文摘

由于先进的治疗技术,需要精确的目标定义,需要更加准确的描述临床靶体积(CTV)出现了。数学建模是发现一个强大的工具来提供相当准确的预测微观扩展(我)的肿瘤合并在一个电台记者。在一般条款,biomathematical模型基于一个观测序列或发展假说假设一些生物机制参与癌症发展和进步之间的联系提供肿瘤行为的定量或定性的措施以及肿瘤对治疗的反应。一般来说,采取两种方法:确定性和随机模型。摘要最近的数学模型,包括确定性和随机方法,综述了和批判性的比较。得出随机模型更承诺提供一个现实的描述癌症肿瘤的行为本质上由于概率以及离散,使公司具有生物医学数据,如肿瘤异质性和解剖边界。

1。介绍

先进的放射治疗技术和三维适形放疗(比较),调强放射治疗(IMRT),和图像引导放射治疗(IGRT)限制高剂量区域定义目标卷备用相邻正常组织。现代放疗技术的利润率通常是减少由于(a)更准确的机关规范使用日常形象指导,导致建立误差最小化,和(b)优越的整合辐照剂量分布的目标卷。然而,这些技术的成功实施,即实现一个可接受的肿瘤控制概率(TCP)和正常组织并发症概率(NTCP),需要非常准确的目标卷描述。50 ICRU报告显示,“临床靶体积(CTV)是一个体积总值包括可见肿瘤体积(制造)和亚临床恶性疾病”(1]。因为亚临床疾病不能被成像技术,总值与肿瘤体积,即可见恶性疾病的程度和位置1),CTV需要估计。确保CTV收到规定的剂量,规划目标体积(PTV)是吸引占几个可能的不确定性。这些不确定性是由于生理运动不可控(如病人的呼吸)和日常设置变化。PTV然后剂量的体积计算执行并确保整个CTV将收到完整的辐射剂量。图1示意图说明放疗照射卷和各自的不确定性量描述。

在放射治疗目标卷,描述的临床目标卷(CTV)是最具争议的。到目前为止,没有共识关于组织疾病的程度,因此CTV多远的问题是超越制造主要的决策权交给放射肿瘤学家根据自己的经验,根据病人的组织病理学资料。这种不确定性在CTV代表辐照靶体积的减少限制。当辐照靶体积减少由于剂量整合的新治疗方法,NTCP得到了改进。另一方面,CTV模糊性的问题成为关注的一个原因,因为任何PTV减少增强缺失的风险部分或亚临床疾病的一些细胞,如图2。值得一提的是,失踪一个细胞减少TCP到37%。(TCP的泊松分布的定义:,在那里是生存的期望值clonogens)。因此,为了自信地减少辐照靶体积,这种趋势与目前的治疗技术,微观的模式扩展需要已知或预测。

1.1。生物背景

的正常生长和再生器官需要细胞进行细胞分裂和增殖。然而,扩散的速度是系统的监管,以确保细胞增殖和细胞损失之间的平衡以及完整性和各器官的功能。本条例发生在细胞周期检查站,发展后续阶段是阻止,除非先决条件得到满足。DNA损伤是公认的检验点,到修复途径(4]。正常情况下,细胞与未修理的DNA不能继续他们的周期和导致细胞凋亡(程序性细胞死亡)。任何不受控制的细胞增殖,随之而来的一系列DNA突变,导致异常聚集的细胞称为肿瘤。人口发展的肿瘤经历了两个阶段,即无血管的阶段和血管相和这两个阶段之间的过渡需要血管生成,这一过程涉及到发展和招聘的血管为肿瘤细胞提供营养(5,6]。肿瘤开始它的增长主要是通过细胞增殖无血管的阶段。进一步增长,单个肿瘤细胞分泌一种物质叫做肿瘤血管生成因子(TAF)启动血管新生(6]。在这个阶段,血管的开始阶段,肿瘤获得入侵的能力在邻近的正常组织,以及后来的肿瘤细胞可以分离自己从主质量和通过血液或淋巴系统迁移到其他网站在体内产生新的殖民地(即。,转移)6- - - - - -9]。

细胞外基质(ECM)是组织外部的一部分细胞存在。它提供结构支持细胞,调节细胞间通讯等等。ECM也对肿瘤扩散空间约束。另一方面,肿瘤入侵是由ECM的梯度密度(即。,一个n ECM gradient is a directional rise in ECM density, and its magnitude determines how fast the ECM density rises in that direction). These gradients cause the cells in the outer layer of a tumour to break away from the primary tumour mass and move along the gradient, a phenomenon called趋触性(9]。众所周知,基质降解酶(md)由肿瘤细胞降解ECM的周围ECM导致发展梯度(9]。

除了扩散和钎性以外,其他因素如信息附着力,cell-matrix粘连,ECM密度也会影响细胞活性的肿瘤入侵(6]。

总之,肿瘤进化是一个相互关联的多级过程,从一系列的癌症相关的基因突变导致殖民地的形成,可能会进一步侵犯邻近组织和终于在远处器官转移。更好的理解癌症发展的生物机制有助于预测肿瘤的行为,无疑会导致一个更好的治疗效果。

1.2。数学建模

数学建模是一个合适的工具来生成算法从成像技术获得相关信息的模式增长和肿瘤入侵。在一个典型的模型开发、生物现象用数学方程表示。方程的解决方案,作为回报,提供预测肿瘤的进化,在给定的病人,肿瘤侵犯等等。然后检查一个模型的有效性与可用的实际数据,进行迭代,直到达到一个适当的匹配,从而获得一个合理的模型。以这种方式实现的模型结构提供了一个洞察生物肿瘤生长机制和在各种情况下入侵。它还允许评估潜在的治疗方案。模型可以用于临床医生在临床肿瘤体积的定义。

瘤形成可以模仿在三个层次:(1)亚细胞水平,(2)细胞和微观层面关注单个细胞行为同时考虑cell-extracellular矩阵(ECM)交互,和(3)宏观层面,有关肿瘤的细胞密度的演化,主要是基于反应扩散方程(10]。

本文的一些最近开发的计算和数学模型对肿瘤生长和入侵进行了综述。两种方法用于建模、分析和随机,将分别在以下部分中讨论。

2。确定性模型

2.1。分析模型

分析模型的肿瘤增长通常基于反应扩散方程在文献中。Swanson et al。11)回顾了最近的一些模型开发大脑的神经胶质瘤。这个问题最初制定的守恒方程穆雷的集团(12- - - - - -14):肿瘤细胞群变化的速率等于扩散(活性)的肿瘤细胞和肿瘤细胞的扩散。对于治疗脑胶质瘤,这可以用一个数学表示形式(11,15] 在哪里表示密度肿瘤的位置和时间,是(即扩散组件。,outflow of material out of the system), and是扩散组件(材料流入系统),在哪里是扩散系数。使用菲克第一定律假定扩散通量流从高浓度区域向低浓度区域扩散组件与肿瘤细胞密度如下:

因此,(1)的形式 在哪里癌细胞扩散系数代表的积极能动性,表示空间梯度算子。扩散组件,第一项是有关肿瘤的边缘而第二项、扩散组件,属于活跃肿瘤核心的一部分,是由细胞增殖法描述(例如,指数增长)[10]。这个模型的假设认为是以下。(我)脑组织是均匀的扩散系数,是恒定的整个大脑。(2)肿瘤生长指数因此一般是恒定的。(3)边界条件:,在那里是最初的肿瘤和没有大脑边界之外的迁移。

因此,(3)减少

的后果之一(4),肿瘤密度分布,,是一个函数的比值因此两种不同肿瘤的不同组合和导致相同的比例,出现在一个观察时间。因此,仅仅一个MRI / CT图像是不够正确估计CTV不知道肿瘤细胞密度分布的模式。

一个更实际的方法被Swanson et al。2,17]引入了大脑的几何模型,因此在模型的修正形式,被认为是以下假设。(我)介绍了大脑复杂的几何形状,因此扩散系数,,不是制服,脑组织是位置的函数。(2)方程(3)是用于描述扩散模型与增长的模式作为一个函数的如下:

确定模型参数,12系列CT扫描患者,诊断为星形细胞瘤,在终端年检查获得的速度估计肿瘤边缘提前通过灰色和白色物质,和,分别。费雪的近似()被应用于关联速度,可检测的肿瘤边缘与增殖率和扩散系数。根据CT扫描的右脑(灰质为主),确定是0.008 ?厘米/天,因此费舍尔近似?厘米²/天,近五倍变成0.0065 ?厘米²/天。扩散系数分配给相应的脑细胞,采用白色和灰色物质的空间分布从大脑网络数据库(31日]。应用这些参数确定模拟基于(3)描述虚拟神经胶质瘤生长,二维块肿瘤细胞密度在日冕,矢状和轴向平面生成,如图3。使用这些情节,他们决定肿瘤的体积,可以可视化使用核磁共振成像技术。增强MRI技术检测阈值400 ?细胞/毫米²。这意味着任何部位的肿瘤有浓度低于这个阈值是在MRI图像无法察觉。对比检测部分和模拟配置文件提供了一个洞察多远和在什么浓度微观入侵以外可见肿瘤疾病。该模型,推导出神经胶质瘤的行为根据两个因素(“”和“”)表明我在侵入性神经胶质瘤的分布并不遵循一个各向同性模式总是由临床医生对CTV的定义。

基于(biomathematical造型3)结合串行预处理病人的MRI图像还提供了一个工具来量化不同的增殖和扩散率。王等人。32检查两个预处理的MRI图像的人口32例诊断为胶质母细胞瘤(GBM)量化不同的动能的神经胶质瘤细胞(净增殖和扩散率)。使用这些参数来预测疾病的过程中,更重要的是,评估不同治疗方案的疗效为每个病人生存分析。在生存分析中,任何治疗的有效性测量通过实际生存时间的比率计算各自的治疗后生存时间(模型)的治疗。

数学模型的进化来洞察GBM增长和入侵的机制由Swanson et al。11,17)之后,斯坦et al。20.)建立了一个连续体模型和比较的结果与3 d模型在体外实验GBM球状体的三维模式发展。这是得出的结论是,“绿带运动”球状体由两类细胞组成,即核心细胞和外围迁移细胞增殖。这一发现后来被包括在其他模型的模型Thalhauser et al。22)三个因变量,即浓度的迁移细胞,增殖细胞和氧(毫米汞柱)是肿瘤发展相关的偏微分方程在三个中央有一个血液微脉管。分析这两类细胞的密度分布配置文件导致假设关于出现转移性表型发生细胞的细胞含有高度等。这个假说是基于证据的能动的细胞生长密度较低而积极的种植者(移动细胞),因此他们不太可能导致血管网络崩溃,因为他们导致更少的微脉管壁压压力。在一个最近的进展,艾肯伯里等。8)合并趋触性在GBM模型和扩展模型随机deterministic-stochastic系统建模。数学模型是基于四个因变量:开发的浓度迁移细胞,增殖细胞,ECM和基质降解酶。系统的偏微分方程离散,以便随机估计之间的转移概率的细胞增殖和迁移类在每个网格点。的随机特性模型允许申请特定的几何的脑部和肿瘤的位置在模拟大脑内部。仿真执行的实际临床病例GBM患者接受的治疗包括手术切除、伽玛刀和化疗。该模型定性地再现实际病人的肿瘤生长。然而,模型无法模拟手术腔的变形。

的时空演化的脑瘤化疗的存在是调查Tracqui et al。2,12]。连续十二个CT扫描在终端的一个病人诊断为星形细胞瘤进行了研究。病人接受两个课程在死前12个月的化疗,因此(3)可以修改 在哪里细胞的损失是由于化疗和定义为 与 在哪里和都是正的常数。

扩散项,,通常是作为一个线性函数(指数扩散)或非线性的函数(物流扩散)扩散是有限的,因为细胞密度接近其最大:

肿瘤的区域是评估在每个连续的CT扫描,然后数据值来源于(相比6)。时间演化的对比模拟从CT扫描获得的肿瘤区域和肿瘤领域显示出独特的差异,特别是在年底前化疗的第一道菜。因此,假设被修改,它是假定有一个第二个细胞密度目前耐化疗的第一道菜但敏感的第二道菜。第二个人口的不敏感性被认为是由于突变的放射治疗管理的三年前。鉴于这种情况,系统数学描述如下: 在哪里和是细胞增殖率对应于第一和第二密度,分别和变量代表的总密度肿瘤细胞()。

未知参数的优化和鉴定后,确定值被发现是在协议与已知的生物数据(例如,?厘米²/ s相比较,与神经胶质瘤细胞迁移速度估计获得在体外实验(33])。

伍德沃德et al。15,34)修改Tracqui为同一案例研究的模型的初始条件与分布类型1和2的癌细胞。相比Tracqui模型假定一个近似初始分布的90%和10%的类型两个类型的癌细胞,伍德沃德包含另一个参数的类型细胞剩余手术后紧随其后的是x射线治疗1000天前第一扫描和还假定类型两个癌细胞突变的结果类型的一个细胞三年前。这使得预测分布的每种类型的细胞在诊断时(而不是做一个粗略的估计),在任何时候在终端。此外,肿瘤被用来模拟进化的回顾性评价不同课程的治疗方法(例如,不同程度的外科切除术而不是化疗)的各自的亚临床复发。

Swanson et al。11,35)调查的细胞损失由于化疗在更一般配方通过定义一个周期函数,这样的时间周期化疗,等于一个特定的积极的常数,(表示细胞的速度损失由于化疗),否则是零。模型最初制定假设同类药物输送和进一步发展考虑异质性在药物输送,即药有望在白质而灰质。收缩的实验观察神经胶质瘤在特定领域与持续增长的大脑的其他区域化疗后用这个模型来解释。

Clatz et al。10)开发了一个数学模型来模拟三维的恶性胶质瘤生长和入侵模式。占不同的扩散系数依赖于脑组织,大脑的解剖图谱与扩散张量成像(DTI)了。该算法由四个步骤组成。首先,病人的MRI图像上注册的脑图谱总卷被放射肿瘤学家划定。在第二步中,图像注册阿特拉斯是用于生产病人大脑的四面体网格的扩散系数分别指定每个立体像素使用脑图谱和DTI的病人。模拟执行第三步运用大脑反应扩散方程的初始四面体网格。最终,测量模型的有效性,模拟配置文件与大脑变形出现在病人在六个月后MRI图像。

Bondiau et al。36应用虚拟模型的神经胶质瘤增长由Clatz实际数据相比,一个病人和肿瘤生长模式来源于模型与当前放射治疗的利润率。研究了肿瘤生长在两个场景,即高diffusion-low扩散(HD-LP)和高proliferation-low扩散(HP-LD)肿瘤。这是观察到,2 ?厘米,微侵入性肿瘤细胞的2.1%和15.1%下降在HP-LD和HD - LP肿瘤边缘外,分别。53.5%和55.5%的细胞在保证金HP-LD和HD - LP,分别是正常的脑细胞。因此,得出统一的临床利润可能不是足以覆盖整个肿瘤没有多余的正常组织。尽管这个结论是许多其他研究的支持,这种比较的原理是在此基础上指出一个模型基于单个病人临床资料,虽然复杂,不能被视为一个标准来评估临床利润率。它首先需要根据一些实际的临床数据进行验证(例如,复发率)在统计上足够数量的病人。

体外放射疗法的效果反应扩散模型中的成立研究Rockne et al。23]。因此,保护细胞(3可以修改为: 在哪里和分别表示肿瘤剂量和承载能力。癌细胞死亡的概率是(1 -细胞存活分数由细胞生存的线性二次模型由于放射治疗)。

在以前的模型,被动易位的细胞由于ECM-cell交互和活跃的细胞迁移被忽视。保持反应扩散公式作为框架,Tracqui [16]介绍了细胞的被动易位的影响由于ECM-cell交互和活跃的细胞粘附性梯度迁移。的变量,,被指定为机械位移cell-ECM复合,ECM的密度,分别和细胞密度。的参数表示癌症细胞的增殖率。因此,反应扩散公式(细胞守恒方程)bllowing形式:

对流项地址ECM位移由于细胞对流速度。方程(12)表明,这两个新条款抑制肿瘤生长。此外,ECM密度守恒读取 在哪里和表示ECM的形成和损失的速率,分别。为了简单起见,ECM营业额被忽视,那就是,。因此,(12)和(13)一起ECM的方程关于粘弹性响应细胞牵引力形成的一组微分方程模型。非齐次和非对称剖面肿瘤表面获得的模型。验证模型,建议比较增长从模式生成的模型在体外实验。据我们所知,没有一条解决这样一个比较与这个模型被发现。ECM的合成和降解是主要计算可以进一步包括被忽视。

最近,信息的交互和cell-ECM被认为是在一个更复杂的方式反应扩散模型。Gerisch和牧师6)开发了一个分析偏微分方程(PDE)模型来模拟肿瘤生长和入侵一和二维。研究Gerisch,首先制定当地的连续介质模型基于提出的反应扩散方程组安德森et al。21]。假设的运动细胞是由于随机的能动性与不断的扩散系数(假定常数ECM密度),haptotactic应对ECM梯度。事实上,癌细胞活性取决于ECM梯度和密度,因此这是一个简化的假设。微分方程构成的系列模型如下: 在哪里,,表示癌症细胞密度,ECM密度和基质降解酶的浓度(身边),分别。的参数和是单位体积的分数被癌细胞和ECM,分别。,,,,和表示肿瘤细胞增殖率,ECM重塑,ECM的降解率,身边的扩散系数,释放的速率,分别和删除身边。最后,是haptotactic指定函数。方程(14)不同于安德森在两个方面:采用物流扩散和应用修改haptotactic函数在边界,防止细胞过度拥挤。也有细微差别的定义初始条件(IC)与ECM有关。

在第二步中,Gerisch修改这个模型(14)非局部连续介质模型包括信息和cell-ECM粘连。为此,haptotactic项代替了外地通量项(14)。非局部项代表肿瘤细胞由于细胞粘附的速度(信息粘连)和ECM (cell-ECM附着力)。增长概要文件为本地和外地模拟模型和惊人的一群细胞的分离,ECM的降解和迁移。

的范围内连续模型,认为肿瘤的方法作为连续介质的整体活力和形态依赖于微环境材料集中反映在一些其他作品在文学(37- - - - - -46]。在这些模型中,浓度的微环境材料,如营养供应,像氧气和葡萄糖,和生长抑制剂,它是抗癌药物或化学物质产生的免疫系统,假定影响单个细胞表型。

2.2。混合模型

above-addressed模型,确定的反应扩散方程的形式的解决方案是入侵旅行一波又一波的癌细胞和mechano-cellular形式主义(如Tracqui, 1995 (16])提供肿瘤在宏观层面上的时空分布。然而,肿瘤细胞和亚细胞水平的行为,单个细胞的影响而成为重要的主导过程中肿瘤生长和入侵,如肿瘤细胞的异质性的时空演化、无法预测的建模方法(47,48]。因此,连续介质模型是适合在大规模学习系统。离散模型可以克服这个限制,因为它可以跟踪单个细胞在每个时间步和更新他们的状态。因此,一个适当的工具来研究细胞之间的交互和ECM,癌症细胞表型转换导致非线性系统到另一个状态,反过来影响肿瘤的整体行为和形态等等。离散建模是其重要的缺点越来越高的计算建模的需求随着细胞数量的增加。这些scale-specific模型的另一种选择是一个多尺度的方法,指的是模型,包含多个空间和时间尺度上考虑跨机制在肿瘤生长和演化的过程中(49]。这种方法归类为“混合”造型。连续的混合模型由确定性部分控制ECM和化学品的浓度,和一个随机离散部分管理细胞迁移和交互。

这种混合模型肿瘤生长和入侵是由安德森(19]。混合模型的形式使模拟特定细胞进程(如扩散,和粘连),也包含不同的肿瘤细胞表型在细胞水平连续化学/ ECM周围。模型参数包括浓度分布的肿瘤细胞(),ECM (),身边的()和氧()。这些参数之间的相互作用是一组微分方程来表示,如下:

第一行显示的(15)、氧扩散到ECM被肿瘤和自然衰变率和,分别。接下来的混合模型,每个细胞的道路,需要discretising系统基于有限差分法的微分方程在特定时间和空间的步骤(21]。每个网格点和相邻网格通过相关系数表示的概率从网格过渡到另一个地方。例如,肿瘤细胞密度表示为 在指数我和j代表的位置和问指定的时间。系数从网格的概率问题各自的相邻的网格。与纯粹的连续介质模型,混合模型,本质上是多尺度,允许调查的影响肿瘤细胞的异质性在入侵血管肿瘤的形态和表型多样性的凸显特性(例如,捕捉入侵细胞)(50]。在安德森的最近的研究et al。51,52),混合模型是用来模拟越来越多的肿瘤的形状在同构和异构分布矩阵和表型异质性肿瘤细胞群。同时,养分有效性的影响在肿瘤发展肿瘤形态学检查。模型预测,恶劣的微环境条件导致肿瘤质量与侵入性形态学(指法利润率)主导一些激进的表型。其他研究独立进行在活的有机体内和在体外实验研究的角色恶劣的环境(如缺氧)在肿瘤的侵袭性形态(18,53]。他们的调查结果与预测的混合模型。然而,他们两人检查表型成分产生的肿瘤,因此这些实验只是部分验证混合模型。

恶性肿瘤入侵,由趋触性,行波的形式(连续体模型)(54- - - - - -56)和混合模型(57- - - - - -59),还模仿了别人。模型由安德森和牧师(58)被Kubo说数学分析(60]调查渐近的解决方案。模拟肿瘤细胞分布说明集群从原始肿瘤的细胞分离质量和迁移远离肿瘤随着时间的发展。模拟肿瘤细胞分布显示了一个明确的超然的一群细胞和定性结果对应于Gerisch的研究(6]。

最近的工作在连续确定的框架是研究Swanson [61年]。在这项研究中Proliferation-Invasion(π)模型开发生产扩散入侵缺氧坏死血管生成(PIHNA)模型整合机制与血管生成相关的级联。三种不同的细胞类型,即增殖、缺氧、坏死是数学三个偏微分方程的形式描述每种类型转换的其他人由于微环境变化包括在内。众所周知,,而肿瘤细胞生长和入侵根据各自的增殖和扩散率,微环境变得恶劣,导致生产的肿瘤血管生成因子(TAF)增殖和缺氧细胞肿瘤代谢的需求。值得注意的是,生产的速度TAF由缺氧细胞明显高于增殖细胞。在肿瘤微环境刺激vascularisation TAF的存在。这两个过程也代表两个微分方程,形成造型的五个方程组。的在网上预测肿瘤恶性进展的对应成像(MRI)和三个GBM患者组织学资料大约相似大小的肿瘤,但不同缺氧先生和坏死率图像。在微观扩展的背景下,该模型可以预测当地的入侵。然而,它不能想象这些微观的细胞脱离肿瘤的主要质量,因为它忽略了迁移(通过钎性)。

表1总结了肿瘤增殖和扩散的主要分析模型在文献中报道。

分析模型基于细胞已经从基本守恒模型如穆雷的提出的一个集团(12- - - - - -14)非常复杂的模型考虑很多生物机制参与肿瘤生长和入侵(例如,Gerisch和牧师6])。一些重大的成就有关肿瘤行为的预测其发展过程中也可以使用这类建模。然而,为了获得一个现实的模型,其他重要特征的肿瘤细胞生长尚未考虑。肿瘤的异质性的扩散系数和多层性质(坏死、缺氧和增殖层)所带来的营养梯度例证被忽视的参数。此外,纯粹的分析(连续)造型似乎过于僵化代表内在的生物现象的概率。因此,实际上是支持不是一个精确的解决方案所提供的特定情况下的分析模型,而是一个概率分布,更好地描述了这种系统的行为。

3所示。随机模型

随机模型指导下概率分布。随机建模中使用的各种技术是由蒙特卡罗和马尔可夫方法通常用于模拟生物系统。

3.1。马尔可夫模型

马尔可夫模型是随机模型模拟系统随机变量随时间变化的状态具有马尔可夫性质。一个随机过程具有马尔可夫性质(或无记忆的财产),如果未来的概率分布状态只取决于当前的状态,而不是前面的一系列事件。这个读数学 在哪里s是随机变量具有马尔可夫性质。马尔可夫链是最简单的马尔可夫模型是一个链状的随机过程,从一个状态转换()到另一个()被描述为通过转移矩阵的元素

本森et al。3)产生的一个理论模型来预测肿瘤区域淋巴结的微观传播基于解剖信息采用从解剖学的基本模型(FMA)在头部和颈部癌症。计算基于规则的模型曾提议在这个领域,基于临床数据而不是解剖原理,通过Kalet et al。62年]。菲利普-马萨提供信息关于一个几乎完整的排水通道或淋巴链是紧随其后的是亚临床的传播(63年]。从菲利普-马萨获得的信息是由临床数据补充相关淋巴链跨多个地区。模型的输入主要肿瘤位置和t台。菲利普-马萨在每个主站点与各自相关淋巴链,因此淋巴链与相应部分的主要来自菲利普-马萨肿瘤位置。一个序列的马尔可夫模型是这样,每一个隐马尔科夫模型被分配到一个位置在“0”位置的途径是最初的肿瘤标记。模型的有效性检查通过比较模型结果与两个手术数据。总体而言,该模型overpredicted特定区域的转移,要求某些修改,如修改补充数据添加到菲利普-马萨。这个过程从模型输入模型验证迭代是概略地如图紧随其后4。

3.2。蒙特卡罗模型

蒙特卡罗(MC)模型广泛应用于癌症生物学和治疗领域以来,这种方法特别有用的模拟具有相当大的不确定性的系统参数。

最早开发的MC模型肿瘤生长可以追溯到80年初,例如Duchting和vogelsaenger [64年)小肿瘤考虑肿瘤的营养需求。旨在调查的模式在活的有机体内癌症的发展,气65年)模拟肿瘤细胞的分布在一个特定的生化环境作为一个平方晶格二维细胞自动机。Qi et al。66年)后先进模型考虑到癌细胞扩散,营养供应,机械压力,免疫系统的细胞毒性行为和复制龚帕兹模型通常用于描述癌症肿瘤体积的增长(龚帕兹模型的癌症肿瘤体积增长,在那里肿瘤的体积在时间吗和是初始体积。一个和B参数)。Smolle和想要67年)被认为是一个二维肿瘤生长模型和相关的宏观行为的肿瘤(肿瘤形态)和肿瘤细胞的功能在微观层面(例如,肿瘤细胞与微环境相互作用)。之后,侵袭性肿瘤在缺乏活跃的能动性研究在随机元胞自动机Smolle et al。68年]。旨在提供一个算法来预测脑部肿瘤扩散的程度和方向,提出了另一种优雅的方法不同在活的有机体内脑部肿瘤增长模式由瓦瑟曼et al。69年]。模型涉及的各种力量与微环境(例如,营养和生长抑制剂分布)和机械因素(例如,细胞粘聚性、脑实质扩张的阻力),并通过有限元法实现。验证,模型上实现病人的MRI数据回顾和预测肿瘤对时间的延长。一个近似模拟肿瘤之间的协议扩展和核磁共振图像。值得注意的是,这个模型显式地址亚临床的问题边界(CTV)照射目标的定义。

随机建模的常用方法之一是细胞自动机(CA)方法采用网格晶格,在网格中的每个站点的有限数量的细胞在特定的州,从一些细胞肿瘤生长到宏观阶段。当时间增加,生物定义规则确定的更新状态细胞的当前状态和微环境。治疗脑部肿瘤的三维细胞自动机模型是由Kansal et al。24,70年]。肿瘤生长的网站是模仿德莱尼格,用泰森多边形法网络通过连接这些网站的多面体共享一个公共的脸。因此,格子的密度变化与肿瘤的半径不断,被更大的中心和减少肿瘤的表面。镶嵌晶格是各向同性,因此妨碍了各向异性中遇到采用立方晶格的模型(例如,Duchting和Vogelsaenger所呈现的模型64年])。然而,一个纯粹的随机分布可能导致一些地区非常高或非常低细胞密度对应于小型和大型泰森多边形法细胞,分别。排除生理上不合理的变化大小的细胞,一种叫做随机顺序添加(RSA)的技术是使用。在这种技术中,检查在随机点的一代,他们没有从邻近的点在一个给定的距离。肿瘤被提出作为一个自组织和理想的球形生物系统有三个不同的层(坏死、nonproliferative和增生性)的厚度由营养供应梯度扩散成内部层。这个假设后来的支持在体外研究由Deisboeck et al。71年杨)和用于开发的模型和作为72年),浸润性肿瘤的微环境异质性对形态的影响进行了研究。四个时间变量调查Kansal半径,整体的模型包括肿瘤增殖和nonproliferative厚度,分裂的概率。一旦生成晶格,最初建立是指定于是扩散算法应用。的概率算法,和nonproliferative之间转换的细胞坏死被认为是肿瘤的边缘距离的函数(营养供应),这样nonproliferative细胞位于超过一个特定的距离表面肿瘤坏死了。此外,增殖之间的过渡non-proliferative时没有足够的空间所产生的新细胞分裂细胞。这些转变被认为是随机的2 d细胞自动机模型提出的气(66年]。在相同的框架中,克隆竞争(新兴更快速增长的肿瘤从父母的缓慢增长的)也是定量分析模型中通过引入另一组输入具体时间后(73年]。

旨在模拟治疗肿瘤生长以及肿瘤的反应不同的放疗计划,一个四维的,特定的,在活的有机体内随机模型是由Stamatakos et al。25,74年,75年]。列出的模型作为一个3 d discretising立方网状结构中,每个网格适应特定数量的生物细胞(nbc),称为几何单元(GC)。此外,肿瘤细胞周期的不同阶段被考虑根据cytokinetic Duchting等提出的模型。76年),如图5。三个代谢条件被认为是:增殖细胞区域,休息细胞区域和死细胞区域。每个GC的代谢状态决定根据其在不同阶段包含细胞的分布。最初的NBC分布来源于成像和组织病理学每个病人的数据,即肿瘤区域分配三个代谢层:增殖,休息,和坏死。时间离散,在每个时间步GC网格更新,这样不同的代谢状态估计和应用之间的转换(例如,GC M细胞的有丝分裂时间结束前)或的概率取决于所属区)。时间是增加在每个扫描和迭代过程。为了探讨放射治疗对肿瘤收缩的影响,幸存的分数的线性二次型(LQ)模型()使用。三套广播敏感性参数(一个和ß)被认为对应增生性、坏死和静止状态和肿瘤回归模拟了三种特殊情况:标准分离/对辐射敏感的肿瘤,标准分离/中度对辐射敏感的,和超分离方案/对辐射敏感的肿瘤(77年]。模拟的肿瘤收缩在不同治疗方案定性复制的临床观察。

模型逐步改进的考虑可能的参数参与肿瘤生长和对放疗的反应实现更多生物的现实描述癌症生物学和治疗。安提帕et al。26]研究了缺氧的影响在电台的敏感性肿瘤通过引入氧增强比例(OER)参数和调查OER的影响以及相应参数对肿瘤细胞周期持续时间增长和收缩在标准和加速分离方案。模型应用于两个“绿带运动”情况下,定性协议仿真结果和临床经验。此外,氧气对肿瘤的影响行为似乎概念对应,导出了安德森et al。19,50,51]。最近,Stamatakos et al。27]介绍的角色neoangiogenesis分布的4 d模型在活的有机体内肿瘤生长和应对辐射。在相同的框架中,Dionysiou et al。78年,79年)调查的影响进行了参数研究不同参数对放疗的治疗效果与强调肿瘤基因的状况。虽然模型包括一些简化的假设或可能缺乏一些参数(因为癌症生物学机制并不完全理解),模型的离散和调制特性允许包含进一步的改进。虽然这种方法,由Stamatakos et al。25,74年和精制后由他的团队26,27,75年,77年- - - - - -79年),旨在模拟肿瘤生长和对放疗的反应,它有可能提高考虑渗透的恶性肿瘤(例如,通过引入趋触性,和附着力)。这是使由于离散的和模块化的特征模型,允许进一步整合机制,而无需进行大量的修改。

基于单独的造型(IBM),这已经得到普及生物过程的建模,是另一类随机模型80年]。在IBM方法中,生物系统人口看作是由单个细胞集的特征决定了他们与微环境相互作用不同。IBM允许显式包含规格的单个细胞的变化(异质性)。旨在调查癌症入侵和微环境对肿瘤生长的影响形态和表型小说IBM模型开发和进一步延长Gerlee et al。9,30.,81年,82年]。代表ECM模型是基于一个二维网格,每个点拥有ECM、营养和氧浓度分别在ECM这一点。网格上的每个点可以是被癌症细胞或者是空的。假设细胞的行为或表型决定基于其与邻近的细胞和微环境的交互。因此,提出神经网络与微环境变量作为输入给美联储的反应细胞(表现型)成立。这个网络的三层被认为是:(1)输入层接收输入微环境参数(例如,数量的邻居,氧气,葡萄糖消耗和ECM梯度);(2)隐藏层连接到输入层通过连接矩阵组成的调控基因控制细胞的行为通过加权因素(w)的连接矩阵;(3)输出层连接到隐层通过连接矩阵(W),并确定表型(如代谢、增殖、静止、钎性)。营养浓度模型的反应扩散方程根据浓度计算每个网格在每一个时间步(细胞周期)。糖酵解的出现表型与厌氧代谢通路相关的细胞在后续扩展模型的研究(81年),最近趋触性考虑(9]。趋触性的影响模型中包括了一个微分方程描述的ECM降解网格点。因此,细胞以最大的ECM梯度方向,没有梯度时,现有的细胞进入增殖模式直到梯度是充分的。扩散和钎性之间的切换也取决于空邻居的数量。的职位空缺数量越多,越可能细胞保持在扩散模式。最后,它与趋触性的出现,表明肿瘤生长改变显示不同形态(紧凑或分支)根据氧气和基质浓度。这一结果支持了其他模型的分析82年,83年)和概念上的仿真结果与安德森的混合IBM模型等。19,51]。

总而言之,在临床情况下,医生建议ctv根据他们的经验程度的恶性肿瘤的增长。因此,能够准确地在微观模型肿瘤扩展规模是非常可取的。的范围内随机模型,大量的研究工作已经发展为肿瘤生长和侵犯的理解通过各种类的蒙特卡罗模型。然而,不管类的,这些研究旨在了解肿瘤生长的一般生物学术语或肿瘤对放疗的反应而不是微观扩展纳入CTV的肿瘤。因此,在这方面有空间进行调查,从这些研究中获得的信息。表2总结了几个主要的肿瘤生长模型和入侵代表各种类型的蒙特卡罗模型。

4所示。结论

一个浸润肿瘤过程中经历了几个阶段的增长和发展和理解机制控制肿瘤的发展是需要提供一个适当的治疗肿瘤导致最优控制和减少正常组织副作用。数学模型被认为是一个伟大的工具来促进这种理解。此外,数学模型提供的预测可能的反应的肿瘤治疗方案在各种情况下,不同的肿瘤微环境等因素,和舞台。在本文中,我们回顾了肿瘤生长的数学模型和入侵的演变分析和随机方法。分析模型能够描述肿瘤的行为在宏观层面上对特定条件;然而,他们未能提供预测在微观的细胞和亚细胞水平。此外,正在研究提高有限的了解复杂的癌症和动态系统可能会进一步揭示了一些参数,必须包括在模型中。然而,这些分析模型不灵活的修改。另一方面,随机模型有效地描述肿瘤的特点和行为作为这类造型使引入新的参数以及具体解剖边界。最后,我们开始相信,尽管没有上述地址明确肿瘤的微观扩展模型,它们有可能被用来推断出亚临床疾病的程度,不是被成像技术。 To serve this purpose, however, models have to be further modified, applying the relevant biological parameters, to become site-specific. The tumour sites that have a relatively high histopathological data available, such as prostate and gliomas can be potentially modelled and validated faster than those having little or no clinical data related to their microscopic extension.