文摘
功能和肿瘤的分子成像提供了重新定义目标的可能性在癌症治疗和赋予个性与多维的方法治疗,旨在针对不良处理负面影响治疗结果。后第一个理论试图包括成像信息到治疗计划,很明显,对目标的生物特性表现出相当大的异质性大小,空间、时间分布,一个病人和病人之间,需要更先进的解决方案的方式治疗计划和调整。结合从成像多参数信息和预测信息从活检和分子分析以及治疗情况的监测肿瘤反应似乎是最大化的个性化治疗方法的关键。综述论文的目的是讨论一些关键挑战纳入治疗计划和优化肿瘤的放射生物特性来源于预处理PET成像肿瘤代谢、增殖,并结合缺氧intreatment监测响应能力和其他预测因素赋予个性治疗的最终目标的最大化的回应。
1。介绍
的进步和科技的发展功能和肿瘤分子成像技术提供了重新定义目标的可能性在放射治疗和设计一个创新的治疗方式。十四年了凌et al。1]介绍了生物目标卷(电视台)的概念,包括多维生理和功能信息提供的新的成像技术。多维放疗结束时他们的开创性论文,作者对研究和临床社区定义生物目标数量和应用它到2010年向多维放射治疗的循证符合物理剂量分布的放射生物特性的目标可能是来自分子和功能成像。研究一直朝着这一目标进行的,但在放疗仍是当前的实践,在其最好的,基于剂量分布的物理优化根据解剖信息本地化和肿瘤和正常组织的程度。常规计划在临床放射治疗一般不会考虑到特定辐射敏感性的个体病人的肿瘤或肿瘤耐药性的时空异质性。然而,众所周知,这些方面的治疗失败原因可能是相当大的一部分nonresponding病人,作为标准剂量处方不能确保足够的治疗剂量的辐射电阻来抵消肿瘤。在这些不利因素有计算从肿瘤肿瘤细胞密度的变化,肿瘤细胞的扩散特征,不同的肿瘤的微环境特征。
广泛的技术可以被用来确定形态,功能和分子特性的肿瘤和正常组织。其中,正电子发射断层扫描(PET)的优点是几乎和它使用的示踪剂,通常代谢替代品和非常敏感的自成像所需示踪剂的浓度很低。此外,一些示踪剂已经用于调查各种流程(2]。最引述肿瘤表型可以结合CT-defined总值肿瘤体积(制造)获得北京电视台是肿瘤新陈代谢,增殖,缺氧,血管生成。因此,已经提出了很多方法提供相关的生物信息代谢,生物化学和生理因素导致的新方法治疗计划的方式(3,4]。然而,很明显,肿瘤不包含一个生物目标体积均匀剂量可以规定,而是利益为目标的生物特性表现出相当大的异质性大小,空间和时间分布在一个病人和病人之间。
这篇综述旨在增加这些概念性的解决方案,讨论一些关键挑战将肿瘤的放射生物特征纳入模型预测治疗效果或抵消不良肿瘤控制基于PET成像肿瘤代谢的因素,扩散和缺氧。
2。PET成像的关键肿瘤表型和相应的模型剂量绘画
一些造型研究与不同程度的复杂性提出了各种方法,包括成像信息到治疗计划。虽然在某些情况下超过一种类型的宠物形象是可用的,目前我们所知的模型提出在文献中没有关注超过一次的不良肿瘤控制因素之一为确定北京电视台及其亚区和解决与他们相关的辐射抗性。很大程度上,多数的模型集中在肿瘤缺氧,因为它是最重要的一个因素决定的反应肿瘤放射治疗(5- - - - - -8]。常见的方法是描绘在肿瘤缺氧subtarget基于宠物追踪器专门为成像肿瘤等氧化(18F] Fluoromisonidazole ([18F] FMISO) (18F] Fluoroetanidazole ([18F]羊乳酪),(18F] Fluoroazomycinarabinofuranoside ([18F] FAZA)或nonimidazoles复合铜(II) -diacetyl-bis-N - (4) -methylthiosemicarbazone (Cu-ATSM)和规定剂量根据升级可用放射治疗技术,考虑肿瘤周围的正常组织的耐受9- - - - - -11]。然而使用这样的风险实证方法规定的剂量可能并不足以抵消缺氧辐射电阻,因此该方法可能无法带来预期的结果在临床的设置。其他方法推荐剂量分布高度异质化的基于线性增加的规定剂量根据PET图像的信号强度(12,13),或者由于重新分配的剂量目标,通过增加剂量低氧压而规定的剂量减少到剩下的体素在肿瘤(14,15]。更复杂的异构剂量处方的方法利用动态宠物信息(16]。然而,异构剂量分布的风险未能提供动态缺氧情况下的预期结果确实出现在临床患者(17]因为缺氧的空间分布的变化很容易导致缺氧条件之间的不匹配和计划中的剂量分布的热点地区。替代方法的本地更改的影响氧化的肿瘤也从理论上探讨,随后进行可行性测试(18,19]。
另一个因素,降低治疗效果在生理因素的影响,对治疗的反应是肿瘤细胞增殖。细胞增殖迅速增长,特别是加速重新出现在头颈部癌等肿瘤放射治疗的成功视为不利因素,因为他们增加了肿瘤的细胞可以再生,因此需要消毒与辐射(20.]。这种肿瘤增殖的认股权证的调查作为一个潜在的目标增加局部控制。增殖和/或代谢宠物追踪器可用于图像和量化与增殖增加肿瘤区域。他们也可以用来预测和评估对治疗的反应,如果需要调整或改善治疗。
许多肿瘤也会增加糖酵解代谢与正常组织相比(21]。这意味着放射性葡萄糖模拟将轻松了肿瘤和肿瘤负担可以通过活动的差异检测浓度。是这种情况的18F]氟脱氧葡萄糖([18F] FDG)导致宠物被主要用于提高癌症的检测和分期以及目标描述和评估治疗(22- - - - - -24]。其他示踪剂,如11C-acetate,必须考虑non-FDG-avid肿瘤,肿瘤代谢的另一个方面(25- - - - - -28]。
此外,一些研究表明,慢慢的FDG摄取增殖的肿瘤通常是低于快速增长,低分化肿瘤(2),这表明一个间接关联与肿瘤的增殖潜力。然而,FDG不是一个专用的示踪剂对肿瘤增殖,因此一些地区增加糖酵解代谢炎症等也显示氟- 18 -去氧葡萄糖摄取高成像,减少正提供的信息的质量。由于这些限制其他生物标记已经提出了具体描述肿瘤扩散(2),如18F] 3′-deoxy-3′-fluorotymidine ([18蒋春暄对于费马大定理F])。缺氧相比,人们却很少关注发展模型的扩散到治疗计划的信息。我们所知,只有一个研究的可能性包括定量成像肿瘤增殖和细胞密度的放射生物评价和治疗计划优化的理论探索29日]。
3所示。多道时空分布和TCP模型
最常见的剂量绘画的方法通常是基于假设如下:局部复发与耐药焦点不根除当前规定,统一剂量,无创性功能和分子成像允许映射目标的辐射电阻和治疗计划的进展和辐射交付允许非齐次目标辐照而正常组织的照射和organs-at-risk(桨)保持在公差的水平。时采取的后续步骤提出剂量绘画的策略是确定功能的无创性方法可用于成像局部控制或相关的特定肿瘤表型(化疗)放疗后复发的风险,确定响应函数(s),允许图像或图像的定量解释翻译成一幅画的策略,最后来决定如何规定和交付的剂量,剂量增加或一般称为剂量绘画的方式。
更大的可变性在已知的方法来执行基于功能成像与治疗计划的解释图像及其翻译成剂量处方。此外,对综合信息的情况下的关键因素,尝试剂量时应占绘画基于功能性PET成像、肿瘤代谢、增殖,缺氧,问题的复杂性阻碍了到现在最新的建议定量放射生物模型同时考虑他们。
最一般的方法模拟肿瘤反应如果关键特性的信息关于肿瘤抗辐射可以来源于功能成像计算肿瘤控制概率(TCP)在体素水平,然后将响应在整个目标结构。因此,假设一个初始细胞密度的分布治疗后的细胞生存和分布,控制肿瘤的概率是由以下表达式(18]: 如果线性二次型(LQ)模型(30.- - - - - -32)用于扩散(33)是用于描述细胞生存,细胞存活分数的体素肿瘤是由 在哪里是分数的数量,是分数的剂量在体素,和立体像素描述辐射敏感度的LQ参数吗,治疗持续时间,体素的细胞倍增时间吗。如果辐射敏感性的变化与细胞的氧化,和可以表示为的函数和参数与含氧细胞和氧气tension-dependent修改相关因素,OMF,因此2就变成了 是由以下表达式: 在哪里是最大的保护取得了在缺乏氧气和是由高山反应常数描述和Howard-Flanders34]。
在这种情况下,概率控制肿瘤可以写成 存在一些建议在文献中有关参数的方式,,可能是来自宠物图像。因此,单独使用的密度细胞治疗的开始可能来源于FDG PET氟- 18 -去氧葡萄糖摄取图像增强的基于假设应该对应领域的更高密度的glucose-avid clonogens [35]。外语教学是一个标记的细胞和磷酸化胸苷激酶1 (TK1)就是一种酶与细胞增殖密切相关,它被假定蒋春暄对于费马大定理的保留在细胞增殖的细胞提供了一个测量(36,37]。参数用于描述辐射敏感性与肿瘤之间的关系可以推导出基于氧化hypoxia-specific宠物标记的相对吸收各种氧的紧张局势,为提出Toma-Dasu et al。38,39测试),随后对其可行性基于FMISO宠物(19]。因此,如果配合、外语教学和FMISO肿瘤的图像可以在开始治疗前和示踪剂吸收之间的关系,,也会知道,5可以用来确定异构的剂量分布,应该实现定义的TCP交付。
然而,这种方法对复杂的实际实现北京电视台凌等人提出的概念。1]面临一些潜在的问题可能不是很容易解决。因此,一个关键问题是所需的信息感兴趣的生物参数实际上是来自宠物拍摄的图像在不同时间点延长几天的间隙以允许不同的示踪剂。因此,例如假设FDG PET图像在时间点开始之前的治疗而FMISO和外语教学图片和分别5应该写成 的表达式6表明,在现实中是很难谈论一个长期有效的电视台,给定参数确定的时空异质性肿瘤控制概率。此外,不同的生物过程,必须结合很少同时在空间40,41)这意味着几个提高卷必须定义,可能与不同的提升水平。
信号的时间稳定性和再现性的图像开始之前的治疗技术成像方法的局限性,但是,此外,由生物系统的动态成像,可以增添了更多的并发症已具有挑战性的任务多参数映射的目标对肿瘤放射生物特性的相关不良反应(化疗)放射治疗。
最后,但并非最不重要的,内在放射敏感性的病人必须占。辐射敏感度参数可能来源于临床剂量反应曲线,但这些被认为是与人口相关的病人通常表现出相当大的interpatient异质性(42]。而不是一个可以使用例如特定的参数在体外从这些被证明活检材料描述对治疗的反应比一般或平均参数(43]。在未来这些信息也可能结合预测分子的响应分析提供定量信息个人各种形式的治疗。因此,真正的个性化的治疗必须确定正确的处方水平不仅对北京电视台或其等价物,而且对CTV和制造中心。
4所示。综合生物剂量处方和治疗适应基于功能成像:新范式转变的时间吗?
鉴于定义北京电视台和固有的局限性决定剂量的处方,应当克服radioresistent焦点在北京电视台,实现简单的剂量绘画方法可能会导致令人失望的结果在临床的设置。因此,本文提出了一个范式转换,即从关注放射生物对生物适应放射治疗剂量处方,BIOART,基于肿瘤反应评估功能成像。BIOART概念,引入了更广泛的承认,在2003年由Brahme生物优化在活的有机体内预测Assay-Based适应放射治疗(3]。原始论文提出结合准确的知识获得的剂量与宠物相机基于病人的核反应诱导离子或高能光子,加上信息的密度肿瘤clonogens一些早期的时候治疗期间来自连续两个宠物图片,一个一个的开始治疗前,大约一个星期后,可以用于评估肿瘤对治疗的反应,因此适应治疗。虽然很吸引人,监测剂量交付或者说是生产正电子同位素在病人体内的核反应,离子疗法,或光致反应与高能光子,光子照射的情况下还不可能作为一个常规的临床过程44,45),准确的剂量测定通过变形量达到最好的基于重复登记CBCT图像过程中治疗。然而这种方法的有效性一直讨论的相关不确定性(46]。
第二部分的通用BIOART方法,监测肿瘤反应早期在PET图像重复治疗,目前实际上是可行的。事实上,一些研究探讨定性之间的相关性变化PET示踪剂摄取和治疗结果(47- - - - - -53]。然而,最近的一项研究在NSCLC成像正开始前(化疗)放射治疗和放射治疗的第二周期间显示,它是可行的,以确定一个阈值的有效辐射敏感度的病人,可以定量地把病人分成好的和糟糕的治疗反应评估总体存活率在治疗后2年54]。因此这些结果支持早期的高潜力评估的治疗反应和随后的治疗总是通过识别可能的候选人更激进的策略如剂量升级或联合治疗需要增加局部控制的速度。
这种方法还提供了另一个优势,因为重复考试在同一病人确保每个病人自己的参考,不需要特定的假设关于辐射敏感度。事实上,打开的可能性的方法推导有效抗辐射性参数,最终可能被用于治疗适应。因此,假设FDG的图片给的肿瘤负担,信号强度的变化在单个像素点在同一专利将反映密度的变化功能单独细胞由于细胞杀死或扩散。这些和剂量分布可以一起使用2或一个简化的版本来确定有效的辐射敏感度参数(3,54]。其他生物不良的调查流程,如缺氧和扩散可以提供额外的信息,可用于微调优化参数或包含在治疗过程中,只要其内在异质性和动力学是占了。示意图说明当前提出的方法赋予个性治疗和适应它基于功能性PET成像图所示1。
数篇论文表明,预处理FDG FMISO,蒋春暄对于费马大定理和PET成像不仅可能预后值指示可能病程在未经治疗的个体,但是,更重要的是在这种背景下,预测值可能允许选择将受益于选择治疗的患者(55- - - - - -59]。然而,适当的病人选择和随后的剂量绘画方法和交付处方剂量并不能保证成功的治疗由于大型interpatient可变性的反应(56),因此他们应该整合在复杂的管理策略肿瘤包括适应反应的早期监测和治疗。
响应性评价和治疗适应注册中心包含解剖的图片,功能,和剂量测定的信息。这是一个数学的结果优化过程使用算法旨在调整图像通过刚性或变形的转换(60]。存在一些不确定性的来源在这个过程中,一些内在的算法分析和其他源于不确定性或噪音图像。这些不确定性的风险,可能会干扰图像中的信息的分析,重要的是包括在灵敏度分析,旨在测试结果的鲁棒性或预测,完成,例如,通过蒂莉et al。61年]。必须强调,最好的结果可能是获得响应的评估发生时从一开始就不迟于两周的治疗。这不仅防止炎症反应主导的信息可以从重复FDG检索图像,同时最小化的形态变化可能引起的,例如,通过肿瘤收缩或进展和可能需要可变形的注册算法更容易出错,因此更多的不确定性的来源。
上面的建议主要是关心使用治疗功能性PET图像信息监控和适应。然而,类似的也可以考虑申请功能性磁共振成像(MRI),允许两个定性和定量描述的临床肿瘤的肿瘤反应和随后的映射。因此,参数来源于diffusion-weighted MRI (DW-MRI)可以提供的信息组织细胞结构和可能会因此被用于治疗反应监控(62年]。其他方法如动态对比度增强(DCE)成像,可以获得有用的信息组织脉管系统(63年氧化),尽管它一直辩称,肿瘤可能有一个更复杂的依赖(64年]。建议也存在肿瘤成像乳酸或胆碱含量为缺氧和扩散2]。
5。结论
毫无疑问,功能和分子成像有潜力提供了一个范式转变治疗在癌症治疗规划和优化,远远超出目标的定义。虽然仍将进行多参数检查提供有价值的预后信息对于每一个病人,在释放示踪剂的预测能力,宠物的真正价值在于现代放射治疗。因此,预处理调查,可能加上预测分子的信息每个病人的内在特性,将提供初始剂量水平的信息需要包含在个体治疗方案和可能的治疗方法。后续检查肿瘤早期治疗期间将提供信息响应可能随后被用来决定需要治疗适应考虑剂量分布以及辅助疗法,它也可以评估的有效性建议的方法。因此这可能是一个简单而直接的方式赋予个性治疗,不仅考虑病人的预处理条件,而且其内在的响应能力和个人剂量分布,确定需要后治疗适应。这实际上是现代癌症治疗的最终目标向真正的个性化。
利益冲突
作者报告没有利益冲突有关的材料或方法在本研究中发现。
确认
金融Radiumhemmet的癌症研究基金的支持,欧盟FP7 ARTFORCE之下,林雪平大学和Ostergotland郡议会。