一个健壮的Rerank特征选择方法及其应用Pooling-Based GWA研究

文摘

大- - - - - -- - - - - - -在现代生物医学研究数据集是常见的。检测两组之间的区别,传统的方法无法应用由于估计方差的不稳定以及和AUC高比例的绑定值(接受者操作特征曲线下面积)的估计。的意义分析微阵列(SAM)可能也不是令人满意,因为它的性能调优参数敏感,和它的选择却并非易事。在这项工作中,我们提出一个健壮的rerank方法克服上述困难。特别是,我们为每个特性获得rank-based统计基于“rank-over-variable的概念。“技术”随机子集”和“rerank”然后反复应用于排名功能,选择和主要特性进行进一步的研究。该排名的方法,特别适用于大- - - - - - -数据集。此外,它是调优参数的选择不敏感,这是一个吸引人的财产实际实现。仿真研究和实际数据分析pooling-based全基因组协会(GWA)研究证明我们的方法的有效性。

1。介绍

最近,许多研究遇到的问题有一个非常大的数据对象的特性,可用的样本量相对较小。针对功能的数量,除非有大样本大小,传统的统计方法基于渐近理论不适用。这是所谓的维度的诅咒。提高数据分析的准确性和效率,它有助于减少特性拟合之前统计模型。提出了各种降维方法,它可以分为两类:特征提取和特征选择1]。前者是将高维数据转换为一个低维空间,而后者是选择一个子集的原始特性。例如,主成分分析(PCA) (2)是一种最常用的特征提取方法。然而,提取的原则组件的含义往往难以解释。另外,目标选择特性的一个子集的特征选择方法不改变原来的解释(3,4]。在生物信息学领域,统计技术通常是曾经是一个预处理步骤的目的是确定相关特性与疾病状态。确定一组易感基因标记后,它们的生物学含义或功能需要进一步的研究验证了。在这个视图中,特征选择似乎更适当的特征提取由于可解释性的优势。

检测两组之间的区别,一种方法是褶皱变化(5]。它计算简单的样本均值的比值两组。然而,它的缺点是,它忽略了每组的方差的统计力量通常是可怜的。相比之下,以及考虑了样本方差检测指的是两组之间的变化,这是非常强大的,当正常的假设成立。然而,数据并不总是正态分布尤其是小样本容量的情况下。不稳定的估计方差在这种情况下也会使i型错误的和不适用。微阵列(SAM)的意义分析6)提出了改进这个缺点通过添加一个小的正数的分母以及统计。然而,它仍然是很难应用以来检测功率敏感价值,我们所知,没有选择最优数据驱动的方法。

非参数方法传播变为免费和健壮的异常值的存在。为了实现鲁棒性,这些方法考虑的数据而不是原始的测量。不幸的是,Wilcoxon等级等传统“rank-over-sample”方法和测试或接受者操作特征曲线下面积(AUC)无法处理大-- - - - - - -数据集。这可以被考虑的病例对照研究例和控制,有最多的地方不同的AUC值可远小于的数量特征。在这种情况下,高比例的绑定值将很难构建一个排名。提高检测能力,同时保持健壮性、方法提出了基于“rank-over-variable”的概念包括等级产品(7和等级测试8]。在这些方法中,原始数据点仍然取代了他们的队伍,但这里的等级为每个特性的定义职位分类变量列表的一个主题。结果,可能排名值之间一个变量的数量,降低了发生的相关值,同时保持鲁棒性。而不稳定的估计方差以及,rank-over-variable方法不涉及方差的估计,但据报道能够检测的变化意味着和两组之间的相关性(8]。出于rank-over-variable的优势,这项工作的目的是提出一个健壮的rerank特征选择方法。稍后就会清楚,该rerank方法,特别适用于大- - - - - - -数据和调优参数的选择不敏感。

本文的其余部分组织如下。节2基于rank-over-variable的概念,我们提出一个健壮的rerank为特征选择创建一个排名的方法。数值研究进行的部分3来验证我们的rerank方法优于AUC,以及,山姆。本文结束部分的结论4。

2。推理过程

2.1。Rerank方法

考虑一个检查的病例对照研究标记与例和控制。让和被标记的连续测量,的主题例和对照组,分别。我们的目标是识别那些真正与疾病相关的标记。标记构建一个排名,我们考虑一个rank-based统计通过修改阿尔瓦诺的方法等。8]。定义的中心标记 在哪里 总体样本均值的吗标记。让的排名在为主题减少订单,同样的定义。rank-based统计的标记然后计算之间的平均差的绝对值和;也就是说, 相关的标志然后应该拥有一个较大的值。注意,“rank-over-variable”的概念我们采用构造和比传统更合适rank-over-sample方法分析大型-- - - - - - -节中描述数据集1。

建设(3),减去所有数据点整体的意思排名在前变量在一个主题。我们注意到这定心是至关重要的。图1显示了一个简单的例子来说明其必要性。考虑四个(符号的标记)相关,其余(符号,,)与疾病状态无关。在对照组中,我们假定意味着相关的标记()大于其他三个标记(图1(a))。组,无关的标记的方法相同,在对照组,虽然是一个大型的意思是转变的标志。如果我们只关心的四个标记在每一组中,我们不能观察任何差异(图1(a))。显然,rank-over-variable无定心方法通过将无法识别相关的标记在这种情况下。相反,假设所有数据点都以整体方式减去,无关的标记将接近于零,而相关的标记将在相反的方向和远离零如图1(b)。事实上,rank-over-variable方法的零假设是“集中标记”之间的相互关系和对照组是相同的;也就是说,

:为中心的订单标记在两组是相同的。

违反了零假设然后表明存在的一些相关特性,这些特性可以合理确定排名分数(3)。

如果有更少的无关紧要的标记,有关标记可能更容易排在列表顶部。在大多数情况下,然而,有关标记的比例远低于无关的标记,和直接基于排名的性能可能并不令人满意。提高检测rank-based统计的力量,我们进一步应用的技术“随机子集”和“rerank”[9,10以后]所述。在这里,我们使用来表示一个指标函数。

算法1(随机子集)。
(1)随机选择一个标记指数子集的不重复组成部分与所选择的数据集标记。
(2)计算在(3根据步骤1中获得的数据集)。
(3)重复步骤1 - 2,并输出调整rank-based统计

随机子集的概念直观,计算用更少的不相关的变量应该更有效率。策略后常和陈9),选择子集的一半大小的标记在原始数据集的数量。考虑到所有标记的组合,以确保每一个标记是包含在一个足够大的次数,重复该过程次了。

调整rank-based统计然而,仍然是计算涉及的所有标记。考虑排名的标记由(4),我们可以合理地认为低级的标记是不相关的标记。如果我们把那些无关紧要的标记,有关标记可能更容易排在列表的顶部。这一事实促使我们进一步考虑“rerank”的技术和算法描述。

算法2 (rerank)。初始化。和
(1)计算中定义的(4), 在哪里标记的数量吗。
(2)基于,收集标记形成。
(3)重复步骤2,直到和输出

rerank程序,我们有理由期待一个相关的标记将被重新计算很多次。简单总结所有调整rank-based统计数据从每一次迭代,然后相关的标记将拥有一个大得分。然而,有两个部分,应修改。首先,注意rank-over-variable统计数据的大小将影响标记的数量()考虑。不同迭代统计数据具有可比性,我们使用而不是在rerank算法。其次,如果迭代的平均得分是大,这意味着这个迭代包括标记具有良好的可分性的疾病状态。要实现这个想法,我们使用的重量中定义的(5)来量化每个迭代的重要性。最后的分数因此从rerank技术定义为一个加权和(6)。基于排名由,研究人员可以选择顶级标记为进一步评估候选人。拟议中的rerank方法的流程图被放置在图2。在实践中,选择取决于研究经费,先验知识,等等。数据驱动的方法来确定开发部分2.2。

备注3。“随机子集”和“rerank”都是计算要求。提高计算速度,我们建议选择顶部标记的以及,rerank只是实现这些方法标记识别候选特征。这在我们的仿真研究验证预处理不会影响性能。

2.2。的选择

给定一个排名,研究人员可以选择顶级标记为进一步评估候选人。例如,在我们的双相研究部分3所示。2,它可以选择由于有限的预算。在没有先验知识的情况下,值和错误发现率(价值)是常用的指数特征选择。然而,当样本容量非常小(例如,8例和8控制池在我们的双极型数据集),这些方法可能没有准备好。在这项研究中,我们也提出一个方法直接估计的数量真正相关的标记的基础上构造的排名。

考虑一个排名由rerank构造方法。如果一个标记是相关的,它意味着所有的高等标记在这个排名也有关。根据厨师的想法和阴11),而不是计算标准permutation-based值为每一个标记,我们计算一个修改价值以确定是否所有的高等相关标记。后来描述的算法。

算法4。
(1)计算中定义的(6),。
(2)构建一个基于排名列表。让索引等是最大。
(3),(我)随机排列的类标签标记指数形成一个部分交换数据集,(2)基于获得的数据集从步骤3 (i),计算 中定义的(6),,(3)重复步骤3 (i) - (2)和输出

我们现在描述该算法的原理和如何使用值来确定。假设是真正相关的标记的数量,我们给出一个正确的排名。首先,人口的水平,这是显而易见的是一个增加函数的提供了排名是正确的。当,该算法实际排列所有无关紧要的标记形式交换数据,而相关的标记不是交换。在这种情况下,排列应表现出非常类似于原始数据,因此,分布的应该是相同的吗。因此我们期望的值接近0.5。此外,当,预计将增加一致无分离,因为我们是包括标记能力,最后达到统一的时候。另一方面,当,相关的标记交换的价值可以几乎一样大吗。在这种情况下,值应低于0.5,和模式应该远离的。基于前面的属性,我们因此建议选择 提出了选择标准将由模拟评估研究如后所述。

我们进行仿真研究与2000年相同数量的情况下和控制标记组。所有的标记在两组遵循标准正态分布除了标记的组织分布。100例病例和100例对照,图3(一个)表明,曲线上升迅速到达0.5。在通过曲线上升均匀增加。一个明显的变化点与表明,是一个合适的选择。图3(一个)也表明,经济复苏的比例是100%。当样本容量只是10(图3 (b)),尽管没有明显的变化,它仍然显示相应的的接近。仿真结果表明,我们可以利用公式(8)选择的可能值后,标记被视为无关紧要。

3所示。数值研究

拟议中的rerank方法适用于分析大-- - - - - - -数据集的连续测量。一个应用程序是pooling-based全基因组协会(GWA)研究数据集。而不是单个基因分型是更加昂贵,使用混合DNA样本是一种有效的策略来减少GWA研究的成本。在pooling-based GWA研究,样品池的个体,而不是单独的基因分型。特别是,数据点()从pooling-based GWA研究SNP等位基因频率估计池的(控制)组。然而,它会产生一个非常小的样本容量的超高多维数据集。例如,有249473标记只有8例和8控制池中可用我们的双极型数据集。此外,额外的测量误差从池过程和异常值的存在有可能减少检测能力。在这种情况下,提出rerank方法更适合处理大-- - - - - - -数据集和更健壮的池错误和异常值。这些事实将确认以下数值研究。

3.1。模拟研究使用GAIN-MDD数据集

我们模拟DNA池数据集从一个真实的个体基因型数据集称为GAIN-MDD数据集,这是通过遗传协会信息网络(获得)研究数据库的基因型和表现型(dbGaP)重度抑郁症(MDD) (12,13]。有416170个snp 1673例病例和1721例对照后质量控制。我们首先实现基本情况/控制协会测试的叮铃声(14)原GAIN-MDD数据集,然后前100个snp定义为真正相关的snp。模拟pooling-based GWA数据集,池和控制池是由随机选择例和控制从GAIN-MDD数据集,池的大小。让和是小SNP等位基因频率(加)池的例和对照组,分别。模仿池错误和异常值的存在,我们观察到的是生成的 和同样的定义。收集和形成一个模拟DNA池数据集。本仿真研究的预期目标是恢复100年真正相关的单核苷酸多态性DNA池通过分析模拟数据集。我们重复模拟研究报告100次,平均数量的真正相关的单核苷酸多态性在每个方法的最高排名。我们使用,,rerank方法。山姆是实现的samrR包(从http://www-stat.stanford.edu/提波斯/ SAM /)[6]。的设置,有三种情况:(一)不合用错误和异常值();(B)与池错误();和(C) 1%的数据点是离群值,否则。

相同数量的情况下和控制仿真结果如图4。当的情况下(每个都有大小),图4(一)表明rerank方法的性能比AUC为好和比以及除了大。注意,100真正相关的snp选择基于卡方检验,这是类似以及,这是合理的以及获得类似的排名受到SNPs,即使数据聚合。的情况下(每个都有大小),图4 (b)显示,以及表现糟糕,AUC由于不稳定的估计方差和高比例的相关值,分别。相比之下,提出rerank方法并超越这两种方法对于任何给定的。池存在错误(数据4 (c)和4 (d))和离群值(数字4 (e)和4 (f)变得更糟),表演的方法,但可以观察到类似的模式。类似的模式也可以观察到当案件的数量和控制池是不平等的,除了表演的所有方法(图同时变得更糟5)。

在数据4和5,我们还策划山姆各种选择的结果,估计通过samrR包(6]。从山姆各种观察阴影区域,山姆有机会识别比其他方法更真正相关的单核苷酸多态性,只要我们能够准确地选择最优(对应于最高的阴影区域)。不幸的是,事先是未知的,无法保证建议的算法(6)可以选择。看到图中的虚线4和5,这是山姆的最优结果。此外,广泛的阴影区域表示的选择山姆的性能是至关重要的,特别是对于小样本大小和异常值的存在。另一方面,rerank性能的方法是类似于山姆与最优对小并与估计比山姆广泛的。

我们的rerank方法的另一个优点是它的调优参数的选择不敏感。看到这,我们进一步报告不同的仿真结果(凯利SNPs)的数量(rerank)的百分比值下池和相同数量的情况下和控制。图6(一)建议我们应该选择保守的价值(例如,大于5000)尤其是小样本大小(),尽管没有明显差异较大的样本量()。图6 (b)显示性能不敏感的情况除外。这些仿真结果表明使用保守的价值和,rerank方法的性能保证。总之,rerank方法更健壮的小样本大小,池错误和异常值和调优参数的选择不敏感。

3.2。双数据集

在本节中,我们证明使用该rerank真实的数据分析方法。数据集来自两级GWA研究识别常见变异与双相情感障碍(15]。双相情感障碍患者的三家医院从2008年到2010年在台湾南部。健康对照组是从社区通过招募广告。在第一阶段,一个全基因组屏幕使用Illumina公司HumanOmini1-Quad与970342个snp芯片是由DNA池与8例和8控制池由200病人和200个对照组。在最初的970342个snp,我们排除snp如果他们在性染色体(1),(2)基因分型失败,单型的(3),(4)与调用率< 0.8,或与加< 0.05 (5)。质量控制过滤后,仍有249473个snp。然后rerank方法应用于评估协会每个SNP和构建一个排名。一百年顶级snp选择设计和面板与96个snp,这将是单独的基因与原加上附加样本,在第二阶段,目的是识别相关的snp负责双相情感障碍。我们还打算看看结果基于池数据可以复制个体基因型数据,评价DNA池SNP的性能选择。这个分析的流程图如图7。

记得第一阶段的目的是设计一个小组与96个snp,验证基因分型结果分别在第二阶段。选择流程如图8。我们首先选择前100个snp rerank方法,和。那些个snp, 52个snp基因不映射到任何剩余的snp基因完全可以映射到43。根据先前的研究,双相情感障碍的病因涉及神经递质,神经系统、免疫功能和大脑发育。在43基因,我们只关注8基因与大脑或神经有关。他们可以分为不同的生物功能,如brain-specific趋化因子或neurokines和受体或配体,调节神经元定位或轴突引导。我们下一个选择81标签基于薄铁片8基因的单核苷酸多态性(16]。此外,我们选择15个snp顶级但不能映射到任何基因。总96个snp进行第二阶段的小组。从第二阶段使用单独的基因型数据,实现每个SNP的联想测验的叮铃声配件简单逻辑回归在等位基因,占主导地位的,隐性的,和加性遗传模型,分别14]。

从第一阶段评估结果的再现性,表1显示了16个重叠的snp的关联分析结果在这两个阶段1和阶段2的优势比和(或)值在第二阶段基于遗传模型最重要的结果。在16个snp, 13人获得积极显著水平阶段2中6标记与双相情感障碍(或= 1.4~1.5)和7个标记是负相关(或= 0.5~0.7)。可以看到,阶段1和阶段2的分析结果是一致的。这意味着我们发现的易感标志物rerank方法重现性高甚至使用池DNA数据。这些相关的标记(列出),然而,在低得多的排名以及。的表现不佳以及可以改进的山姆,但它仍然无法执行和rerank方法一样有效。例如,苏格兰民族党3,SNP 6, SNP 8非常小值(0.00085,0.00651,0.00785),但不是在山姆的排行榜。

验证阶段1的结果,我们进一步进行基于集合的分析选择8基因在不同的遗传模型联想测验的叮铃声(14)使用单个基因型数据从原始+额外的样品。表2表明该基因5达到5%显著性水平下所有模型的基于集合的分析阶段2。一些遗传模型下,基因4,6,8基因7,基因也意义重大。

基于前面提到的复制和验证步骤通过分析个体基因型数据,我们rerank方法确实有能力有效地检测协会使用池DNA数据。研究人员可以专注于这些候选snp或基因进行进一步的生物研究。

4所示。结论

在这项研究中,我们提出一个健壮的rerank为特征选择创建一个排名方法,它包括三个部分:(1)rank-based统计(rank-over-variable),(2)随机子集,(3)rerank。的rank-based统计是主要的得分函数量化协会的力量,这是出于阿尔瓦诺的等级测试等。8]。我们还应用随机子集的技巧和rerank [9,10)迭代增强rank-based统计的检测能力。这三个组件的组合显示了良好的性能和鲁棒性仿真和真实pooling-based GWA研究数据集。除了pooling-based GWA研究数据集,我们rerank方法可以应用于任何大型- - - - - - -选择数据集连续测量两组之间的微分特性,如基因表达数据集和生物标记的数据集。它提供了相当多的研究者微分特性进行进一步的研究。

rerank方法,它涉及一个重要的概念:rank-over-variable。的优势不仅是为了避免与值排名在大-- - - - - - -情况,但信息特性之间的相关性也可以排名过程中考虑。换句话说,尽管rank-based统计的定义是等级的平均差值,它可能有能力检测和两组之间的相关性变化(8]。有趣的是在未来调查这一机制的研究。

确认

GWA数据集使用的部分3所示。1通过遗传协会信息网络(获得)数据库的基因型和表现型(dbGaP)重度抑郁症(MDD),加入没有。phs000020.v2。p1 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi-bin/study.cgi?study_id=phs000020.v2.p1)。作者感谢Po-Chang萧对他的帮助和Li-Chung壮族和Chung-Feng拷帮助下载和预处理GWA数据集。这项研究受到了美国国家科学委员会(NSC 101 - 2118 m - 002 - 003) h .洪博士(π)和国家卫生研究所(nhri - ex102 - 9918数控)赠款p h .郭博士(π)。

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