文摘

一个新颖的方法,预测最大推荐治疗剂量(MRTD)提出了使用定量结构性质关系(部分)和人工神经网络(ann)。MRTD 31结构不同的抗逆转录病毒药物(ARVs)的数据收集从FDA MRTD插入数据库或包。每个化合物的分子属性描述符,即分子质量,水溶解度,亲油性,生物转化一半生命,氧化一半生命,从他们的微笑和生物降解概率计算代码。一个训练集()是用于构造多元线性回归和反向传播神经网络模型。模型验证使用外部测试集(),证明了MRTD值可能与合理的预测精度。模型可预测性被根均方误差(rmse),肯德尔的相关系数(τ),P值和乏味的奥特曼阴谋方法比较。MRTD 6-3-1神经网络模型预测的(,,)更准确地比多元线性回归(,,)模型。两个模型说明了一个温和的抗逆转录病毒药物的溶解度之间的相关性和最大治疗剂量。MRTD预测可能协助的设计更安全,更有效的治疗艾滋病毒感染。

1。介绍

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是一种退化性疾病的免疫系统和中枢神经系统由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的。估计有3320万人感染了艾滋病病毒/艾滋病在全球范围内(1- - - - - -3]。2250万年这个数字是在撒哈拉以南非洲,代表了全球数量的67.8% (3]。抗逆转录病毒药物(ARVs)可以分为核苷逆转录酶抑制剂(种转录),核苷逆转录酶抑制剂(NtRTI),非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs),蛋白酶抑制剂(PI),以及最近融合或整合酶抑制剂(4,5]。因为大多数抗逆转录病毒药物低溶解度和生物利用度差,提出了几种不同的给药策略优化系统性浓度(6,7]。重要的生物制药属性,需要考虑有效的抗逆转录病毒药物输送系统可能包括溶解度,pKa,亲油性,渗透率,稳定在生物体液,胃肠道代谢,在可能的情况下病毒水库目标(6,8,9]。为了克服生物制药性能不佳,抗逆转录病毒药物通常规定在高每日剂量增加副作用和毒性的发生10,11]。联合治疗,包括至少三个抗艾滋病药物,已成为标准治疗艾滋病的12),但这里潜在的副作用和与毒品有关的违法行为增加。为了解决这些问题,计算方法被用来预测dose-limiting毒性几抗逆转录病毒药物(13,14)或抗逆转录病毒药物配方优化15,16]。能够直接从分子结构预测最大治疗剂量临床和科学有吸引力的治疗管理和降低药物研发成本(17]。不幸的是,这种模型用于治疗艾滋病的药物尚不存在。准确预测MRTD的抗逆转录病毒类型化合物将在制定研究特别有用,这样临床相关的推断药物溶解和渗透率可以早些时候在药物研发过程中(17- - - - - -20.]。最近的一些研究已经进行了定义一个药物的剂量和物理化学性质之间的关系(20.,21),或调查药物毒性的潜在机制和生物体内积累20.,22]。然而,最佳剂量继续挑战制药科学家的预测不同生物之间由于其复杂性和可变性。人工神经网络(ann)已成为一个强大的工具适合处理复杂分子的刺激和生物系统响应之间的关系(23]。例子包括预测华法林维持剂量(24),庆大霉素稳态血浆浓度(25),皮肤通透性(26),和预测艾滋病病毒耐药性的27];支持数据对这些和其他研究表明神经网络建模的实用预测最大治疗剂量。

我们相信自MRTD估计源于人类的数据,他们会提供一个更相关,准确、具体估计有毒剂量水平相比,仅根据动物数据风险评估模型。在本文中,我们预测MRTD的抗逆转录病毒药物使用相关分子的财产从其分子结构描述符和神经网络作为数据挖掘工具软件。预测模型的性能进行评估和统计与临床结果或报告文学。预测模型的应用设计中安全、有效的抗逆转录病毒药物输送系统进行了探讨。

2。材料和方法

2.1。Chemoinformatic软件和建模工具

物理化学描述符,分子量(MW),水溶解度(ASol),亲油性(AlogP)测定使用ALOGPS 2.1。虚拟计算化学实验室(http://www.vcclab.org/)[28,29日]。生物体内积累描述符,日志生物转化半衰期(logBioHL),氧化半衰期(OxidHL)和生物降解概率(P (BD))测定用EPI套件v。410 (http://www.epa.gov/oppt/sf/tools/methods.htm)[30.,31日]。所有推论统计和MRTD数据分析使用MedCalc v。12 (MedCalc软件投资兴建,比利时)。人工神经网络分析使用数据挖掘提比略软件v.6.1.9(提比略数据挖掘软件有限公司企业,英国)。

2.2。MRTD训练和验证数据集

31个结构不同的抗逆转录病毒药物的MRTD来自FDA MRTD插入数据库或包。这种“临床MRTD”随机分成训练集和验证子集,如表所示1。随后,每个计算描述符和临床MRTD值相关的多元线性回归分析,结果用来确定统计学意义属性描述符。误差反向传播算法用于网络培训、学习速率为0.7。切线乙状结肠第一层传递函数与非线性传递函数和两个神经元隐层是简约的结构,以减少过度学习使用。MRTD的结果与分子的性质与多个相关系数描述符表中列出2。神经网络模型的训练,相关性和错误数据表中列出3。

2.3。模型验证和统计比较

每一个多元线性回归的可预测性(高)和神经网络(TNN)模型评估了交叉验证过程(32]。每个模型的基础上构建同样的训练数据集,随后被用来预测排除测试数据。统计比较进行临床MRTD MRTD值与预测值之间使用根均方误差(RMSE),肯德尔的相关系数(τ),价值,平淡的奥特曼情节为方法的比较。

3所示。结果

3.1。模型预测的结果与实际MRTD的估计

在这个多变量系统,某些分子属性描述符之间的定量关系和最大推荐治疗剂量使用两个数据集(即为特征。,MRTD测试)。多元线性回归(表2(图)和6-2-1-neural网络模型1)预测了抗逆转录病毒药物的最大剂量。表1分子的名单汇总统计数据在每个数据集属性描述符和相应的MRTD值。抗逆转录病毒药物在这项研究中,尽管数量很少,覆盖范围广泛(CV等于40%或更大)的物理化学(MW, ASol AlogP)和生物体内积累特性(logBioHL OxidHL, P (BD))包括在内。之间的显著差异意味着ASol训练集(6.1489 g / L)和测试集(0.436 g / L)指出虽然在亲脂性的角色相应的变化并不大。多元线性回归分析结果列在表中2。具有统计学意义,但适度的6的两个描述符之间的相关性,也就是说,P (BD) (= 0.427,),ASol (,)和实际MRTD价值而著称。MRTD的价值观似乎与P (BD)增加,ASol, OxidHL;但减少增加logBioHL、AlogP或兆瓦。复相关系数(MCC = 0.7727),剩余错误(RSD = 33.89)和方差分析()表明接受抗逆转录病毒药物的多重回归模型的可预测性最大剂量。多元线性回归方程用于MRTD的预测如下:

抗逆转录病毒MRTDs神经网络模型的结果如表所示3。所有分子描述符显示弱相关MRTD除了ASol OxidHL, P (BD)。6-2-1预测神经网络训练集MRTD值精度高(MAX = 13.64,)。没有观察自变量之间的多重共线性神经网络训练集。SPSS代码6-2-1可能执行如下:计算Var1 = ((OxidHL * (−0.543086558961242)) + 3.63976611815824)+ ((Pr_BD_ * (−5.67413921537257)) + 2.81153598121711)+ ((LogBioHL * (0.40828801067156)) + 0.747514104338025)+ ((ALogP * (−0.848110602763694)) + 1.43330691867064)+((索尔* (−2.55399028293542 e−02)) + 0.517313285798853)+ ((MW * (1.40343495376914 e−02))−5.94322423917294)+ 3.86733992096867。计算Var2 = ((OxidHL * (8.23491975851945 e−02)) - 0.551904322215974)+ ((Pr_BD_ * (3.12529587401663)) - 1.54858410557524)+ ((LogBioHL * (0.431493610228662)) + 0.790000076287146)+ ((ALogP * (−0.04107624611641)) + 6.94188559367329 e−02)+((索尔* (4.12997852313067 e−02))−0.836531279838639)+ ((MW * (1.05078568602304 e−03))−0.444983569959981)+ 9.28741349960935 e-02。计算Var3 =−0.535249116383622。执行。计算Var1 = 0.108990429907616 * Var1。计算Var2 = 1.44376333322051 * (Exp (Var2)−Exp (-Var2)) / (Exp (Var2) + Exp (−Var2))。计算Var3 = Var3。执行。计算Tiberius_MRTD = ((((Var1 + Var2 + Var3) / 2.0) + 0.5) * 199.9625) + 0.0375。执行。

3.2。模型验证和统计比较

每一个模型被确认使用外部测试MRTD数据集和交叉验证过程。模型拟合优度和预测表进行了总结4。6-2-1的RMSE神经网络(RMSE = 13.67)大大减少了多元线性回归模型(RMSE = 27.27)。比较模型predictivity确认TNN有最大平方误差(SE = 601.23)相比,高钙(SE = 3270.26)。模型图3相关的临床使用肯德尔MRTD值的相关系数,然而,更大的高钙(,)比合成6-2-1神经网络模型(,)。乏味的奥特曼阴谋方法对比进一步说明神经网络的预测价值(TNN)和多元线性回归模型(高)。协议的上限和下限高(58.3−17.4)和TNN(29.8−27.3)见图2。同时可以看出,所有的这些限制之间存在差异,高钙模型限制的协议是更广泛的比TNN模型,更窄,近对称。

4所示。讨论

MRTD价值观和微笑编码抗逆转录病毒药物的收集来自美国食品和药物管理局MRTD数据库,是一个高度可靠来源药物活动基于广泛的临床证据(http://www.fda.gov/cder/)。ALOGPS +程序用于计算分子量(MW),溶解度(ASol),亲油性(AlogP)没有改变。这些工具的精度和鲁棒性建立在制药和建模社区及其有关问题的输入参数的预测能力在公司网站上发表(http://www.vcclab.com/手稿中提到的)和(28,29日,33]。独立验证的参数计算与ALOGPS已经发表(33,34),估计是适当的准确使用。生物体内积累输入参数,氧化半衰期(oxidHL),日志生物转化半衰期(logBioHL)和生物降解概率(P (BD))计算使用公开的EPI套件软件可用,在数以百计的建模实验验证估计参数。EPI套件软件不断更新,最新版本的预测能力总是可用的网站(http://www.epa.gov/oppt/sf/tools/methods.htm)。没有参数的对数变换软件输出,而是用作训练集直接输入值。虽然一些预测的值范围在3个数量级,这似乎并没有影响比较高或安方法。此外,由于抗逆转录病毒的高度多样化的自然化合物的物理化学描述符和拆分数据验证过程与训练集和测试集,而不是随机选择交叉验证图谱计划。我们打算调整中列出的方法新的抗逆转录病毒药物成为进化FDA数据库。

我们开始我们的研究观察商业抗逆转录病毒药物的剂量相关的副作用或新的抗逆转录病毒药物的开发。虽然严重的长期代谢并发症的出现,如心血管障碍(35),高脂血症(35,36),和糖尿病,都进行了广泛的报道35,37),一些报告计算模型来预测这些dose-limiting毒性38,39)可以在文献中找到。一个数学模型来预测艾滋病治疗的最佳给药方案已经报道(40),但在本例中,CD4 +细胞计数和知识个体病人的依从性间隔需要调整剂量。虽然该模型有效地减少dose-limiting毒性的艾滋病患者人群,它不能用于nonapproved抗逆转录病毒药物配方或药物的发展。因为绝大多数抗艾滋病药物演示效果在一个小范围的治疗剂量,MRTD预测模型将有利于药物输送科学家需要设计实验基于最有效的治疗剂量的药物41]。MRTD经验来源于人体临床试验,因此它是一种直接测量阈值剂量相关的副作用。预测MRTD的分子结构是新的和现有药物的重要性,可能需要修改改进他们的溶解度和生物利用度在活的有机体内。抗逆转录病毒药物也符合这种描述是优秀的主题分子预测建模估算最大剂量。不幸的是,抗逆转录病毒药物的数量与现有MRTD还小,所以模型具体的抗逆转录病毒药物的发展既乏味又罕见。

本研究中使用的分子描述符被选来代表物理化学(MW, AlogP ASol)和生物体内积累(OxidHL P (BD) logBioHL)房地产影响治疗剂量。尽管分子量不强烈与毒性的化合物,化合物的分子大小越大,越小的膜透性和扩散系数(34]。因此,权重较高的化合物不太可能被吸收,这限制了他们的系统性毒性。本研究的结果预测分子量和最大的抗逆转录病毒药物剂量之间没有相关性。相比之下,生物活性和药物毒性几乎总是与增加亲油性增加。这部分是由于亲脂性的分子往往跨越细胞膜更容易增加曝光和住宅。此外,亲脂性的药物的特点是增加血浆蛋白结合,从而评估亲油性几乎总是包含在理化评价药物由于其与药物协会密切,渗透性和生物42,43]。我们的结果在这里没有说明AlogP抗逆转录病毒药物剂量或亲脂性的角色有任何影响。化合物的溶解度显著地影响其吸收和分布特征。通常,低溶解度与一个贫穷的吸收,因此,其系统性毒性降低,然而,当地易怒可能开发和/或消除利率降低,两者都是药物溶解度较低的特点。高度有效的药物,增加溶解度通常提高消除速率和降低系统性半衰期,(44]。这意味着抗逆转录病毒药物的溶解度低,一些相关性最大治疗剂量(我们已经证明)可能会观察到。

甚至任何化学(水)在体内能产生有毒副作用,如果允许积累浓度足够大。在生物体内积累投入大部分精力而建模(43,45)已由科学家估计化学品生物与其环境之间的平衡分布(例如,fish-water plants-soil),有效的物理化学性质的评估程序(即。从这些研究,珀耳斯),可能适用于类似的biodistribution医药研究的问题。例如,氧化半衰期(OxidHL)是一个估计的分子能够形成稳定的羟基自由基或与这样的环境条件下一部分。羟基自由基的形成通常与dose-limiting毒性有关。虽然在我们的研究中,氧化半衰期显著MRTD的预测。另一个生物体内积累描述符,生物转化半衰期(logBioHL),是药品质量的(线性)分数的整个身体代谢。我们的估计不占特定代谢产物的形成可能是有毒的他们也不确定具体通路在此过程中(即。期氧化还原反应或二期类型共轭反应)。因此,logBioHL并不与MRTD在目前的研究是一个较弱的生物属性描述符相比,氧化一半生命或生物降解概率P (BD)。生物降解的概率试图结合氧化和生物转化易感性的结构给估计总体的持久性。P (BD)的估计是基于分子片段(46- - - - - -48),在我们的调查显示只有中度相关性MRTD多元线性回归和神经网络模型。每个评估模型的预测精度和统计比较。可预测性,根均方误差大的比神经网络模型多元线性回归。安的一些优势高模型说明在当前的研究中。

人工神经网络(ann)是生物启发的数据挖掘算法,通过检测工作的模式和关系数据。我们使用了规则的神经网络反向传播训练一组输入数据映射的迭代调整权重。切线乙状结肠第一层传递函数与非线性传递函数和两个神经元隐层是简约的结构用来减少过度拟合。我们培训流程TNN被允许运行,直到没有改变RMSE观察了20分钟,此时模型得救了。这种学习方法是常用的神经网络预测模型给定剂量反应类型数据。然而,人工神经网络有一些局限性,主要理论关心的是输出的“黑盒”性质,也就是说,没有机械的解释结论生成。人工神经网络也受限于数据的质量和可能需要定期重新训练,如果它的性能会随着时间而改变。这未必是适得其反的,因为它表明鲁棒性预测模型,适应变化的条件。培训过程的实时监控也很重要因为过度训练很容易发生,特别是当数据集的容量很小。这是可能的一个独特优势的实时数据挖掘过程的可视化允许研究者“中间评估”模型的可预测性,然后继续训练,直到所需的可靠性和准确性的预测。

总之,抗逆转录病毒药物是一类化学不同化合物的理化性质和生物体内积累的潜力。然而,商业抗逆转录病毒药物可以被归类为预测建模目的分成两组根据溶解度和亲脂性的性格,在亲水化合物可能在高剂量(MRTD)和预测MRTD的价值有可能使用简单的多元线性回归模型。相比之下,MRTD值的预测与贫穷的抗逆转录病毒药物溶解度是最有效的,当使用神经网络方法和物理化学和生物体内积累财产描述符可用于培训。关于未来的研究,安是一个有前途的工具,预测最大治疗剂量,特别是对于狭窄的治疗指数的抗逆转录病毒药物治疗艾滋病。

缩写

AlogP:	计算octanaol /水分配系数
ASol:	水溶解性
logBioHL:	生物转化半衰期
简历:	变异系数
:	确定系数
高:	多元线性回归
MRTD:	最大推荐治疗剂量
马克斯:	最大绝对误差
兆瓦:	分子量
世纪挑战集团:	复相关系数
OxidHL:	氧化半衰期
P (BD):	生物降解的概率
TNN:	提比略神经网络
分子结构:	定量结构性质关系
相对标准偏差:	剩余标准差
RMSE:	根均方误差
微笑:	简化分子系统输入行条目
SE:	平方误差
SD:	标准偏差
:	零阶相关系数。