文摘

氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(正)吸收高肿瘤常与增加局部失效和较短的总生存期,但这个吸收的放射生物学机制尚不清楚。我们探索之间的关系正吸收和肿瘤抗辐射性使用机械模型,认为细胞状态的函数微环境条件,包括增殖细胞提供氧气和葡萄糖新陈代谢活跃的细胞提供葡萄糖而不是氧气,严重缺氧细胞正在挨饿。然而,目前还不清楚确切的吸收的葡萄糖水平应该获得氧气和葡萄糖的细胞与细胞,只有得到葡萄糖。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取不同的潜在的资料,作为一个函数的微环境,是模拟的。预测肿瘤剂量为50% (TD的控制50)2 Gy分数估计为每个假设吸收信息和各种可能的细胞的混合物。结果支持假设的活动性增加壁细胞的中间应力状态(那些接受葡萄糖但不是氧气)相比,氧化和增殖细胞。

1。介绍

作为最常用的功能成像在肿瘤形态,18F-labeled氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(正)发挥着重要作用。自1978年首先被合成(1]。大多数恶性肿瘤表现出高葡萄糖摄取和摄影,作为一个近葡萄糖化学类比,结果在病人葡萄糖摄取的图像,提供独特的信息用于癌症检测,分期,目标定义和响应监控(2,3]。

作为一个重要的预测放疗(RT)的预后,FDG似乎反映了吸收增加抗辐射性;然而,这是知之甚少。许多临床结果分析验证,高的FDG摄取肿瘤与增加了许多肿瘤局部失效和短生存网站,总结了几个荟萃分析(4- - - - - -7]。因此,FDG-avid地区肿瘤被认为是一个可能的目标剂量升级补偿抗辐射性[8,9]。最近,利用一种新颖的荟萃分析工具,我们表明,FDG-avid头颈肿瘤需要增加20%的剂量相等FDG nonavid肿瘤的局部控制利率(10),尽管肿瘤大小抱愧蒙羞,分析在一个未知的程度上。

增强肿瘤细胞的糖酵解肯定是与缺氧有关,因为缺氧细胞产生能量(ATP分子的形式)通过糖酵解,没有氧气。然而,它也知道,肿瘤细胞可以显示增加糖酵解即使在氧气的存在,相对于正常细胞(“Warberg效应”)(11,12]。对糖酵解的溶瘤细胞的需求被认为是由许多遗传或表观遗传变化驱动恶性肿瘤(13,14]。

许多研究已经进行了氟- 18 -去氧葡萄糖摄取相关各种生理参数,如缺氧、增殖,血液流动,组织学和差异化,利用正子和免疫组织化学方法(15- - - - - -20.]。然而,尽管一些研究表明氟- 18 -去氧葡萄糖摄取之间的关系和缺氧或扩散,氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的底层机制在肿瘤仍不清楚。

在这项研究中,我们不要试图解决氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的详细机制。然而,我们所做的测试氟- 18 -去氧葡萄糖摄取各种假设关联(大概葡萄糖消耗)与当地细胞微环境条件。模型将放射生物效应,建立了作为重要的了解放疗治疗反应,如不同获得氧气和葡萄糖以及肿瘤的基本数学特性,包括变量增长分数和细胞损失因素。模型的关键起点是有一个有限的化学资源为每个肿瘤子卷和假定,这种级别的资源保持不变的放射治疗。因此我们使用模型来确定氟- 18 -去氧葡萄糖摄取相关的假设底层细胞车厢最适合观察到氟- 18 -去氧葡萄糖摄取对应减少局部控制。

2。方法

2.1。政府主导的肿瘤反应模型

探索潜在的正吸收和经典放射生物机制之间的关系,使用之前开发的基于状态的肿瘤反应模型(21]。在机械的模型中,肿瘤被认为是由许多小的tumorlets PET-voxel-comparable大小(4×4×4毫米3)。每个tumorlet由三个亚种群的细胞增殖水平基础上,缺氧,和细胞损失,这被认为是有关可用的氧气和葡萄糖,如图所示,Kiran et al。22]。图1显示了三个隔间的tumorlet在一个典型的肿瘤微环境。扩散被认为只有在举行P室,在细胞获得葡萄糖和氧气,而细胞的损失在缺席的情况下只发生在治疗H室,细胞无法获得氧气或葡萄糖。中间细胞我室,获得葡萄糖,但不是氧气,假定为新陈代谢活跃但不要扩散。


图1
卡通的微环境对血液供应。由于血液供应有限,有限的供应氧气和营养的关键,葡萄糖。细胞与足够的氧气和葡萄糖积极增殖,而远离船只饥饿和死亡的细胞。在模型中,这些细胞的数量是简化为三个不同的隔间(P,我,H)有不同程度的增殖,缺氧,细胞死亡和辐射敏感度。注意,统一水平的葡萄糖和O2被认为对每个隔间。

RT开始后,受损的细胞(如确定性计算线性二次模型)成为注定据compartment-specific辐射敏感度,导致有丝分裂细胞死亡时注定中试图增殖细胞P舱。命中注定的细胞死亡,但缺氧细胞新陈代谢活跃我室接收氧气和进入P舱,造成再氧化。模型假设一个局部常数血液供应的rt,隔间之间的过渡细胞动态决定,与P间总是以尽可能多的细胞我室可以支持。

作为一个离散模拟算法,该模型保持更新细胞的数量在每个隔间在小时间步。在每个时间步,细胞的一小部分P发生在隔间增殖、细胞损失H室,注定细胞P舱后死亡的概率有丝分裂,细胞recompartmentalized基于每个舱的能力。RT的时候分数,每个隔间变得可行的一小部分细胞注定根据compartment-specific辐射敏感度值。

模型可以用来评估临床上重要的现象,包括分数大小影响,复氧效果,重新群体效应,和肿瘤回归。其他地方有详细的数学模型(21]。

2.2。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的模式

我们认为不同的相对吸收三个隔间内的配合。模型中肿瘤细胞的亚种群是杰出的基于氧气和葡萄糖的可用性(22):只有P- - -我氟- 18 -去氧葡萄糖摄取隔间被认为与给定的模型假设。基于FDG和生理因素之间的相关性研究,三种不同的氟- 18 -去氧葡萄糖摄取之间潜在的关系和细胞亚种群被认为:氟- 18 -去氧葡萄糖摄取(1)成正比的总数新陈代谢的细胞(我的模式);氟- 18 -去氧葡萄糖摄取(2)主要与细胞增殖有关降低的贡献从中间细胞(模式二世);氟- 18 -去氧葡萄糖摄取和(3)关联主要与中间细胞减少的贡献从增殖细胞(模式3),如图2。降低的贡献从极低氧饥饿和死亡的细胞H室是另外测试(吸收模式四世)。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
图2
氟- 18 -去氧葡萄糖摄取假定模式在每个隔间。我们用直线来强调在隔间吸收可能不同,即使这变化是简化的模型中。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的模式被认为是(a)的可行的细胞(总数成正比我的模式),(b)与未成年人与增殖相关的主要贡献来自中间缺氧细胞(模式二世),(c)相关的主要中间缺氧与未成年人的贡献从增殖细胞(模式3),(d)相关的主要和次要的贡献与中间缺氧细胞增殖和极度缺氧/死亡细胞(第四模式)。注意,这三个隔间是变量的大小取决于微环境条件,虽然他们同样大小的图所示。
2.3。模型仿真

tumorlet的模型进行模拟处理的标准RT政权2 Gy /外汇(5外汇/周)。tumorlet的大小被设置为64毫米3(基于典型PET-voxel大小)以6.4×107细胞,假定的肿瘤细胞密度106毫米−3。只有一小部分细胞是已知癌财产和1%的可行的细胞被认为是单独使用细胞模型(23]。基于以前的工作(21),相关参数值头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)使用,包括辐射敏感度P室( 孔侑−1, Gy)。低氧细胞我- - -H车厢被认为是只有在G0 / g1期和OER的值我- - -H车厢被假定为2和1.37,分别考虑的下OER G0 / g1期和修复能力降低慢性缺氧/高度强调细胞H室(24]。

细胞的初始分布在每个隔间决定基于假定增长分数(GF)和细胞损耗系数(CLF)。随着GF的增加,细胞增殖和更多P间变大。鉴于CLF更高,更多的细胞饥饿和死亡,导致一个更大的H舱。考虑各种可能的微环境条件下,所有可能的范围的初始细胞分布模拟,基于GFs的各种组合,CLFs(1315组合)。的参数值不同的隔间和GF的范围和CLF仿真归纳在表格中使用1。

表1
参数值的范围不同的隔间和GF和CLF用于模型模拟。
2.4。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取相关性道明50

氟- 18 -去氧葡萄糖摄取对于每个氟- 18 -去氧葡萄糖摄取假定模式,量化了所有可能的值范围的初始分布的细胞在每个隔间。然后,进行模拟来确定肿瘤剂量为50% (TD的控制50)所有可能的范围的初始细胞分布。TD50泊松形式主义的价值估计基于tumorlet单独使用细胞的总数。最后,我们氟- 18 -去氧葡萄糖摄取相关结果值和相应的道明50价值观和确定的线性相关系数进行比较。

3所示。结果

估计道明50所有可能的值范围的初始条件如图3(一个)。道明50增加的增长分数减少,由于缺氧细胞在一个更大的部分隔间。道明50随着细胞损耗系数的增加而减少,但TD的依赖50在细胞损耗系数依赖经济增长相比是更重要的分数。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的价值也被量化为氟- 18 -去氧葡萄糖摄取所有可能的初始条件的基础上,假设模式,如图3 (b)的吸收我的模式。

(一)
(一)
(b)
(b)
图3
(一)模型预测肿瘤剂量为50% (TD的控制50)假设2 Gy /外汇和(b)氟- 18 -去氧葡萄糖摄取规范化(我的模式),所有可能的初始条件的函数增长分数(GF)和细胞损耗系数(CLF)。

氟- 18 -去氧葡萄糖摄取假设之间的相关性水平和相应的道明50值如图4氟- 18 -去氧葡萄糖摄取,四种不同假设的模式。第一个假定模式(我的模式氟- 18 -去氧葡萄糖摄取),被认为是可行的细胞总数成正比,只有弱正相关观察氟- 18 -去氧葡萄糖摄取之间道明50值确定系数( 0.38)。当吸收模式被认为是与未成年人主要与细胞增殖相关的贡献从中间细胞(模式二世氟- 18 -去氧葡萄糖摄取)之间存在显著的负相关,道明50( )。这一假说的metabolically-viable缺氧细胞我氟- 18 -去氧葡萄糖摄取舱是狂热的(模式3)、强正相关( )。将减少的贡献从极度缺氧/饥饿的细胞H室(第四模式)作为吸收了几乎相同的结果模式3,但略高的价值确定系数( ),因为这些细胞H室是死亡或reoxygenated进入我舱过程中RT。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
(d)
(d)
图4
之间的相关性模型预测肿瘤剂量为50% (TD的控制50氟- 18 -去氧葡萄糖摄取)2 Gy /外汇和最大(归一化)对四个不同的假设的吸收模式。对于每一个情节,所有可能的范围的初始分布的细胞模拟基于各种组合的增长分数和细胞损失因素。注意,图中的每个箱子代表25日第75个百分位数据集与反面的整个范围。

为了更好地理解氟- 18 -去氧葡萄糖摄取之间的关系和增长潜力分数(GF),氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的相关性(第四模式)和TD50是评价一个固定细胞损耗系数为0.9,如图5。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取认为吸收模式,与女朋友中值呈负相关的每一个垃圾箱。


图5
控制(TD模型预测肿瘤剂量为50%50氟- 18 -去氧葡萄糖摄取)2 Gy /外汇和最大(归一化)与平均增长为每个TD分数值50氟- 18 -去氧葡萄糖摄取(右轴)第四模式固定细胞损耗系数为0.9。注意,图中的每个箱子代表25日第75个百分位数据集与反面的整个范围。

4所示。讨论

潜在原因观察临床相关性FDG和抗辐射性使用数学模型,探讨了古典放射生物机制整合。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取不同的模式进行了探讨。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取中假定的模式,当他们可行的低氧舱(我氟- 18 -去氧葡萄糖摄取隔间)认为主导(吸收模式3或四世),氟- 18 -去氧葡萄糖摄取显著地相关性所需的道明50观察( 或0.86、职责),这意味着增加细胞抗辐射性由于慢性缺氧可能是临床观察的原因增加肿瘤的抗辐射性。

我们测试的潜在作用(在饥饿和死亡的细胞H室)。当每个低氧舱(细胞的总数我——或者H室)与所需的道明50值,也显示出了很强的正相关关系我室( ),但弱负相关的H室( ),如图6。

(一)
(一)
(b)
(b)
图6
控制(TD模型预测肿瘤剂量为50%50)2 Gy /外汇和细胞的数量(一个)我室或(b)H舱。注意,图中的每个箱子代表25日第75个百分位数据集与反面的整个范围。

这意味着极度缺氧细胞H室不增加抗辐射性的原因。在数学上,这是由于OER的价值越低H舱用于模型模拟(OERH= 1.37),OER相比我室(超过我= 2)。为了更好地理解这一点,OER的价值更高H(在H= 2或3)模拟结果(没有显示)。虽然相关的意义是OER略有减少H增加;定量观察相似关系。即使在H是假定为高达3,这当然是不合理的放射生物,所需的TD之间很强的相关性50和中间的缺氧我间仍然存在( )。

在这个工作中,假设没有扩散我室为简单起见。尽管众所周知,一些细胞能够增殖即使在缺氧条件(25),效果评估是不显著增加扩散之间的权衡和有丝分裂细胞死亡增加,如前面所示的工作(21]。

TD的比率50氟- 18 -去氧葡萄糖摄取高与低之间的值tumorlets,由氟- 18 -去氧葡萄糖摄取值归一化,估计是1.24最可能的吸收模式,模式3。这意味着氟- 18 -去氧葡萄糖摄取高tumorlets需要约24%额外的剂量,它同意额外剂量的临床估计范围(~ 20%)FDG-avid头部和颈部癌症(10]。然而,这估计可能是一个高估的效果,因为它假定最大CLF异质性和GF参数,如表所示1。

结果表明新陈代谢的总数(在可行的缺氧细胞我室模型)的肿瘤反应的决定性因素可能与这群voxel-by-voxel相关性研究由普加乔夫et al。16)和Rajendran et al。15),microregional FDG和缺氧是观察之间的关系。还支持武泰的研究结果和布朗,在细胞的重要性在中间氧气水平是强调26]。

5。结论

在这部作品中,潜在的关系正吸收和古典放射生物机制探讨了使用一个数学框架基于化学资源守恒定律。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取不同的氟- 18 -去氧葡萄糖摄取模式假设和估计值与肿瘤剂量为50% (TD的控制50)使用国家肿瘤反应驱动模型。模型生成氟- 18 -去氧葡萄糖摄取相关性增加肿瘤抗辐射性当假设细胞接受葡萄糖而不是氧氧化葡萄糖多细胞。进一步建立这个信件,和理解它的局限性,需要适当的正临床数据集。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究受到了伊妮德a Haupt医学物理学赋予椅子基金纪念斯隆-凯特林癌症中心,以及核科学与工程学院的密苏里大学和华盛顿大学医学院放射肿瘤学。