658页。e5, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- R.-J。李,杨绍明。关铭王,Q.-H。王,j . Wang和M.-S。程”,在计算机设计的人类IMPDH抑制剂使用药效基因映射和分子对接方法,”计算和数学方法在医学ID 418767条,卷。2015年,11页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- p . j . Ala l . Gonneville m·希尔曼et al .,”结构的设计见解nonpeptidic isothiazolidinone-containing抑制剂酪氨酸蛋白磷酸酶1 b,”《生物化学》杂志上,卷281,不。49岁,38013 - 38021年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- Z.-K。湾,j·李,r . Hotchandani et al .,“基于结构优化的蛋白质酪氨酸phosphatase-1B抑制剂:捕获与精氨酸24日”ChemMedChem,3卷,不。10日,1525 - 1529年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 查理尔,j。Henichart、f·杜兰特和j .武泰”结构洞察人类5-lipoxygenase抑制:结合ligand-based、面向目标的方法,”医药化学杂志卷,49号1,第195 - 186页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- r . a . Friesner r·b·墨菲·m·p·Repasky et al .,“额外精度滑翔:对接和评分的疏水模型的圈地protein-ligand复合物,”医药化学杂志卷,49号21日,第6196 - 6177页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- R.-J。许,j . Wang z et al .,“计算短暂快速脉冲刺激导致蛋白激酶21洞察4抑制:配体结合基于结构的方法,”ChemMedChem,9卷,不。5,1012 - 1022年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- a . f . Moretto s . j . Kirincich w x徐et al .,“二环和三环噻吩蛋白酪氨酸磷酸酶1 b抑制剂,”生物有机和药物化学,14卷,不。7,2162 - 2177年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- z Dolatkhah, s . Javanshir萨德尔,j . Hosseini和勒维,“合成、分子对接、分子动力学研究和生物评价4 h-chromone-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate衍生品作为潜在antileukemic代理”《化学信息和建模卷,57号6,1246 - 1257年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 田,x,李l . et al .,“发现小说和选择性腺苷2受体拮抗剂治疗帕金森病通过比较基于结构的虚拟筛选,“《化学信息和建模卷,57号6,1474 - 1487年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 田,h .太阳,y, p .锅d·李和t .侯”的开发和评估一个集成的虚拟筛选策略结合分子对接和药效团搜索多个蛋白质结构的基础上,“《化学信息和建模,53卷,不。10日,2743 - 2756年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 田,h .太阳,p .锅et al .,“评估一个docking-based虚拟筛选蛋白质激酶战略目标通过考虑灵活性,”《化学信息和建模,54卷,不。10日,2664 - 2679年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- d . Barford a·j·弗林特,n . k .唐克斯“人类蛋白酪氨酸磷酸酶1 b的晶体结构,”科学,卷263,不。5152年,第1404 - 1397页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- r·库马尔r . n . Shinde d . Ajay和m . e . Sobhia”探索交互需求应用PTP1B抑制剂:比较分子动力学研究中,“《化学信息和建模,50卷,不。6,1147 - 1158年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- a . Salmeen j . n .安德森·m·p·迈尔斯n . k .唐克斯和d . Barford”分子基础的去磷酸化活化段的胰岛素受体蛋白酪氨酸磷酸酶1 b,”分子细胞》第六卷,没有。6,1401 - 1412年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- z, d . Barford a·j·弗林特市和n·k·唐克斯,“结构性基础phosphotyrosine肽识别蛋白酪氨酸磷酸酶1 b,”科学,卷268,不。5218年,第1758 - 1754页,1995年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 李x l . Wang和d·史”在TCPTP选择性应用PTP1B抑制剂的设计策略,”生物有机和药物化学,24卷,不。16,3343 - 3352年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- j . n .安徒生o·h·莫滕森g·h·彼得斯et al .,”结构和蛋白质酪氨酸磷酸酶域之间的进化关系,“分子和细胞生物学,21卷,不。21日,第7136 - 7117页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- t·r·伯克jr .)和k·李,“Phosphotyrosyl模仿在信号传导抑制剂的发展,“的化学研究,36卷,不。6,426 - 433年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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