头颈部CT研究中收缩性肿瘤的登记方法

摘要

许多接受头颈部肿瘤放疗的患者发生肿瘤萎缩。然而，两个图像集的体素之间并不总是存在一一对应关系。这使得基于强度的形变配准变得困难和不准确。在这篇论文中，我们描述了一种新的方法来提高在肿瘤收缩的情况下的配准性能。该方法结合了图像修改程序和快速对称Demons算法来配准在规划部分和后处理部分获得的CT图像。图像修改程序通过使用线性二次(LQ)模型根据给肿瘤的剂量计算肿瘤细胞存活率来修改原发肿瘤的图像强度。用尺度运算来处理生物参数的不确定性。对10例鼻咽癌患者进行了实验。与对称Demons算法相比，该算法的配准精度有所提高。平均骰子相似系数(DSC)增加了21%。 This novel method is suitable for H&N adaptive radiation therapy.

1.介绍

图像配准正在成为现代放射治疗的重要手段。在图像引导放射治疗(IGRT)中，每次治疗前获得的CT图像与计划CT图像进行登记，以验证患者的位置。在自适应放射治疗中，需要类似的登记来自动分割结构并评估每个部分所接受的剂量[1.–3.］.在只发生刚性移动的情况下，严格的注册就足够了。然而，在结构变形和/或肿瘤收缩的情况下，需要变形配准。

大多数接受分步放疗的头颈癌患者都经历了显著的解剖改变，如肿瘤萎缩、全身体型改变和体重减轻[4.–6.］.肿瘤的萎缩主要是由于辐射杀死的细胞的死亡和破坏。这些细胞的丢失导致肿瘤密度和体积减小。这意味着两个图像集的体素之间可能不再存在物理上的一对一对应。这个问题严重影响了基于强度的可变形配准算法的性能。“Demons”算法家族就是这样一个登记表，它可以以相对较低的计算费用准确地解释解剖变化[7.–10]，是H&N图像配准的合适选择[11］.

腹部图像中的气囊不匹配问题也对基于强度的可变形图像配准提出了挑战。已经使用了几种方法来克服腹部CT图像的可变形配准中出现的缺乏对应和对象不匹配的问题[12–16].在骨盆区域的图像中，没有对应关系的问题与肠道气体的存在有关。由于气体在临床上并不重要（肠道内容物无需登记），因此人工气体[12,13或恒定强度遮罩[14,15来创建“虚拟”通信。这提高了对周围组织(如直肠壁或前列腺)的定位准确性，这些都是临床上重要的器官。然而，在肿瘤缩小的情况下，肿瘤本身就是治疗的目标。我们不能在肿瘤中使用恒定强度遮罩(或人工强度模式)，因为那里出现了不对应的问题。由于这个原因，上述方法是不可行的。据我们所知，放射治疗引起的对应性缺乏的问题在文献中没有得到充分的描述。

在这篇文章中，我们描述了一种新的方法来处理辐射对H&N肿瘤组织在变形配准过程中的影响。该方法涉及修改原发肿瘤的图像强度，通过使用线性二次(LQ)模型根据向肿瘤提供的辐射剂量计算肿瘤细胞存活率[17］.

2.材料和方法

2．1.数据提取

研究对象为10例在中国医学科学院肿瘤研究所(医院)接受调强放疗(IMRT)治疗的鼻咽癌患者。病人用特制的热塑性口罩固定。使用Philips Brilliance Big Bore 16层CT扫描仪为每位患者(治疗开始前和疗程结束时)采集两组CT图像。图像集由3 mm厚的切片组成;每个切片的矩阵大小为512 × 512，像素大小约为1mm。最初的图像集被加载到Pinnacle 8.2g系统(飞利浦医疗系统，克利夫兰，OH)用于治疗计划。为了提高配准速度，减少了每对图像的切片数，使其只覆盖整个原发肿瘤。根据我们的标准治疗方案，原发肿瘤的剂量为70-72.6 Gy。肿瘤体积的轮廓由一名医生为所有计划和治疗后的ct。轮廓被用来评估配准结果，而不是帮助变形过程。

使用DICOM RT协议从Pinnacle导出每位患者的CT图像、轮廓和治疗计划剂量。导出的剂量阵列为3D剂量图。剂量体素大小为 嗯^3.．

该研究得到了当地伦理委员会的批准，并获得了所有患者的知情同意。

2.2.图像准备

治疗后的CT用作每个图像对的静态图像，规划CT用作每个图像对的运动图像。这代表了肿瘤缩小的最坏情况，以测试我们提出的算法。在横向平面中手动选择沙发区域，并将体素CT数设为air（即。，−1000 HU）。体素CT数值低于经验确定的数值−500 胡主席也被安排参加会议−1000 这样做是为了减少患者外部不均匀性的干扰。

规划CT图像和后处理CT图像都在横向平面上裁剪，以将感兴趣的区域（ROI）限制在头部。图像重新采样并确定具有相同的体素尺寸 嗯^3.使用最接近的插值。

2.3. 严格登记

为了提高形变配准的速度和精度，首先进行了刚性配准。这两幅图像的最小阈值约为500 HU，因此只保留了骨骼结构。刚性配准确定了一种平移，使两幅图像中体素之间的相关系数最小化。为了评估刚性配准的准确性，我们创建了一组患者CT图像的模拟平移。与引入的(已知)偏移相比，平均残差偏移(误差)为1.1 mm，在患者图像的体素大小范围内。这种刚性对齐为随后的可变形注册提供了基本的初始化。

2.4.可变形配准

“Demons”算法是一种基于图像强度的可变形配准方法，由于其要求相对较低的计算费用，在医疗实践中得到了广泛应用。本研究使用了Wang提出的该算法的一个变体[18］.

在原有的Demons算法中，利用静态目标图像强度的空间梯度来获得每个体素的位移。然后使用高斯平滑滤波器对位移场进行正则化，以抑制噪声并保持运动图像的几何连续性。这个迭代过程在计算位移场和正则化之间交替进行。Wang等人通过引入“主动力”，对标准Demons算法进行了改进，以获得更快的收敛速度，提高配准性能。更新变形场对于当前的迭代写如下: 在哪里是高斯核，表示卷积算子和高斯核的宽度固定在1。是迭代时的变形场．是运动图像的强度，并且为静态图像的强度;分别用梯度图像表示和．是一个归一化因子，我们使用．

2．5．Intensity-Modification过程(IMP)

在接受放射治疗（包括H&N癌症）的患者中，准确登记靶体积是很重要的。由于辐射杀死的细胞，原发肿瘤的密度甚至体积可能会降低。除非解决这种一一对应关系，否则将发生大的登记错误。因此，我们建议更改基于线性二次（LQ）模型的规划CT图像（运动图像）中目标体积的图像强度。仅对规划肿瘤进行强度修改，规划CT的所有其他体素保持不变。

所提出方法的工作流程如图所示1.．我们使用Matlab(版本7.1,MathWorks)软件编写的内部程序实现了这里描述的所有过程。基于计划的剂量阵列，我们使用LQ模型修改原发肿瘤的图像强度。下面描述这个过程的细节。

2.5.1.数据导入

在常规处理过程中手动描绘的主要肿瘤体积轮廓加载到计划CT图像中。重新采样剂量阵列以具有与规划CT相同的间距。剂量阵列和计划CT根据其在DICOM患者坐标系中的位置对齐。因此，剂量阵列中的每个元素表示待递送到规划CT图像中的相应体素的剂量。

2.5.2。图像强度修改

我们使用LQ模型计算原发肿瘤内的体素强度。对于规划CT图像中的每个切片，代表原发肿瘤的体素强度。根据定义，两者之间的关系(CT数，Hounsfield单位)及相应的线性系数被计算为

重新排列这给 在哪里水的衰减系数(约为0.1928^−1.）.

在给定体素中的原发性肿瘤细胞以剂量照射后，强度值会减少（HU）具有相应的衰减系数．改为由方程

如中所示(5.), 与原发肿瘤细胞的数量成正比在照射后存活的给定体素中，以及与照射前该体素中的细胞数成正比: 其中，根据LQ模型，生存分数SF为

在这种情况下，细胞增殖可以忽略不计。和分别为每分数的剂量和体素的总剂量。和为LQ参数。为了说明的目的，我们假设0.33 Gy^−1.和是10 gy [19–22］.注意，结果对的变化不敏感和结果部分中展示的值。使用 （3.), (4.), (5.)，及(6.)，我们获得

2.5.3。体素强度刻度

在规划CT图像中，定义为原发肿瘤内体素值的总和，以及表示在后处理CT图像中相应区域内的体素值的总和。强度值（）原发性肿瘤体素被缩放如下： 方程(7.)及(8.)用于修改规划CT图像中原发肿瘤每个体素的强度2.显示图像修改之前和之后的规划图像的轴向切片。该过程与Wang的“Demons”算法耦合以计算位移场。

2.6。评价

为了定量评估该方法的性能，计算了肿瘤的骰子相似系数（DSC）。对于目标图像上的两个分割，分别由使用计算的运动场和手动轮廓的变形轮廓给出，它们对应的体积表示为和．DSC被定义为[23] DSC在0到100％之间。DSC值0表示两个完全不相关的图像，100％的DSC值表示完美匹配。

为了评估所提出的强度修改程序(IMP)的有效性，我们比较了在其他所有参数都相同的情况下，有强度修改和没有强度修改的形变图像配准结果。我们还计算了仅在这10对CT图像之间进行刚性配准的肿瘤的DSC。采用Wilcoxon符号秩检验对每种方法进行比较。

3.结果

３．１．注册的例子

为了比较强度修正的有效性，我们对10对头部CT图像进行了形变图像配准，其中有和没有进行强度修正。图中显示了一个例子3.．此案例的目标体积变化是33％（从15.59cc至10.47 cc）。左边的数字3.显示轴向和矢状视图中的计划CT以及手动描绘的肿瘤体积（绿色轮廓）。右行显示治疗后的CT。两组轮廓在这些图像中重叠：没有IMP的变形轮廓（蓝色显示）和带有IMP的变形轮廓（红色显示）从图中可以看出，由于缺乏一对一的对应关系，未使用IMP的变形轮廓显然与缩小的肿瘤靶点不匹配。

数字4.显示有无IMP的密集位移场。箭头表示三维位移，但投影为二维图像用于显示。矢量场用于评估结果和检测错误。从这些显示中可以明显看出，位移矢量（在原发肿瘤周围发生明显萎缩的较小区域内）如果不应用IMP，则更为混乱、不连续和突然（图4(一)）.由于缺乏对应关系，该区域的体素表现出不切实际的位移。当可变形配准嵌入强度修改程序时(图)，这一点得到了改善4 (b)）.

３．２．登记统计

采用刚性配准和形变配准的方法计算肿瘤的DSC值，如表所示1.Wilcoxon符号秩检验表明，在不使用IMP方法的情况下，刚性配准和变形配准方法之间几乎没有差异(）.尽管如此，在使用IMP方法而不是刚性注册时，仍有显著的改进()或者不使用IMP方法的可变形配准方法(）.具有刚性注册的图像具有DSC的平均重叠值= 76.3％。计算的DSC的平均值为76.0％，可用于可变形的注册而没有IMP。IMP的施用导致DSC的平均值= 92.0％。平均而言，DSC的改善在这10例中，IMC为21％。

在本研究中，我们假设和比率。放射敏感性参数的不确定性可能会影响结果的可靠性。因此，在研究中应用不同的参数组合时，进行了敏感性分析，以量化DSC的不确定性。典型示例如图所示5.．我们调整了关键参数(和)的一个大范围的可能值，并提供DSC结果。结果表明，该方法对辐射敏感性参数不敏感。例如，DSC从93.6%略微增加到95.3%，即使有一个数量级以上的变化和值(从0.1开始 Gy^−1.1 Gy^−1.和3 - 40戈瑞)。

执行形变配准的计算时间随配准图像切片的数量而变化。对于典型的计划和治疗后的CT对，完成注册的运行时间约为15分钟。这些结果是在一台戴尔台式机上获得的，该台式机拥有双2.13 GHz Intel Xeon处理器和2.25 GB RAM。

由于我们的重点是登记的准确性，我们没有特别努力提高登记过程的速度。然而，通过改进计算机硬件，如基于GPU的DEMOS算法实现，可以节省时间[24,25］.

4.讨论

以往的研究表明，在分段放疗过程中，H&N可发生非刚性解剖变化[26］.Demons算法已被证明是H&N图像配准的良好选择[11］.然而，由于放疗导致的原发肿瘤密度改变/体积缩小的问题并没有被作者提及。根据我们的经验，在这种情况下，使用该算法的配准精度会降低。

在目前的研究中，我们利用对Demons算法的修改，该恶魔算法根据LQ模型调整了原发性肿瘤体素的强度。定性和定量结果表明，该方法在存在肿瘤收缩的情况下增加了登记的性能。

本研究中使用的强度修改程序本质上是一种预处理方法，可与其他基于强度的可变形配准算法结合使用。虽然当前工作的重点是评估H&N区域的可变形配准，但该方法也可适用于其他解剖区域，其中肿瘤收缩发生（例如肺癌）。在肺癌中，可以使用非共面光束，沿着肿瘤的上下方向应包括更多的切片。

LQ模型在描述肿瘤对辐射的反应方面通常是有效的，在实验和临床放射生物学中被广泛使用。因此我们选择这个模型来计算辐射对NPC细胞的杀伤。细胞杀伤过程是一个复杂的生物学过程。然而，这个初步模型可以作为更复杂的模型处理肿瘤缩小问题的基础。考虑到IMRT中剂量分布的不均匀性，我们假设原发肿瘤体积由一系列亚体积(体素)组成，每个亚体积接受均质的剂量。在这种情况下，基本的LQ模型可以用来估计辐射对NPC细胞的杀伤。我们也认识到需要进一步的研究来验证这一假设。

我们研究中使用的放疗参数值来源于文献[19–22］.这一比率假设为10gy，这是大多数肿瘤的标称值，而为0.33戈瑞^−1.．辐射生物学参数具有由患者变异，肿瘤异质性和缺氧和化疗的影响引起的高度不确定性。为了处理这种不确定性，我们使用LQ模型中的比例过程来解决患者和肿瘤特异性生物参数引起的潜在问题。规模调整基于预处理CT图像的信息。敏感性分析表明，我们的方法对放射敏感性参数不敏感。也可以使用功能成像来获得单个患者的生物信息[27,28］.

在变形场的公式中，我们选择了一岁根据其他研究人员之前的研究，为0.4[7.,8.,11,14,18以及我们自己最初的测试经验。气候变化的影响和本初步研究中未对参数进行彻底调查。然而，这些特定的值在我们的大多数情况下都很有效。采用试错法调整参数也进行了测试。与固定值相比，未观察到显著改善。此外，我们的重点是比较各种方案，而不是最终的性能。因此，我们在所有实验中使用了相同的参数集，没有进行多分辨率调整。

由于缺乏地面真理，可变形图像登记的验证仍然是一项艰巨的任务。通过模拟患者CT图像的变形来验证我们可变形的登记算法。我们将2nd阶多项式转换应用于原始H＆N图像（图6（a）)变形了5倍多 平均毫米（图6 (b)).我们的算法自动生成变形场，并将原始图像变形为经过数学变换的图像（图6 (c)).差异图像（图6 (d)和6 (e))分别是数字6 (b)-6（a）和数字6 (b)-6 (c)．数字6 (e)结果表明，原始CT图像与数学变形后的CT图像配准结果相差不大。定量验证结果表明，90%以上的体素距离预期位移在2 mm以内。未来的工作包括进一步改进IMP方法的性能，通过在患者体内植入基准标记物进行进一步验证。

5.结论

我们开发并测试了一种新的方法，用于在H&N区域的计划和治疗后CT图像之间执行变形配准。该技术能够通过根据LQ模型修改原发肿瘤体素的图像强度来解释肿瘤对放疗的反应，并处理患者间的异质性通过比例因子对放射生物学参数进行校正。初步测试结果表明，与现有方法相比，配准精度更高，表明H&N适应性放射治疗中的作用。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在利益冲突。

致谢

基金资助:国家自然科学基金项目(no. 81201091, no. 81200662);中央高校基本科研业务费专项资金;优秀海外科技人才资助项目;LY12H12010)。

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