文摘
轻度认知障碍(MCI)是正常老化和痴呆之间的一个中间阶段。研究人员倾向于讨论其早期状态(MCI早期,eMCI)由于其高转化率的痴呆和在中、晚期治疗效果不佳。目前,研究疾病的大脑功能网络的进化MCI患者已逐渐成为一个研究热点。在这项研究中,我们比较的差异之间的动态功能连通性eMCI,后期MCI (lMCI)和常规控制(NC)组,他们的图论指标揭示功能连通性的集成和隔离状态。首先,动态功能网络windows建立了基于滑动时间窗口的方法,然后这些窗口样本集群k——提取功能连通性的国家。三组的差异比较分析了图论指标,如参与系数,模块度分布、聚类系数、全球效率,效率和地方,区分功能连通性的国家。研究结果表明,数控组最强的集成和隔离,其次是eMCI集团和lMCI集团最薄弱的集成和隔离。我们得出结论,与MCI的加重,动态功能连通性的集成和隔离状态往往会下降。结果也反映出,lMCI集团更多的大脑功能连接在一些州,如IPL.L-MTG。R和DCG.R-SMG。l,than the eMCI group, while the lMCI group has significantly less OLF.L-SPG.L than the NC group.
1。介绍
轻度认知障碍(MCI)是一种介于正常老化和老年性痴呆认知障碍。它是与年龄相关的记忆丧失。然而,它不符合阿尔茨海默病(AD)的标准(1,2]。最近的研究报道,病人诊断为MCI的高概率转换成广告,一年一度的转化率为6%∼25%3]。在慢性神经退行性疾病的研究,许多临床病例证明,认知功能障碍患者的治疗效果不满意的在中、晚期。近年来,研究人员转向其早期的诊断和预防干预(4- - - - - -6]。早期的MCI患者(eMCI)在日常生活中不受影响,不能被肉眼(区别于正常人7,8]。有他们的大脑功能网络之间没有明显的差异,,很难提取某些特定功能。然而,患者的大脑功能网络后期MCI (lMCI)明显不同于正常的人。因此,它具有重要意义,分析正常人的大脑功能网络的进化早期的MCI患者和MCI患者晚。
自发波动代表了神经信号的基本机制,在很大程度上可以解释的功能磁共振成像数据(8,9]。功能连通性是一个静态的现象在大多数静息状态功能磁共振成像(RS-fMRI)研究。它是计算后的统计依赖大脑区域在整个扫描过程(3,10]。一些研究表明,功能连通性的MCI患者与正常人相比显著变化(11]。然而,多个功能磁共振成像和电生理实验表明,功能连通性在很短的时间内波动范围的几秒钟(11]。目前,越来越多的学者采用的方法检测动态功能连通性(12,13),这反映出大脑的功能连通性变化随着时间的推移,(14]。一些研究发现,疾病可以改变功能连接的动态特性,可作为疾病研究的生理指标(15,具有重要的理论和实践价值的研究大脑功能网络的动态特性。动态功能连通性可以更准确地代表大脑的动态特性(11),而静态功能连通性也有助于理解大脑的相关性。
目前,常用的动态网络神经科学研究方法包括滑动时间窗口分析、单帧coactivation模式分析和时频分析(16,17]。其中,滑动时间窗方法反复评估大脑区域之间的配对连接或压获得不重叠的时间窗口的数据(6),这些窗口可以表达功能连通性的动态特性。滑动时间窗方法扮演着主导的角色在目前动态功能连通性分析,由于其简单性和能力来检索功能连通性的重要特性。然而,滑动时间窗口的方法有很大的局限性。首先,窗口长度的选择一直是争论的话题。一方面,如果窗口长度太短,它将增加混乱引入的风险观察到的动态功能连通性。另一方面,时间的过长窗口将阻碍检测的变化感兴趣的区域(18,19]。因此,窗口的长度通常是选择在30年代和60年代保持特异性和敏感性20.]。
动态功能连通性包含相关信息MCI的存在,和其他神经影像分析方法需要帮助理解MCI的大脑网络。我们的第一个目标是比较不同的动态功能eMCI之间的连接,lMCI和正常控制(NC)组在同一状态的静态建模。皮尔森相关系数和滑动时间窗口是用来构建动态的功能网络,和k聚类则是用来提取功能连通性的国家。我们的第二个目标是揭示了集成和功能连通性的隔离状态的变化作为MCI加剧。图论方法用于计算状态指标区分功能连通性,而采用基于网络的统计(国家统计局)检测功能连通性的差异。
2。数据和方法
2.1。数据采集和预处理
在这项研究中使用的数据来自公开数据集的阿尔茨海默病神经成像程序(ADNI) (http://adni.loni.usc.edu)。fMRI数据到160名受试者被用于这项研究,包括48 eMCI患者,45 lMCI病人,病人和67数控。
收集fMRI数据之前,有必要了解对象的物理状态,确认受试者签署知情同意书、要求受试者检查身体是否有金属物体,并提醒受试者保持清醒和没有任何有意识的思维活动21]。
在实验中,3.0 T飞利浦阿奇沃被用来收集脑功能磁共振成像数据:函数图像,24轴向片,层厚度= 4毫米,重复时间TR = 2000 ms,回波时间TE = 35毫秒,翻转= 90°角,和视野FOV = 230毫米×182毫米;结构图片:3 d序列层数= 240,层厚度= 0.6毫米,重复时间TR = 7.4 ms,回波时间TE = 3.4毫秒,翻转角= 8°,视野FOV = 250毫米×250毫米。
我们使用工具箱DPARSF(静息状态功能磁共振成像数据处理助理)在MATLAB环境(2012http://rfmri.org/DPARSF)为功能磁共振成像数据进行格式转换和预处理(22]。预处理步骤包括层间调整,空间注册、标准化和过滤。过滤范围是0.01 - -0.08赫兹(标准化的边界框:[90−−126−72;90、90、108)和体素大小:[3 3 3])。因为它需要一定的时间机器和受试者进入稳定状态,前10个时间点的图像数据预处理[期间被移除23,24]。夹层校正过程中,受试者(2科目)大头部动作(翻译> 2.5毫米,旋转> 2.5°)被移除(25]。
2.2。拟议的框架的概述
图1显示功能的流程图连接状态提取。动态的大脑功能网络构建基于预处理的时间序列,和功能连通性的国家使用两阶段聚类提取。接下来,窗口的动态功能连通性矩阵集中提取初始聚类中心。然后,初始聚类中心的参数k聚类则继续视窗化矩阵的聚类。值得注意的是,此时获得的聚类中心的窗户只有初始聚类中心,不是最终聚类结果。具体步骤如下:(一)提取三组受试者的时间序列。一个时间序列矩阵每个主题将生成,在哪里l时间序列的长度吗米(米= 90)是大脑区域的数量。(b)选择nwindows最大的方差Nwindows的每个主题的时间序列聚类窗口,基于滑动时间窗口的方法,把它们放进同一组。集群中所有窗口的功能连通性矩阵来提取kwindows使用群集中心k——集群。(c)集群中所有窗口的矩阵k初始聚类中心提取功能连通性的国家。
2.3。聚类分析
滑动时间窗方法用于构造网络分析的动态脑功能连通性(4]。首先,平均时间序列米感兴趣的大脑区域(roi)提取,然后反复平均时间序列与一个特定的使用时间步长窗户,和大脑区域之间的相关系数计算每次获得一组动态功能连通性矩阵(18,19]。特别,用于表示时间序列,在哪里t那一刻,我是大脑区域。相关系数r接近−1或1采用皮尔逊相关系数作为功能连通性。因此,方差的增加将变得更小,从而影响分析的效率。我们费舍尔R-Z进行变换的相关系数,使其遵循正态分布以稳定方差(4]: 在哪里地区之间的皮尔逊相关系数是感兴趣的吗我和j在时间年代,代表费舍尔R-Z转换。
k——聚类是用于识别短期循环连接模式,我们称之为功能连通性的国家。功能连通性状态预测模型的大规模的神经连接。的k算法则是一种无监督聚类算法,它被广泛使用,因为它的简单性和准确性。对于一个给定的样本集,样品分为k集群根据样本之间的距离。集群中的节点连接尽可能和集群之间的距离尽可能的大。因此,的目标k算法则是平方误差最小化E(24- - - - - -26]: 在哪里所有的样本向量样本集,是样本集样本向量属于谁的类,是集群的平均向量,它也被称为质心。它的表达式是
的k——+ +算法重复k聚类则几次,以避免局部最小值(27]。因为样品是高维数据,l1距离函数(曼哈顿距离)更有效的相似性度量l2距离函数(欧氏距离),所以我们采用l1距离函数(28]。曼哈顿距离公式如下: 在哪里是曼哈顿距离,和节点的坐标吗我在平面上,和节点的坐标吗j。
肘部的聚类有效性指数是用来确定集群号(k)组级别集群和subject-level聚类,计算方法用于确定星团内的比例距离intercluster距离(28,29日]。肘部规则的基本思想是,随着集群数量的增加k样品部门将更加精炼,每个集群的集成程度将会增强,平方误差E会逐渐变小。当k集群值小于真实值,增加的k将极大地增加每个集群的一体化程度,所以呢E将大大减少。相反,如果k价值大于真正的集群价值,所以样品部门太精致的衰落E很小。重采样不仅可以减少冗余的功能连通性矩阵也减少计算(30.,31日]。像脑电图的微观状态分析17,32),我们选择6 - 8 windows最大的方差作为样本为每个主题。的k则算法(随机初始化中心节点)被用于集群这些测试样品,和聚类进行多次尽可能避免局部最小值。由此产生的中心节点作为初始中心节点k——集群的所有窗户。与随机选择的中心节点,中心节点选择通过重采样对集群有更好的效果。
2.4。功能连通性的国家
动态功能连通性的时态特征状态的分析计算,研究了平均居住时间和数量的转换从一个状态到另一个地方。平均居住时间被定义为连续状态的窗户的数量,和状态之间的转换的数量代表了一个国家的稳定。功能连通性会被分配到一个国家在很长一段时间,较短的过渡。一个两个示例t以及用于检测组平均停留时间和转换时间的差异在正常对照组,eMCI组和lMCI组 (32]。三组的匹配对年龄、性别、和教育。
此外,一个国家统计局工具箱用于计算功能连通性不同组之间的差异。光芒四射的大脑区域节点模板被用作输入节点,和z分数的相关系数被用作输入边缘。工具箱使用排列测试每个主题所属随机交换组和反复确认零假设在每个排列。
脑连接工具箱(https://sites.google.com/site/bctnet/)应用于网络图形的分析特性(全球和本地)。稀疏阈值需要固定,以确保相同的边缘图从不同的群体33]。稀疏值被定义为网络中节点之间的连接数除以总数量网络中潜在的联系。
大脑网络隔离的典型指标平均聚类系数、模块化、等等。聚类系数被定义为在单个节点的三角形数量;也就是说,两个相邻节点的节点彼此相邻节点,它表达的普遍性集群连接在每个节点(34]。通常是用来描述的功能隔离网络地方信息处理(35),反映出每个节点的相邻节点的集群紧张(36]。模块化是一个更复杂的测量网络分离,它不仅描述了人口相互联系的区域组织还发现这些个体组织的大小和组成(37]: 在哪里是网络中所有节点的数据集和节点的数量。节点的聚类系数吗 , 节点是三角形的数量 ,和节点的程度吗 。
大脑网络集成的典型指标平均最短路径长度和全球效率。见公式(6),平均最短路径长度的定义是任何两个节点之间的平均距离,它是最常见的方法来衡量网络集成。全球效率被定义为信息传播在整个网络的效率。因为断开连接的节点之间的路径被认为是无限和效率为零,所以全球效率在断开网络38]: 在哪里平均最短路径长度,节点之间的平均距离吗和所有其他节点节点之间的距离吗和节点 。
一个共同的大脑网络的中心度指标。程度有直接的神经生物学的解释:一个节点拥有更高的学位结构或功能上与其他节点进行交互。以模块化的网络,mba intramodule和intermodule连接帮助组节点分为不同的组。within-module程度z分数是本地化intramodule版本的学位中心(39),和参与系数(intermodule连接)评估单个节点的intermodule连接的数量。一方面,与within-module程度高的节点z分数低的参与系数被称为省中心,扮演一个角色在促进模块隔离。另一方面,连接器中心,参与系数高的节点可以促进全球一体化。当地的效率被定义为转移的效率信息从一个节点到其他相邻节点(14,17,如以下公式所示: 在哪里本地节点的效率吗我,节点之间的连接状态吗我和节点j,1当一个节点之间的连接吗我和j;当节点之间没有联系我和j,是0。节点之间的最短路径长度j和节点h。
3所示。实验和结果
3.1。构造函数连接状态
图2显示的数量和状态可视化结果构建功能连通性的国家。如图2(一个)组内距离的比值,阶级之间的距离在不断变化与聚类数k从2到10。图像的垂直轴慢慢减少,符合要求的手肘规则来确定集群数据时k= 4。因此,我们选择k作为集群数量= 4。图2 (b)聚类分析的结果显示eMCI, lMCI, NC组。可以看到,四个矩阵代表四个功能连通性的国家。每个州代表集群的质心和反映了模式存在稳定的数据集。我们使用重采样方法来提高实验的效率。其中,状态2和状态3占比例较高,分别为35.02%和38.56%。表1显示了四个州的基本指标的分析,和美国是排序从平均值最高到最低。四个州都有小的标准差。-连接存在于州3和4。
(一)
(b)
有160名被试进行multiple-bootstrap重新取样,以验证这些状态的有效性。引导重新取样用于验证预测模型的精度和不确定性。随机选择几个样本观测值从原始数据集评估模型(19]。聚类结果图2 (b)重复几次的引导重新取样(4),多个重采样的状态数的比例没有显著变化。如图3,1到4引导重新取样的排名从最高到最低的平均值。每个引导重新取样的聚类结果显示为每一行。其中,第一个状态的平均值达到0.6,平均值的最后状态大约是0.2,和百分比的总和的外观状态2和3的时候达到70%以上。就像美国在图的结果2 (b)多次出现在引导重新取样抽样实验,可以证明我们提取的状态是高度准确的。
(一)
(b)
(c)
(d)
图4显示了不同的功能连通性的三组科目。图4(一)显示三组受试者的比例在每个州居住时间。的比例三组受试者的居住时间在状态2和3都超过0.3,其次是状态1,和国家4占用最少的比例。状态1数控组的比例高于其他两组,而状态2的比例更低。lMCI集团的状态3的比例明显高于其他两组。图4 (b)显示了对象的状态转换的三组之间的差别。lMCI集团数控组,eMCI组排名从最低到最高的意思是每个主题的过渡时期。的double-samplet以及进行的意思是过渡时期的三组。这个过渡的时代,是明显不同于NC组和lMCI集团(t= 8.138, ),和过渡的时代也显著不同eMCI组和lMCI集团(t= 5.479, )。没有显著差异之间的过渡时间对照组和eMCI集团(t= 1.49, )。
(一)
(b)
此外,国家统计局方法用于计算功能连通性的差异在不同的团体在同一个州。考虑到高比例的居住时间状态2和3,功能连接在两个国家进行了比较。如图5在状态2的功能连接lMCI组:OLF.L-SPG。L (t= 3.87, , 值纠正了罗斯福)显著低于NC组。POCG.R-SMG功能连接。R (t= 3.71, )和AMYG.L-FFG。R (t= 3.9, )eMCI组明显低于NC组。在状态3,有显著差异eMCI之间的功能连接组和lMCI组:IPL.L-MTG。R (t= 3.51, )和DCG.R-SMG。L (t= 4.56, ),和功能连接在eMCI组明显小于lMCI组。IFGtriang.L-PAL。R (t= 4.42, )数控组明显更比eMCI组。实验结果表明,在2和3的州,eMCI组和lMCI组明显不如数控功能连接组,而lMCI集团也有更多比eMCI功能连接组。
(一)
(b)
(c)
3.2。分析状态指标和模块划分结果
大脑功能连接低于0.3被视为断开连接这些图论在计算指标,默认值是0。图6显示了前20名的大脑区域或地区感兴趣的关于节点每个状态的程度。十的大脑区域,PCUN。L, SMA。l,米TG.L, DCG.L, CUN.R, PreCG.L, SFGDOR.R, MOG.L, LING.L, and PCL.L, were found to rank high in four states. The degree of a single node is equal to the sum of the weights of connections connected to the node, and the degree value represents the centrality of the node in the network [1]。从图可以看出,度值显示状态1到4的下行趋势。顶部节点的度值在状态1到60岁,而这些节点的度值在国家4是约15。
(一)
(b)
(c)
(d)
我们计算了参与系数和within-module程度z得分在每个国家为了分析这些节点的角色动态的大脑功能网络。如图7在状态1,参与系数最高,within-module学位z分数也很高。这一现象表明,这些节点扮演连接器中心在大脑功能网络,进而导致一个强大的整合功能连通性的国家。在状态2,节点的within-module学位z分数减少,表明减少集成。在状态3,within-modulez分数和参与系数明显下降,表明减少集成和一个增强的隔离。相比之下,参与系数状态4进一步减少,而within-module学位z分数显著增加。它表明,这些节点开始播放省级网络中的枢纽的角色。
(一)
(b)
(c)
(d)
表2显示的比例eMCI集团数控组和lMCI组在不同的州。不难发现三组受试者的比例在2和3较高的州,而国家1和4的比例较低。三组的差异主要是状态1和2的数量。数控组的状态1的比例最高(0.2053),其次是eMCI集团和lMCI组最低(0.1169)。此外,eMCI集团状态2的比例最高(0.3833),其次是lMCI集团和最低的NC组(0.3175)。据此推断,状态1和2的比例显著改变在疾病发展。
图8显示功能连通性的全球指标的分析,包括全球效率,当地效率、集群系数和最短路径长度(40]。从图可以看出8,特征路径长度随国家平均值的减少,而当地的效率,全球效率和聚类系数增加状态1到4。集成和隔离状态1到4根据测量变得越来越弱Rubinov[提出的集成和隔离1]。它揭示了NC组最强的集成和功能连通性的隔离状态,其次是eMCI组和lMCI集团考虑到数控组的状态1的数量是最高以及状态3 lMCI集团在三组。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.3。选择窗口长度参数
图9显示窗口的长度在30 - 60年代选择。30年代,40多岁、50年代和60年代用作变量计算四个州对功能连接,分别为(13]。从图可以看出,功能网络由不同的窗口长度的差异并不明显。然后,我们得到了类似的结果,计算平均值,标准差,最大和最小值的每个州每个窗口的长度(见表3)。我们相信均值和方差的大脑功能连接网络由这个窗口长度(30岁)是足够大的后续分析和研究选择30年代时窗长度。大量的windows确保足够的实验数据。
(一)
(b)
(c)
(d)
4所示。讨论
总之,动态的大脑功能网络构建基于滑动时间窗口的方法,和相关矩阵的几个亚态是由聚类提取这些网络的两倍。与随机选择的初始聚类中心,此方法执行一个聚类,并添加一些计算复杂性,但它极大地提高了聚类的准确性。此外,在此基础上,eMCI的大脑功能网络的差异,lMCI和NC组通过图论分析比较这些国家。结果表明大脑功能之间的联系有显著差异lMCI组和NC组,尽管没有显著差异之间的大脑功能连通性eMCI组和NC组。
首先,有160名受试者重新取样的引导重新取样方法。重新取样样品聚类之后,我们发现他们的聚类结果非常类似于前面的聚类结果,这强烈地证明了聚类结果的准确性。整个样本提出了四种不同的连接状态,排名的平均值。这三个群体的共同点是有高比例的状态2和3和4较低比例的状态。
其次,平均居住时间和状态转换的三组的数量计算。发现在状态1数控组保持时间更长,而lMCI集团保持状态3。数控组的状态转换的数量最少,虽然有很多过渡lMCI和eMCI组。这表明数控组的功能连通性的国家是稳定的,而功能连通性的MCI患者波动很大。先前的研究[30.)已经证明动态功能连接的变化可能与认知能力的性能,和本文的结果证实这种推理。图论分析进行指标如within-module学位z分数、参与系数、聚类系数和特征路径长度,探讨这些状态的差异。结果表明,节点度的主要节点的度等级高的所有节点状态1到4不断减少。这些高度重要的节点是整个网络,因为他们在传输信息起着关键的作用。此外,状态1的主要节点扮演的核心网络由于within-module程度高z分数和参与系数,而主要节点状态3集成和隔离功能连通性的薄弱。
同时,我们进行统计检验的功能连接组间为了研究大脑功能连接的差异。结果表明,OLF.L-SPG。l我s absent from the lMCI group, while POCG.R-SMG.R and AMYG.L-FFG.R are absent from the eMCI group in State 2. OLF.L-SPG.L is absent from the lMCI group and IFGtraiang.L-PAL.R is absent from the eMCI group in State 3. This suggests that patients with MCI have some reduced functional connections, which in turn affects the connectivity of the entire brain’s functional network.
在实践中,必须考虑研究的一些局限性。我们并没有发现生物标记物,使eMCI患者不同于普通人,虽然找到合理的生物标记物更有利于以下分类。动态领域的大脑连接,确定合理的功能连通性的国家是一个关键的和有争议的问题。的发展和改善,以更有效的方法识别连接国家将更有利于对精神疾病的病理生理机制的理解。此外,样本容量相对较小,不能完全代表患者的异常功能网络的大样本(17,40,41]。在未来的工作中,我们将重点放在寻找生物标记物,可用于分类患者eMCI正常人的动态功能网络。此外,我们还将尝试采用结构性数据研究和分析进一步探索MCI患者的大脑网络(42- - - - - -44]。
5。结论
我们研究和分析各种图论的功能连通性的指标eMCI集团lMCI组和NC组。发现lMCI集团已参与系数小,小within-module z得分,特征路径长度长,当地的大脑功能网络的效率低于eMCI组和NC组。因此,得出的结论是,NC组最强的集成和隔离,其次是eMCI集团和lMCI集团最薄弱的集成和隔离1,45,46]。此外,大脑功能连接在一些州如IPL.L-MTG。R和DCG.R-SMG。lof the lMCI group are significantly more than those of the eMCI group, and OLF.L-SPG.L of the lMCI group is significantly less than those of the NC group. Exploring these abnormal connections can help us better understand the differences in eMCI, lMCI, and NC groups [47- - - - - -49]。在未来的工作中,我们计划调查eMCI患者大脑结构连接的变化和lMCI50,51),这将提高我们对动态的理解大脑连通性。此外,相关方法将为可辩解的诊断提供启蒙运动引起的认知障碍COVID-19 [52- - - - - -54]。
数据可用性
在我们的实验中使用的数据是可用的http://adni.loni.usc.edu。
的利益冲突
作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是由中国国家自然科学基金支持下批准号下51877013,江苏省自然科学基金批准号BK20181463,常州城市的科技项目批准号下CE20205056。这项工作也由清朝局域网项目江苏省。