文摘

Hodgkin-Huxley (HH)方程是世界上第一个单元格计算模型,率先使用模型来研究电生理问题。模型由四个微分方程基于离子通道的实验数据。最大电导是一个重要的不同渠道的特征。在这项研究中,数学方法是用于调查的重要性最大钠电导和最大钾电导。应用稳定性理论,和作为变量,我们分析模型的稳定性和分岔。分岔变量变化时,发现和分岔点和边界也计算。当只有一个分岔点是变量,而当有两个分是可变的。(,)平面划分为两个区域和上分岔边界时类似于一条线和是变量。数值模拟说明分析的有效性。获得的结果可能有助于研究最大电导引起的异常相关疾病。

1。介绍

Hodgkin-Huxley (HH)方程是巨大的实验数据的基础上创建的钠离子和钾离子通道霍奇金和赫胥黎的人都是优秀的生物科学家和长期以来一直从事神经传导研究。大约在1952年,他们把鱿鱼巨大的轴突作为实验对象,不断发表四篇论文描述了这种细胞的电励磁(1- - - - - -4]。在他们的实验中,所有的离子通道被分成三种类型,钠离子通道、钾通道,和其他人。现在我们知道有很多细胞膜上的离子通道,如,,,,,,,,,,(5- - - - - -7]。然而钠离子和钾离子通道的发现是不可思议的。电压钳技术获得的实验数据,而膜片箝技术目前被广泛使用。在此基础上,一套四维常微分方程,叫做HH模型,提出了自主,包含复杂的超越方程。

何杰金氏病和赫胥黎的工作被认为是卓越的成就和电生理学的发展有重大贡献。这是后续的离子通道模型的基础。不仅是HH模型符合实验获得的数据准确,但也可以精确地模拟动作电位的变化。模型发现了跨膜电位和电流的关系和最大的离子电导。这使人们有可能用数学方法研究离子通道的特性。1960年,诺贝尔奖教授开创了心脏电生理学模拟应用HH模型心肌细胞,著名的浦肯野纤维细胞模型(8),这是第一个计算心肌细胞模型。从那时起,HH模型广泛应用于几乎所有类型的心肌细胞,如心房肌细胞模型(9和窦房结细胞模型10]。计算电生理学的HH模型奠定了基石。即使在今天,电生理模型的很大一部分是HH模型的基础上创建的。Verkerk窦房的模式(11],黄油的心房模型[12],奥哈拉的心室模型[13),和李的浦肯野细胞模型14),等等,都属于HH模型类型。

因为HH模型的重要性,稳定长期以来吸引了研究者的注意。Hassard等人的早期研究人员关心HH模型的分岔现象。他们表示,分歧将发生在当外部电流平衡的点改变从微电极注入的神经元15]。稳定和不稳定的解决方案对模型分析Rinzel和米勒,和温度的影响,也讨论了(16]。两个稳定状态被发现Aihara和松本(17];两种状态存在时,分岔结构复杂,其中包括一个稳定的极限环,两个不稳定平衡点,和一个渐近稳定平衡点。Guckenheimer和Labouriau调查的影响和钾离子的潜力在模型的分支,18]。Bedrov等人给负斜率区域的数字之间的关系,提出了一些关于可能的分歧引起的结果最大钠电导和最大钾电导(19,20.]。Fukai和他的同事研究的结构模型的分岔产生的和另一个参数(21]。把漏电导和钠离子通道有效的偏置电压作为参数,田农等人分析了分岔Hodgkin-Huxley青蛙肌肉模型(22]。

王等人。23- - - - - -26)做了很多研究HH模型的稳定性。他们研究了分岔漏电导引起的和钠离子antielectromotive当精灵外部电场被认为是力量。的稳定性和分岔控制进行了分析和控制器的设计。分歧暴露于直流电场在HH模型详细调查。

分歧意味着定性变化的解决方案结构参数变化时的动态系统。从分岔分析,我们可以得到参数的影响。进一步,改变相应的参数,我们可以解决方案到理想状态。分岔是数学中一个重要分支,应用于不同的领域27- - - - - -29日]。近年来,它也广泛的电生理学研究。事实上,有很多疾病与分支,有着密切的关系,如帕金森、癫痫、和病理心律(30.]。

在过去,对于HH模型,外部电流和漏电导大多数调查,因为他们容易测量。钠电流的因素会导致神经元的去极化时钾电流的复极化中扮演主要的角色。然而,和很少考虑分析模型的稳定性,随着相关数据并不丰富。在这项研究中,所带来的影响和的稳定性和分岔模型将讨论,分别和集体。我们将给的临界点和当他们分别扮演的角色,和关键的边界飞机将在一起时提供。仿真结果验证了理论分析的有效性。

剩下的纸是组织如下。HH方程详细介绍部分2。节3我们分析的影响和在模型和计算分岔点(线)。最后,讨论和结论提出了部分4。

2。Hodgkin-Huxley方程

HH模型的基础上,提出了离子通道。一个细胞的电生理活动在图所示1(一)。灰色圆膜,确保有序的生化反应。,,是膜上的离子电流对应各自的渠道。当一个电刺激使钠离子通道开放,大量的Na⁺向内流,形成电流,导致跨膜电位的崛起。钾离子通道的开放使大量流出口K⁺创建当前和减少的潜力。模型由四个自治常微分方程来描述细胞的电生理活动图所示1(一)。在模型中,膜电容作为一个常数和离子通道被视为可变电阻。图1 (b)详细给出了等效电路,,,。和随时间。

根据电气公式和方程得到实验数据,如下所示: 在哪里

在这些方程,跨膜电位。和控制变量指示激活和失活的钠离子电流,分别。是控制变量显示激活的钾离子电流。,,代表相应的最大电导电流。μF /厘米²膜电容。是当前注入神经元。在我们的论文中,我们假设和女士/厘米²,女士/厘米²,女士/厘米²,这是理想的实验数据。

3所示。HH模型的稳定性分析

稳定是一个模型的一个重要属性。如果模型是稳定的,它将达到休息状态。否则,周期性现象或可能会出现混乱。分析一个常微分系统,平衡点是最重要的一个方面,可能是系统的最终状态。假设(,,,)是平衡模型的点。所以它应该的右边(1)等于零。也就是说, 的线性化(1)在平衡可以获得如下: 在哪里

我们可以得到的特征矩阵(4): 然后可以得到特征方程: 在哪里

根据Routh-Hurwitz准则,如果,,,,真正的部分所有的根是负的。否则,所有真正的部分并不消极。在下面,我们将根据这个标准模型的稳定性进行了分析。

3.1。的影响在稳定

在本节中,我们将调查的影响平衡,模型的稳定性和分岔。作为变量,其他参数都保持所需的值。因为所需的值大约是120 mS /厘米吗²,是考虑。当变化,使右侧(1)等于零,相应可以获得的。以Matlab为工具,我们可以获得之间的关系和平衡点如图2。

从图2,我们可以看到这一点变化缓慢时和增加迅速。这意味着平衡点很敏感当;轻微的变化可能导致完全不同的模型状态即使模型仍然是稳定的。

应用分歧理论和使用二分的方法,我们可以得到一个分歧点当的变化。

替换到原始方程,我们得到了平衡,然后用两个和的特征矩阵(4),我们可以获得特征值如下:

在这里,我们把为0。在电脑的帮助下,我们可以得到所有的部分()-当。当存在积极的真实部分。根据稳定性理论,当周围的系统是稳定的平衡时,它是不稳定的。模型经历了霍普夫分岔。

图3显示的反应和,,对不同的。正如上面分析的,什么时候,系统是稳定的。图3(一个)是他们的时间()曲线,它表明,动作电位变得稳定。图3 (b)显示控制变量的轨迹,,随着时间的推移。我们可以看到细胞的电生理活动达到一个平衡状态。

数据3 (c)和3 (d)证明该系统是不稳定的时候。图3 (c)是图,我们可以看到潜在的周期性变化。图3 (d)描述的趋势,,最后,其轨迹是一个圆。两个数字3 (c)和3 (d)意味着系统是不稳定的和细胞的电生理活动处于周期性状态在一定的频率。

3.2。的影响在模型

在本部分中,我们选择变量和保持其他参数与理想值。相同的方法分析被分析的影响的平衡、稳定和HH模型的分岔。考虑,因为所需的值吗是36.0。首先,之间的关系和平衡得到图4。

从图4,我们可以看到这一点迅速变化时慢慢地,减少时。这意味着平衡点很敏感当。轻微的变化可能使模型变化的最终状态。

使用二分法来计算特征值,我们可以找到两个分叉点和当各不相同。替代()(1点),并获得相应的平衡。这两个和替换成(7),然后相应的特征值可以得到如下:

在这里,和可以近似认为是0。从计算,所有真正的部分特征值是负的,他们所有的人都不是消极的。根据稳定性理论,当周围的系统是稳定的平衡时,它是不稳定的。模型经历了霍普夫分岔()。系统从本地稳定状态()不稳定状态(),成为稳定(再一次)。的反应和,,对不同的如图5。

图5显示的反应和,,对不同的。当,系统是稳定的。图5(一个)显示了潜在的趋势随着时间的推移,从中我们可以看到,可能达到一个定值。图5 (b)的轨迹,,随着时间的推移。所有的控制变量也呆在固定值(一个稳定点在图5 (b)最后)。这意味着细胞的电生理活动最终达到一个稳定状态。

数据5 (c)和5 (d)是和图,分别。图5 (c)显示一段动作电位变化。和图5 (d)描述的轨迹,,随着时间的推移,从中我们可以发现轨迹的形状是一个循环。数据5 (c)和5 (d)意味着所有的控制变量和潜在的周期性变化,这意味着细胞的电生理活动周期状态。

数据5 (e)和5 (f)是和曲线,分别时。从图5 (e)我们可以看到,在这个场合可能达到静止状态。图5 (f)描述的轨迹,,,这表明三个变量保持在一个固定的点。两个数字5 (e)和5 (f)显示所有潜在的和控制变量不再随时间变化,这意味着细胞最终达到静止状态。

3.3。的影响和在模型

这两个和是作为变量在这部分研究模型的稳定性和分岔时和。保持其他参数与理想值,使用Matlab作为一种工具,我们先平衡点时和都有所不同。然后点取代为特征矩阵(4),可以计算模型的特征值。最后,图6获得,所有真正的部分特征矩阵是-如果和属于粉色区域和积极的部分如果出现和在白色区域。

从图6,我们可以发现的上边界区域类似于一条直线。应用最小二乘法,直线的表达式可以得到。然而,较低的边界并不普通。根据稳定理论,我们可以很容易地知道模型时是稳定的和在粉色区域和不稳定吗和在白色的。这意味着电生理活动时可以达到一个稳定状态和在粉色区域,定期吗和在白色的。当系统发生分岔和在边界。

4所示。讨论和结论

的影响和在HH模型的稳定性和分岔进行了分析。关键值和边界。当增加的临界值,该模型将会分岔现象,这意味着系统将达到稳定状态时小于临界值和细胞连续动作电位刺激后更大。然而,有两个关键值。该系统将稳定的时候小于临界值和周期解,小一点的吗大于该值同时小于较大的一个。该模型将达到稳态时大于临界值。从分析和集体,我们可以得到一个关键行把平面分成两部分。该系统将稳定的时候,在上半平面和模型周期解当吗,在低一半。

在我们的分析中,当或作为变量(s),所有其他参数都与预期值。然而,几乎所有的生物系统耦合。所有组件相互影响,共同形成了整体功能。因此,当钠()和/或钾()渠道不同,其他参数保持不变吗?它是合理的和期望的值仍然保持其他参数吗?我们不能确保它必须是合理的。然而,一些证据可以解释某一方法的合理性。例如,河豚毒素(TTX)选择性结合外前庭电压门控钠通道,防止渠道开放(31日]。Ivabradine窦房结通道抑制剂,这是选择性的当前但不影响其他心脏离子电流(32]。Acacetin会抑制超速的延迟整流K⁺当前和瞬态向外K⁺当前和阻止acetylcholine-activated K⁺当前的;但是,它对Na没有影响⁺目前,l型钙^{2 +}当前,甚至inward-rectifier K⁺当前的(33]。所有这些表明,在某种程度上,当一个通道发生变化时,其他的可能不会受到影响。也就是说,当描述一个通道的参数不同,它是合理的参数描述其他渠道不变。

稳定状态表明,细胞的电生理活动将得到相应的静息状态,而周期性现象看起来像响应心律失常所导致的病态细胞的动作电位(34]。换句话说,和可能的原因类似疾病心律失常。所以适当的药物来改变或合理的间隔,相应的疾病可以废除或不适可以改善。毕竟,我们的研究可能是一个治疗相关疾病。一些离子通道异常导致的疾病可能减轻了药品调整导成相应的间隔。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

这项工作是由中国国家自然科学基金(批准号下的国家自然科学基金委)61173086也没有。61179009。