文摘
一种新颖的混合continuum-discrete模型来模拟细胞范围内肿瘤生长。的lattice-based时空模型由反应扩散方程描述癌症细胞及其微环境之间的交互。的基本成分,通常被认为营养浓度,细胞外基质(ECM),基质降解酶(md)。体内过程是非常复杂的,发生在不同的水平。这反过来导致巨大的计算成本。目前工作的主要贡献是描述流程的基础上简化的数学方法,而与此同时,了解生物过程描绘现实的结果。在这项工作中,我们讨论如果我们必须模拟身边或者退化矩阵可以直接估计对癌症细胞分布。此外,我们比较的结果模型肿瘤生长使用共同的和简化的方法,从而证明了该方法的优点。因此,我们介绍不同定位的营养血管和ECM的使用不同的初始化。我们得出结论,新方法,不显式模型基质降解酶,提供了一个简单的手段和快速实现模型肿瘤生长。
1。介绍
癌症是在成年后最常见的疾病之一,得到了越来越多的关注,近年来研究不同的科学学科。我们专注于恶性脑肿瘤如神经胶质瘤,但本文提出的模型是通用的,也可以应用在不同的肿瘤实体和其他固体肿瘤通过相应参数的变化。
一般来说,肿瘤生长的模型是描述在一个宏观1,2)、微观(3- - - - - -5),或分子水平上6,7]。多尺度方法,结合了两个(8,9)或所有三个层次(10),很少使用。宏观模型通常基于连续确定的反应扩散形式(1),导致全球肿瘤的描述。因此,他们描绘一个临床重要的大小,因为它通常可以观察到在磁共振成像或计算机断层扫描。在这一层面上,将肿瘤生长的过程,如压力和环境与诱导变形组织可以观察和模仿。这些方法,虽然允许视觉与医疗、体内非侵入性成像数据,忽视微观上的复杂的过程和分子水平。数学方法模拟肿瘤生长的细胞水平通常制定的离散方法(11像元胞自动机[12,13)或基于代理模型(14,15]。现在混合模型(4,16- - - - - -18)已经成为非常重要的由于一种改进的描述复杂的流程结合连续和离散方法。
对于理解癌症的体内行为,数学仿真的基本挑战是底层的复杂流程的简化,同时保持现实的结果。通常,用偏微分方程组模型之间的交互癌细胞,细胞外基质(ECM),基质降解酶(md)描述haptotactic和/或细胞的趋化运动(16,18- - - - - -24]。ECM降解和改造。发生降解的蛋白水解酶,如urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)和基质金属蛋白酶(MMPs)。已经证明的降解ECM是因为医学是由肿瘤细胞分泌(cf。25])。能够这些复杂交互建模标准电脑大量细胞不可避免地需要发展一个简化的描述,也就是说,识别过程的意义的整体时空动力学癌细胞。为此,我们引入一个新的简化模型描述相同的过程在文献[16,19- - - - - -24),没有显式地建模身边。我们假设在我们的实现中,癌细胞本身能够降低矩阵。这种假设是出于一个事实,即肿瘤细胞overexpressing负责酶。得到类似的结果,我们确定的水平退化退化参数的基础上因此也改造参数。验证结果,我们引入的不同安排营养血管。进一步,我们比较新颖的模型和常见的ECM通过模拟不同的初始条件。在这项工作中,我们不考虑信息癌细胞粘附不仅减少了表达神经细胞粘附分子(NCAM)在积极的神经胶质瘤,如胶质母细胞瘤(GBM) (26),但也由于关注haptotactic迁移的细胞通过细胞外基质。
在这篇文章中,我们旨在简化数学模型的复杂的生物学过程和加快计算时间。节2细胞间的相互作用,我们研究了常见的方法,最简单的情况。最后,在节3,我们将讨论我们的研究结果为不同职位的毛细血管和随机或不断地分布的细胞外基质,凸显我们的方法的成功。节4我们得出结论,短期前景。
2。材料和方法
对于模拟大脑肿瘤生长,我们考虑一个二维的脑组织对应4毫米4毫米的边界。400×400的网格太空步mm以来形成了离散的基础方法的网格对应大约每平方面积的肿瘤细胞,厘米2(cf。16])。介绍了网格计算肿瘤或坏死细胞而不是宿主组织,因为clumps-like肿瘤的增长。与宿主相互作用的肿瘤组织,我们建议看看宏观模型(27,28]。在这个层次上达到一个更好的表征的过程像变形的环境宿主组织。
2.1。混合模型
混合模型(cf。4)由一个连续的和离散的部分。模型肿瘤生长的离散描述用于单个细胞的运动。其余因素是基于偏微分方程。对细胞外基质被认为是癌组织的直接影响。为此,组成的完整方程组癌症细胞的分布、营养浓度和细胞外基质(ECM)密度是由: 在,在那里定义了一个给定的时间间隔,和表示肿瘤细胞和营养物质的扩散系数,分别。此外,趋化性系数和吗趋触性系数。特定物质的吸收和衰减,由于肿瘤生长和(营养摄取率和ECM),代表ECM重塑参数。
与常见的比较我们的结果,我们也大纲的方法模拟细胞外基质酶的影响。完整的系统包括基质降解酶(md)的浓度定义在如下: 在哪里表示酶的扩散系数,衰减系数,代表生产md的常数。
由于医学的扩散行为,值是不同的吸收和细胞外基质重塑的比较(1 c)。因此,我们标签的系统(2),(2 b),(2摄氏度),(二维))和,分别。
两种模型的初始化441肿瘤细胞放置在中间的领域。至于ECM的不同初始条件我们将部分2。3。最初提供养分的数量估计方程的解决方案: 在哪里代表与441年最初的肿瘤细胞中间的领域。这个方程表示的可用性脑脊液(CSF)中的养分,这是大脑必需营养素的供应商(29日]。两个平行的初始养分浓度血管图所示1。根据血管的位置,我们有狄利克雷和诺伊曼边界条件(见部分2。3)。
身边的初始浓度在整个域设置为0。身边的浓度和ECM我们假设零通量边界条件。
2.2。Nondimensionalisation
获得一个类似的大小范围所有计算数量,我们重新调节和nondimensionalise的变量和参数方法(1),(1 b),(1 c))和常见方法(2),(2 b),(2摄氏度),(二维))。无量纲变量被定义为: 要获得更详细的描述我们参考表1适当的长度尺度我们使用厘米(从[19,23),时间,在那里厘米2扩散系数[/ s是一个代表23]。肿瘤细胞密度,养分浓度和ECM密度后(16),基质降解酶密度纳米是来自19]。
无因次细胞扩散系数的肿瘤细胞和无量纲趋触性参数(16,23]。我们假设趋化现象的参数等于haptotactic参数,因此细胞也同样吸引营养和与ECM进行交互。的参数厘米2/ s取自[16),所以我们得到。摄入率被认为是。身边的参数,,从[16]。身边的无量纲扩散系数被认为是。身边的依赖模型(2),(2 b),(2摄氏度),(二维)),我们遵循[30.ECM吸收)改造部分。除此之外(系统(1),(1 b),(1 c)我们的参数估计和(见部分2。4),因为我们不知道任何值的文学。对于符号的方便,我们把帽子下面。
2.3。数值实现
偏微分方程的离散化系统(1),(1 b),(1 c))((2),(2 b),(2摄氏度),(二维)我们使用标准的有限差分和有限元方法。
计算营养(1 b),(2 b),和身边的二维),我们使用有限元素的方法。因为discrete-continuum交互在每一个时间步,我们必须解决方程的稳定状态。营养的边界和初始条件取决于他们的位置相对于氧气和葡萄糖(营养)提供血管和毛细血管。这可以通过将模仿他们周围的四条边界,在其中两个,或者只在一个单一的一面。我们应用的网站被血管狄利克雷边界条件常数函数。为其余边界我们使用零通量边界条件(纽曼)。因此,在任何时候: 在哪里和诺伊曼边界和狄利克雷边界,分别。我们设置由于营养物质的浓度,如葡萄糖和氧气是最高的毛细血管。
肿瘤细胞方程(1)和(2分别),我们使用生成的系数的五年和9分有限差分模板生成的概率单个细胞的运动,以应对其在当地的环境。潜油电泵模板相当于冯诺依曼的邻里和九分模板摩尔附近。我们实现和使用一个转换机制来选择其中一个为每个迭代和每个单元(见部分2。6)。与,,(,,,,在时间点),我们使用差异和二阶中心差异的空间导数。由此产生的潜油电泵模板管理chemotactic-haptotactic迁移方程的肿瘤细胞(1)和(2)因此形式 在哪里正比于静止细胞。概率是成正比的运动细胞,分别离开了,,,。九分模板,直接得到的方程: 在这里,我们有另外的概率,这是成正比的运动细胞左上角,右下角,左下角和右上角。我们模型的细胞外基质不同的初始条件。一方面我们采取随机值在0和1之间,这对应于ECM的密度(16]。另一方面,对于一个齐次行为一个常数值被允许的假设ECM的密度很高,但小于1,这就相当于最大密度和价值选择在16]。选择这项工作的价值是指(31日),神经胶质瘤的细胞外空间被描述。
为解决ECM方程(1 c),(2摄氏度我们使用欧拉有限差分近似。的密度矩阵是连续的,因此一个连续的描述细胞是必要的。我们使用肿瘤细胞密度当肿瘤细胞占据当前位置和获得否则。直觉上,我们使用的最高价值密度,由于网格点的细胞。这样我们有一个二进制的描述肿瘤细胞。
2.4。参数估计
在本节中,我们估计参数和新模型中使用,其余参数取自文献(出口的部分2。2)。为了估计的参数敏感性分析,我们检查ECM的行为通过改变和在一定范围内。
md是扩散,集中在肿瘤细胞所在的位置不是如此之高的肿瘤细胞,在那里我们有最高的价值。为降解参数细胞外基质的因此,重要的是要选择一个值小于的价值(2摄氏度),是1。下界的范围内,如果该值包含0,在这种情况下,我们不会有任何退化的影响,而不是我们真正想要的。为此,参数不同范围内吗。
的参数是。自降解参数小于和ECM的平衡退化和改造应保持有效,改造参数的上界将。账户,因为0意味着没有改造效果,参数是不同的。
结合这两个参数时,仍是确保稳定。因为显式欧拉方法,我们使用ECM解方程,因为癌症的最大密度是1,稳定性的要求是 为和。
我们首先修复参数和不同的,因为改造参数的范围小得多。第一个必须选择尽可能高,也就是说,。现在,我们不同只是在一系列没有违反稳定需求(9)。由此产生的ECM中间的域如图2。ECM的密度大于1,这是生产参数太大了。的一个值,ECM密度大约是1,ECM是0.92(见图2)。最后被选为生产参数和。为每个值所提到的,我们测试了不同的值,而选择关于归档一个现实的目标,没有太大的生产ECM的退化矩阵,这样的细胞可以成为入侵。选择不同的组合和以及由此产生的ECM给出了图2。最好的平衡是存档的值和(见图2)。这些值复制肿瘤生长非常好(见图8在这项工作)。
2.5。细胞的行为
肿瘤方程(1)和(2)仅仅描述细胞的能动性。对模型细胞的行为扩散、死亡和静止我们考虑以下标准。在每个时间步和为每个肿瘤细胞占当地养分浓度和决定基于这个细胞会如何反应。以防下各自的细胞的营养价值是一个重要关口,我们假设细胞会死亡由于营养不足。因此,细胞被标记为坏死组织。与[16坏死细胞不考虑下一步,因为这种材料不是大脑退化的巨噬细胞(小胶质细胞)喜欢它是凋亡的材料由于吞噬作用32]。检查过坏死标准后,每个单元格移动根据方案中描述的部分2。3。营养浓度足够高的,也就是说,选择,细胞分裂。细胞周期的持续时间一般一天(6),在我们的例子中我们假设扩散需要8个小时,这是现实的恶性肿瘤(16]。
子细胞的网格位置上放置取决于细胞占领附近的母细胞。一个女儿细胞总是取代母细胞,这是常见的(16,33]。而不是把二女儿细胞随机像往常一样(16),我们把它chemotacticially, nontumorous和nonnecrotic养分浓度最高的位置(如果有多个免费)附近的母细胞。附近的选择中描述部分2。6。这个chemotacticially位置也是有效的肿瘤细胞的运动。
如果附近没有自由空间,癌细胞变得静止到自由空间是可用的或细胞会因营养不足而坏死(16,18,34,35]。当然一个细胞也可以进入静止状态,因为移民计划。
侵入性抗神经胶质瘤细胞对凋亡[36,37支持细胞的生存。此外,(38)通过体外实验证明了细胞凋亡抑制在“绿带运动”,因此我们不认为细胞凋亡在拟议的模型相比16]。
2.6。社区和更新
当地社区的单个细胞的选择是至关重要的更新其状态为lattice-based模型(39- - - - - -41]。为了避免不切实际的模式形成,我们使用一种新颖的有效和简单的方法11五千零五十年],它引入了一个机会来决定如果我们考虑到八个邻居或四个正交周围细胞。对于每个单元格,在每个离散时间点我们生成一个随机数来决定是否摩尔和冯·诺依曼附近是青睐。
另一个问题可以从战略更新的状态出现肿瘤细胞内部的晶格。如果我们将按顺序看每个肿瘤细胞一个接一个,第一个单元格经常移民更多的可能性(在部门:把女儿细胞)比被位于第二。因此,细胞不更新从左到右或自上而下的方式但随机(16]。
3所示。结果与讨论
细胞外基质的分布,营养物质的过程,随着时间的推移和肿瘤细胞排列图所示3和4。肿瘤分布,获得了700的迭代步骤,相当于350 h的一段时间。在这个时间点上肿瘤低氧,即均值的营养,尤其是氧浓度的无量纲值。与缺氧肿瘤增长将转移至血管阶段通过血管生成的过程42]。
在第一步中,均匀ECM(参阅部分2。3)和两个它毗邻血管在左边和底部的领域已经假定。结果见图3。增加肿瘤的大小可以观察到。陡峭的上升也可以观察到在图8,右下角。同样的独特行为入侵细胞迁移的方向高营养浓度是清晰可见,大量坏死区域。营养底下一行在图所示3。大消费的肿瘤细胞显著可见尤其是中间的领域,养分浓度随着时间的推移变得越来越小。ECM的密度图的中间行所示3。退化的形状类似于肿瘤细胞的形状。退化矩阵的边界不明显,这是因为单个肿瘤细胞不能降低矩阵只是通过它通过移动一次。在其中心,ECM已经退化了。在那里,肿瘤体积。
计算机模拟使用两个平行的血管和不断地初始化细胞外基质如图4。肿瘤浸润性和坏死的分布地区由于缺少营养低(行)可以观察到。再次,肿瘤细胞的密切互动(上层行)和ECM(中间行)是清晰可见的形状类似的。
描绘了一个模拟肿瘤分布通常可以观察到体内大量坏死核心包围一个静止细胞的边缘和一个强烈扩散神经胶质瘤细胞的外缘。一步,显示新方法的重要性,我们比较建议的方法的结果与常用的结果。为此,计算机模拟使用系统(1),(1 b),(1 c))((2),(2 b),(2摄氏度),(二维)运行。在第一步,一个营养提供血管的右侧域已经假定。给定一个均匀的细胞外基质分布结果如图所示5。比较这些数据,ECM的差异数据5(c)和5(f)可以观察到,因为假设退化矩阵是不同的。细胞外基质的基础上模拟系统(2),(2 b),(2摄氏度),(二维通过扩散md)减少图所示5(g)和与新引入矩阵模拟系统(1),(1 b),(1 c)是由肿瘤细胞退化的图所示5(一)。
对肿瘤细胞分布非常相似的大小批量可以观察到,然而,有关细胞的侵入性属性存在差异。肿瘤进展的模仿与建议的方法(1),(1 b),(1 c))细胞的侵入性属性更加明显。这确实是恶性肿瘤的特征和符合神经胶质瘤体内和体外实验(cf。37,43)和引用)。然而,这一特性不能看到图5(d)。这部小说介绍方法似乎捕捉这种行为更好。正如所料,营养发展类似的所有数据,因为这些都是模仿以同样的方式在这两个模型。
最后,我们比较肿瘤分布假设的典型狄利克雷边界条件的营养,也就是说,我们假定血管位于所有域的边界。此外,一个随机初始化ECM(数据6(c)6(f))。肿瘤细胞排列显示营养,ECM和身边的图6。我们注意到一个很相似的肿瘤细胞(图的结构6(一)与该方法模拟(1),(1 b),(1 c))和肿瘤细胞分布如图6(d)模拟使用((2),(2 b),(2摄氏度),(二维))。只有细微的差别,这要归因于概率控制模型。更好的比较不同的肿瘤细胞分布获得使用((1),(1 b),(1 c))((2),(2 b),(2摄氏度),(二维),不同的人物形象6(一)和6(d)在图给出7。分开的边缘,只有零发生的条目。白色的点,代表一个值1,黑色的点(−1)值显示肿瘤细胞缺失的两个图片,条目的灰色表示不同状态的癌细胞(增殖、静止、坏死)。正如前面提到的,这个不能误解为量化误差概率的差异或估计,因为细胞运动和randomly-guided模型(见部分2)。
然而,我们模拟了模型(cf。图描述的最后6)一百次不同的随机数种子和显示不同细胞的平均行为与相应的标准误差两种方法(该方法((1),(1 b),(1 c))和常见方法(2),(2 b),(2摄氏度),(二维)))在图8。坏死细胞的分布左上角所示图的差异并不明显。只有大约110 h后可以观察到微小的差异发展的静止的肿瘤细胞(图右上)。同样的行为中可以看到两个情节越低,分布的迁移/增殖和肿瘤细胞,包括静止细胞显示。这些高度相似的结果表明潜在的简化方法,并没有明确模拟矩阵降解酶。在此,介绍了模型的另一个重要优点是计算时间(表2)。该模型(1),(1 b),(1 c))所花的时间相比,模型(约2.5更少(2),(2 b),(2摄氏度),(二维)),以防ECM随机分布(初始化表2)。减少甚至在运行时增加到6.3倍,以防ECM被初始化为一个恒定值,血管。使用单线程的MATLAB仿真进行了实现和运行与2.67 GHz Pentium i7920和12 GB的RAM。
4所示。结论和展望
混合的方法已经被开发出来,它使用continuum-discrete耦合模型来模拟肿瘤生长。该方法用于肿瘤细胞细胞过程的造型,这本身就是一个复杂的系统的一部分。因此有效方法的可用性是一个重要的模型肿瘤生长的先决条件。为此,小说lattice-based方法已经被开发出来,它不仅提供了一个重要的简化与之前的模型相比,也是计算效率(表2),此外,描绘了一个更多的肿瘤细胞的侵袭性行为,这是一个神经胶质瘤的重要角色。
ECM的降解所覆盖的区域的肿瘤明显可以看到所有的仿真结果。这种行为证实了我们的假设之间的直接互动的肿瘤细胞和细胞外基质。小说作为一种重要的功能使用一个常数矩阵方法提供了最好的结果,在肿瘤细胞的侵袭性行为可以清楚地观察到,根据体内和体外行为(37,43]。
此外,该模型需要大约2.5常见模型相比更少的计算时间,以防ECM是异构(表2)。减少甚至在运行时增加到6.3倍,以防ECM选择是同质的(假设一个血管)。
比较结果造型haptotactic-chemotactic肿瘤生长使用环境的共同选择和新颖的方法,引入一个相当类似肿瘤的大小可以观察到,以防异构ECM使用。面对造型的要求更复杂的过程比ECM的降解通过身边的(为了充分模型肿瘤生长)拟议的模型提供了一个合理的复杂性和准确性之间的权衡。
前瞻性,它也将是至关重要的扩展等信息交互设计模型的压力造成邻近的细胞有丝分裂或细胞迁移。我们预计,这种压力会使扩散环的厚度更明显(44]。更现实的体内过程的描述,结合免疫系统(45和治疗的影响46,47形成了中央我们当前的重点工作。在这种情况下,建立效率增益可能支付更多的通过其他解决数值比有限元法实现。进一步说,我们的目标是在设计多尺度肿瘤生长模型,不仅账户和信息交互,也为分子事件以及从宏观嵌入信息。重要的影响,例如,表皮生长因子受体(EGFR)在神经胶质瘤中48在分子水平上必须包括在内。
确认
a·托马和美国贝克是欧盟和国家财政支持的石勒苏益格-荷尔斯泰因州(计划为未来美国经济:122-09-024)。t . a . Schuetz支持计算在医学和生命科学的研究生由德国卓越计划(DFG GSC 235/1)。