灵敏度的多相Pseudocontinuous动脉自旋标记(MP pCASL)磁共振成像测量大脑和肿瘤小鼠的血液流动

文摘

大脑和肿瘤血流量可以测量无创动脉自旋标记使用(ASL)磁共振成像(MRI),但可靠的量化在小鼠模型仍然是困难的。Pseudocontinuous美国手语(pCASL)建议的临床标准手语,可以提高使用多相标签(MP pCASL)。本研究的目的是为了优化和验证议员pCASL MRI对脑血流量(CBF)测量在老鼠和评估其敏感性肿瘤灌注。议员pCASL序列的优化后,CBF数据与标准的放射自显影法相比,显示关闭协议。随后,议员pCASL数据获得的在每周间隔模型的主要和次要脑肿瘤,决心组织学检查,肿瘤微血管密度。议员pCASL测量二次脑部肿瘤模型显示显著减少血液流动在诱导后35天,尽管更高密度的血管。肿瘤还显示核心区域血流量减少而肿瘤边缘。同样,显著减少CBF的模型中发现了神经胶质瘤肿瘤诱导28天后,与血管密度增加。这些发现表明,国会议员pCASL MRI提供准确、可靠的测量脑血流量的天真的老鼠和肿瘤灌注的变化很敏感。

1。介绍

可靠和准确的量化脑血流量(CBF)的无创性方法,如磁共振成像(MRI),在许多神经病理学是至关重要的。肿瘤血流量的测量,例如,是治疗计划和预测反应的关键。肿瘤灌注广泛应用作为肿瘤微环境的指标、阶段和发展,极大地影响治疗。临床研究表明,肿瘤灌注,因此,氧化与临床结果高度相关(1- - - - - -3]。至关重要的是,增加使用的抗血管新生药物和血管正常化疗法结合放疗治疗肿瘤导致了需要改进的量化、无创性血管成像测量参数来监测治疗反应。

核磁共振动脉自旋标记法(ASL)常用于图像脑血流量(CBF),因为它不需要外源造影剂,并容易实现临床扫描仪。此外,该方法可以提供血液流动的绝对定量措施,不容易获得的其他形式。尤其是Pseudocontinuous美国手语(pCASL),被推荐为临床美国手语(选择的方法4),但目前没有这样的建议存在老鼠。重要的是,很多潜在的治疗策略脑肿瘤最初是在小鼠模型进行测试。因此,需要准确的测量方法临床大脑和肿瘤血流,反映那些应用于临床,使评估可能的治疗效果。

尽管最初的报道发展中美国手语啮齿动物(5,6),大多数实现都关注临床美国手语。适应中存在许多挑战pCASL MRI的临床使用,包括提高喂养动脉血流速度,更小的大脑尺寸,易感性文物从邻近空气空间,和B₀尺度轨迹临床前系统。实现美国手语的老鼠在历史上产生半定量的CBF值(7- - - - - -9),单片(10),或随序列11- - - - - -13和身体的位置14)使用。此外,意味着大脑CBF值往往unphysiologically获得高(> 200毫升/ 100克/分钟)(11,15- - - - - -17),显示小一致性标准的放射自显影法测量(ca。100毫升/ 100克/分钟)在正常小鼠大脑18- - - - - -22]。这些值可能受麻醉药的使用,在高浓度可以大大增加CBF [23,24]。在一些临床研究验证了美国手语测量使用放射自显影法(25- - - - - -27)或微球(28),pCASL尚未验证的老鼠的大脑。pCASL测量老鼠CBF的以前的实现不仅显示出明显的优势,而且还显示反演效率的丧失源于相抵消的标签控件收购(12]。

使用多相pCASL (MP pCASL)已经被证明可以减少这些错误在人类29日)和大鼠(27),但这个序列尚未应用于老鼠。我们最近实施了多相pCASL方法用在老鼠大脑,显示可靠性高,重现性和准确度CBF测量(27]。然而,考虑到更小的老鼠大脑的大小,实现这个序列的老鼠仍然充满挑战。从呼吸运动文物影响大脑的信号在特别是,和空气空间周围的大脑产生扭曲。因为大多数的临床前模型主要大脑肿瘤和转移是建立在老鼠身上而不是老鼠,发展这种方法进一步对小鼠健壮和可靠的应用程序是至关重要的。

因此,本研究的主要目的是优化和验证议员pCASL MRI测量CBF的天真的老鼠。随后,我们评估的灵敏度优化议员pCASL序列在早期肿瘤血流量的变化,使用小鼠模型的二级脑癌(转移)和主要的神经胶质瘤。

2。材料和方法

2.1。动物

雌性BALB / c小鼠(英国查尔斯河),7 - 10周大,被用于所有天真和转移模型实验。女性SCID小鼠(英国查尔斯河),7 - 10周大,被用于所有原发性脑瘤的模型实验。动物实验都通过英国内政部(动物(科学程序)法案1986)和按照牛津大学进行政策的使用动物科学研究和到达指南(30.]。动物被安置在单独的通风笼在12 h光/ 12 h暗周期与食物和水随意。所有动物被关在笼子里的动物4 - 6。

2.2。颈动脉血流测量

老鼠( )犀牛和3%异氟烷在啊₂。温度监控和维持在37.0±0.5°C在供暖系统与反馈。呼吸作用是监控和维护30至每分钟80次。心电图也收购了。使用Vevo 3100超声波(Visualsonics,阿姆斯特丹,荷兰)和一只老鼠心脏探头(MX550D) respiration-gated 3 d超声图像在整个收购的脖子。位于左侧颈动脉,10的能量多普勒血流片段30年代期间获得每只老鼠呼吸率在30 - 80次/分钟的范围,通过不同浓度异氟烷3至1%。颈动脉血流值功率提取多普勒跟踪使用一个开源情节数字转换器(31日),收缩压和舒张压和价值观代表流动速度被用于pCASL模拟来确定标签效率。

2.3。标签效率模拟

布洛赫的模拟进行了模拟标记效率在一系列不同的梯度强度,射频(RF)的权力,将平面厚度,和血流速度,如Okell所述32]。我们进行了布洛赫模拟而不同G_马克斯和G_的意思是(G_的意思是= 0.05×G_马克斯在我们的议员pCASL序列)梯度强度,相当于1 - 10毫米的标签转换面厚度0.5毫米的步骤。血流速度与步骤1到20厘米/秒1厘米/秒的模仿T_1血= 2.1,T_2血= 0.033(基于体外大鼠血液测量为9.4 T) (271 - 10),射频脉冲振幅µ0.5 T和步骤µ600年火车μ年代Hanning-shaped脉冲,每1.2 ms。模拟的理论最大饱和度不同标签的持续时间也进行了补充信息和数据是可用的。

2.4。议员pCASL优化

议员pCASL实验小鼠上执行一个单独的队列( )使用9.4 T磁共振成像谱仪(美国安捷伦科技公司,圣克拉拉)26毫米体积收发两用鸟笼射频线圈(快速生物医学GmbH, Rimpar,德国)。老鼠犀牛有3%异氟烷在30% O₂N: 70%₂和定位在一个定制的卷卷的摇篮。鼠标温度监控和维护为37.0±0.5°C与直肠探头和供热系统的反馈。呼吸监测使用气球,压力和呼吸率维持在大约每分钟60次通过调整异氟烷浓度;呼吸通常保持稳定的异氟烷浓度1.2 - -1.5%。呼吸的跟踪记录,用于呼吸触发通知。

零和一阶匀场进行手动使用按序列立体像素包括大脑。EPI的读出以下参数:收购2-shot旋转回声编码,弛豫时间(TR) = 4.0秒,回波时间(TE) = 18.32毫秒,光谱宽度(SW) = 250 kHz,视野(FOV) = 20×20毫米,矩阵大小= 64×64片= 1毫米,厚度和切片的数量= 8,前片定位后嗅沟。呼吸触发(有一个关联的变量post-trigger延迟)也被用来减少大脑的底部信号波动引起的呼吸运动。

议员pCASL参数优化用于老鼠。议员pCASL标签与标签实现火车组成的一组slice-selective射频/梯度脉冲对随后slice-refocusing梯度脉冲;射频脉冲持续时间600μ年代,汉宁形状与有效的翻转角度(FA) = 40°和600年slice-refocusing梯度脉冲持续时间μ年代。这些射频脉冲的相位排列从0°- 315°和45°的渐进步骤:0°、45°、90°、135°、180°、225°、270°、315°。标签在−面向飞机10°相对于轴面要垂直于颈动脉和椎动脉(图1)。脉冲序列标签是紧随其后的是一个梯度破碎机去除残余横向磁化,postlabel延迟(骑士),使标签血液水旋转到大脑,和EPI读出。使用这些参数和变量呼吸触发,扫描不同的持续时间从3分钟12秒最多大约5分钟。标签的火车时间是0.4和5.0之间的不同年代(TR相应地增加从4 - 7.6 s)和骑士10到1000 ms,优化议员pCASL信号。

2.5。验证的议员pCASL放射自显影法

比较的议员pCASL数据与标准放射自显影法CBF测量,天真的老鼠( )曝露在使用相同的设置和异氟烷浓度MRI上面描述。议员pCASL进行每只动物在前一天放射自显影法,由于限制有关的使用放射性同位素在某些房间。是小心,以确保呼吸率和异氟烷浓度,和持续时间的麻醉前测量是尽可能相似的美国手语和放射自显影法之间的会话。议员pCASL MRI,标签0.9秒的脉冲持续时间和postlabel 0.4秒秒的延迟是使用上面描述的参数。

放射自显影法使用描述的方法执行了Maeda et al。19]。小鼠腹腔注射0.15µCi 4-iodo -N甲基- (¹⁴C]安替比林(哈特曼分析、德国、比活度55 mCi /更易),2分钟后,他们的腹腔里注射了过量的pentobarbitone然后沉浸在异戊烷在干冰直到冻结。冷冻提取大脑,20µ部分被收集在200µ米间隔10分钟和干60°C。这些部分被暴露于电影24小时与校准放射性标准,和电影进行扫描(Carestream柯达以下电影先生;标准:0-35µCi / g,弧;表达10000 xl透光率扫描仪、爱普生、英国)。扫描电影背景减去和校准标准。绝对CBF当时计算方程所描述的Sakurada et al。33]。血液采样从冰封的心在端点被用来计算最终的动脉示踪剂浓度使用放射自显影法。的计算区域CBF值,放射自显影法图像视角转换,MR图像对齐,down-sampled相同的分辨率议员pCASL图像(64×64像素)。随后,地区性的面具了。

2.6。议员pCASL数据分析

美国手语数据分析和灌注量化进行了使用自定义版本的罗勒工具箱FMRIB软件库(http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/BASIL)。原始的多相数据最初安装修改费米函数(27)( , )产生一个原始阶段的地图。相位值被平滑和集群使用supervoxel集群(34]产生感兴趣的区域(roi)为每个集群supervoxel阶段。原始的多相数据结合supervoxel roi产生高信噪比的最优手段为每个supervoxel阶段。高信噪比supervoxel数据然后再安装费米函数产生高精度的相位图,可用于计算最终的CBF图。

灌注定量进行的动力学模型巴克斯顿et al。35与Oxford_asl[]和校准36]。参考扫描获得没有标签被用于CBF的绝对定量。详细的后处理方法,包括supervoxel集群、被拉金等。27]。

2.7。小鼠模型的脑转移和原发性脑肿瘤

议员pCASL序列变化的敏感性肿瘤血流量随着时间的推移,第一次评估是在脑部转移模型。雌性BALB / c小鼠,曝露在30% 3%异氟烷O_2:70% N₂O,局部microinjected使用挺拔玻璃微细管(ca。75年µ齿顶圆直径)5000 4 t1-gfp,小鼠乳腺转移癌细胞0.5µL无菌生理盐水进入左纹状体(+ 0.5毫米前,横向+ 2毫米,2.5毫米深度相对于前囱)。老鼠接受了核磁共振在第七天( ),14日( ),21日( ),28日( ),或35 ( )后肿瘤诱导;老鼠被随机分配到每个时间点组。

进一步评估议员pCASL方法的敏感性,原发性脑瘤的模型也被使用。女性SCID小鼠犀牛和纹状体注射在左,如上所述,5000年U87人类神经胶质瘤细胞。老鼠接受了核磁共振在第14天( )或28 ( ),后肿瘤诱导。

除了议员pCASL收购,T₁和T₂地图、血管造影术和T₁和T₂加权解剖扫描每个鼠标被收购了。飞行时间血管造影术收购与TR = 30 ms, TE = 1.78毫秒,FA = 30°,矩阵大小= 128×128×128,FOV = 20×20×30毫米。一个T₁三旋转回声多层解剖扫描获得了TR = 0.55年代,TE = 20 ms,平均的数量= 2,矩阵大小= 256×256。一个T₂三快速旋转回声多层解剖扫描获得了TR = 3.5年代,回波间隔= 15 ms,有效TE = 60 ms,回波列车长度= 4,和矩阵大小= 256×256;使用相同的部分议员pCASL计划和视场。对比增强扫描获得了静脉注射后5分钟30µL (15µ摩尔,大约0.75更易与基于20克/公斤鼠标)Gadodiamide (Omniscan,通用电气医疗集团)使用T₁上面描述的三扫描参数。

成像后,老鼠接受transcardial perfusion-fixation heparinised 0.9%盐水紧随其后20毫升periodate-lysine-paraformaldehyde解决方案包含0.025%戊二醛,和组织学的大脑被收集。

2.8。免疫组织化学

部分为血管标记CD31染色(AF3628、研发系统,阿宾顿,英国)根据Andreou撰写描述的方法et al。37]。微脉管密度(血管面积分数)量化核心和边缘地区的整个肿瘤,以及侧纹状体,覆盖面积的比例使用“积极的像素计数2004-08-11”算法在透视仪(徕卡生物系统)。参数用于perfusion-fixed肿瘤模型10µm部分适度彩色像素强度在202年和185年之间和强烈彩色像素强度低于10。参数用于后缀20µm放射自显影法部分是适度彩色像素强度在180年至171年之间,和强烈的彩色像素强度低于53。

2.9。统计数据

报告所有数据组均值±标准差。使用双尾配对组之间的差异决定t测试或单向方差分析(区域和组织学分析),或双向重复措施(配对)方差分析(时间进程分析)是事后的Bonferroni多个测试修正。一群野生被用来评估团体之间的异质性。

3所示。结果

3.1。议员pCASL序列优化

在颈动脉血液流速测量通知布洛赫pCASL的模拟。在颈动脉平均血流速度被发现124±17毫米/秒,速度和最大的血液被发现275±58毫米/秒。的意思是动物之间的血液速度是一致的,但随动物的呼吸率3的4(线性回归,斜率= 0.3 - -1.4)。动物之间的最大血流速度不同(范围= 214 - 556毫米/秒),并随动物的呼吸率3的4(线性回归,斜率= 2.0 - -7.6)。使用这些值来通知布洛赫的血速度模拟的范围,一个2毫米标签被选为它提供了足够的理论厚度反演(标签)效率(78.5%)在我们的系统中使用的射频脉冲幅度(5µT)和平均血124 mm / s的速度,和谎言的线性部分内喂养动脉在颈部。

呼吸触发,即EPI读出收购在高原阶段的呼吸,减少信号波动的底部发现了大脑(补充图1)。呼吸触发也显著提高信噪比(信噪比)的议员pCASL数据(15.1±5.9)相比,现代非触发式序列(6.5±1.5, ;补充图2)。最后,一个变量post-trigger延迟是编码序列中的允许调整改变呼吸率在后续扫描(图1)。

血管造影后,标签飞机定位在−10°相对于轴面是垂直于颈动脉和椎动脉。标签位置只是后延髓启用一致的标签平面位置使用一个独特的解剖学标志,在动物之间,后颈动脉的脊椎弯曲(图2(一个))。

所有标签脉冲序列时间测试了CBF值接近生理范围预计从文学(图2 (b)),没有发现显著差异计算CBF值之间的不同的持续时间。同样,阶段地图跨标签时间稳定。因此,确保足够的标签之间的妥协(信噪比模拟中所描述的补充信息)和扫描时间尽可能短,标签选择0.9秒的持续时间。

允许测量脑压丸到达时间的12个器件从10到1000 ms,每个标签的射频脉冲的8个阶段。到达地图显示,丸到达95%以上的压在最前片和99%的最后压片在0.4 s(图3 (c))。因此,0.4年代被选为最优骑士从放松减少信号损失。

3.1.1。议员pCASL验证

使用优化的议员pCASL序列天真的老鼠产生测量CBF值96±18毫升/ 100 g /分钟平均在大脑(图4(一)23),103±100 mL / g /分钟的皮层,90±24 mL / 100克/分钟在纹状体,和77±21 100 mL / g /分钟胼胝体。使用的标准放射自显影法方法,我们测量CBF 101±32毫升/ 100克/分钟整个大脑,< 6%的差异与MP pCASL相比结果在相同的地区(图4(一))。平均CBF值使用放射自显影法是102±32毫升/ 100克/分钟的皮层,95±25 mL / 100克/分钟在纹状体,28和87±100 mL / g /分钟胼胝体。议员pCASL和放射自显影法之间没有显著差异被发现CBF测量(图4 (b))。从组织学部分彩色血管密度计算CD31在这些动物中,屈服值3.0±0.6%,2.2±0.8%,和0.8±0.3%的皮质、纹状体,分别和胼胝体(补充图3)。尽管CBF和血管密度似乎减少三个区域研究(皮质纹状体> >胼胝体),血管密度和CBF相关性不显著。

3.1.2。脑转移的小鼠模型

应用MP pCASL序列与颅内转移表现出显著的老鼠,16%,减少在CBF tumour-bearing纹状体(84±16毫升/ 100克/分钟)与侧(正常)纹状体(99±24 mL / 100克/分钟)35天(方差分析 ;事后Bonferroni测试 )。tumour-bearing纹状体的平均绝对CBF减少为15.3毫升/分钟/ 100 g。半球之间没有差异被发现在其他时间点。所有肿瘤组织学检查证实,意味着肿瘤直径来衡量组织学35天为2.14±0.53毫米。

从天21-35(动物的一个子集 ),纹状体展出钆增强整个地区的转移焦点,在这些动物,没有区别在CBF之间明显的肿瘤(86±26毫升/ 100克/分钟)和侧纹状体(92±24 mL / 100克/分钟;数据5(一个)- - - - - -5 (c)。分析转移病灶显示内的微血管密度增加船面积分数(7.7±2.2%;图5 (d))加强肿瘤与正常组织相比,在侧纹状体(0.9±0.4%, ;数据5 (e)- - - - - -5 (f))。

然而,在进一步,不同子集的动物从天28和35 ( ),钆增强肿瘤边缘nonenhancing肿瘤周围明显的核心。分析这些动物显示显著减少肿瘤的核心区域的血流量(69±100 mL / g /分钟)与rim(83±10毫升/ 100克/分钟, ;数据6(一)- - - - - -6 (c)。没有发现差异增强边缘的肿瘤与正常组织之间的侧纹状体(82±13毫升/ 100克/分钟;图6 (c))。肿瘤的CBF减少平均绝对核心的价格相比肿瘤边缘13.4毫升/ 100克/分钟。肿瘤体素(包括核心和rim)显示明显更大的异构性,证明了高intra-ROI立体像素方差,比侧纹状体(野生, )。分析转移病灶显示内的微血管密度大大增加血管面积分数(13.5±2.5%)nonenhancing肿瘤与肿瘤相比核心边缘(6.6±2.5%, ;数据6 (d)- - - - - -6 (f)),进而显示血管面积分数大于侧纹状体的正常组织(1.2±0.7%, ;图6 (f))。相关分析之间的微脉管密度和CBF衡量议员pCASL MRI显示负相关的趋势在肿瘤的核心和边缘,但这并没有达到意义(补充图4)。

3.1.3。小鼠模型的神经胶质瘤

应用MP pCASL序列与神经胶质瘤U87细胞在老鼠身上注射鼠脑内显示一个重要,19%,CBF减少tumour-bearing纹状体(61±100 mL / g /分钟)与侧纹状体在28天(74±10毫升/ 100克/分钟, ;数据7(一)- - - - - -7 (c))。tumour-bearing纹状体的平均绝对CBF减少为13.3毫升/分钟/ 100 g。只有两个肿瘤显示钆增强,没有肿瘤显示nonenhancing核心地区。至于转移模型,分析28天肿瘤内的微血管密度显示增加船面积分数(10.7±2.9%;图7 (d))在肿瘤与正常组织相比侧纹状体(3.6±0.5%, ;数据7 (e)- - - - - -7 (f))。所有肿瘤组织学检查证实的组织学和平均肿瘤直径测量28天为1.20±0.52毫米。

4所示。讨论

Pseudocontinuous美国手语是推荐的MRI序列对临床测量脑血流量,和多相手语序列有很多优势在改变标签效率补偿共振效应,从而提高CBF地图生产的质量和可靠性。尽管有这些优势,实现多相pCASL没有研究已经发表在老鼠。我们已经表明,优化议员pCASL序列提供了可靠和准确的措施CBF的天真的老鼠体内,肿瘤血流量的变化很敏感。

在这项研究中,我们的目的是产生议员pCASL测量,可用于在小鼠获得CBF地图复制血流量使用的标准方法的放射自显影法获得的值。我们的研究结果显示,良好的一致性和放射自显影法,符合先前的放射自显影法研究[19),包括那些比较美国手语和放射自显影法(22,27]。正如预期的那样,使用多相pCASL减少错误出现在前面的标签控件的实现pCASL在老鼠中,由于反演效率损失(12]。作为一个替代议员pCASL这里描述的方法,相位校正也可以应用使用预扫描[38]。然而,这种方法需要在扫描期间,而不是事后处理。出于这个原因,议员pCASL方法提供了一个简单的实现,可能更多的时间高效的CBF的测量方法。

将序列中的呼吸触发信号波动减少大脑的底部和改善图像质量。然而,这种技术并导致一个变量之间TR阶段收购。随着TR变得与触发超过最低,预计在下一个收购不会有影响。长TR值20年代已经测试了这个序列,并没有表现出对数据质量的影响(数据没有显示)。呼吸道引发的使用也依赖于一个合理稳定的呼吸周期,这是可靠地实现1.2∼60每分钟呼吸-1.5%异氟烷浓度长达两个小时。

我们的数据显示区域CBF的变化比其他放射自显影法研究老鼠,这可能,至少在一定程度上,反映了不同的鼠标应变和麻醉政权使用(19,21,39]。气体麻醉,特别是对CBF已知地区特定的影响,在大鼠尾状核/壳显示更大(∼70%)增长比皮质CBF isoflurane-anaesthetised条件下(∼20%)与清醒动物(23]。因此,地区差异在CBF isofluorane麻醉是大大减少23),很可能这是CBF减少区域差异在当前的研究中观察到。减少区域差异观察议员pCASL和放射自显影法数据,支持上述结论。减少异氟烷的影响在我们的CBF测量,我们使用的最低浓度异氟烷为了达到一个稳定的呼吸率∼60每分钟呼吸。

议员pCASL技术变化被发现敏感肿瘤灌注在小鼠模型在之后的时间点脑转移和神经胶质瘤。技术转移性肿瘤灌注异质性也敏感,显示显著降低(但不是缺席)灌注在nonenhancing肿瘤与正常组织相比,核心侧纹状体和异质性增加灌注与侧纹状体。作为放射自显影法只有被用来验证CBF测量天真的大脑,有可能是肿瘤动脉渡越时间的差异或组织弛豫时间可能影响从议员pCASL CBF量化数据在这些tumour-bearing动物。然而,这些结果与其他临床原发性脑瘤灌注研究显示减少灌注在肿瘤的核心7,40- - - - - -42]。减少肿瘤血流中观察到当前的研究远远小于其他(初级)肿瘤灌注研究。大多数以前的研究已经调查大型肿瘤小鼠(> 5毫米直径)[7,9,40,42),通常有一个大血管坏死核心很少有(7,43)导致大量灌注赤字。相比之下,在这里使用的转移和神经胶质瘤模型,肿瘤病灶是相当小(1 - 2毫米直径)和更广泛地增长。此外,组织学分析表明,核心区域,而不是坏死和没有船只,实际上包含了大量的血管。这类肿瘤是理想人选,临床上治疗血管修改代理,和定量测量血流量变化的能力在这样的小肿瘤可能是相当大的使用在临床前测试。

肿瘤有许多不同的血管表型,每一种都可能带来血流量的变化。一个这样的表型,这是出现在我们的模型,是一种高度非功能性血管生成血管的分支网络。在这种情况下,尽管在血管的密度增加,CBF减少可能会观察到在这个地区,由于其高度支化和功能失调的性质。另一个血管表型经常出现在固体肿瘤是肿瘤的快速增长快于血管可以跟上,导致核心低多血管肿瘤,因此CBF减少。这两种表型的特点是CBF减少,尽管肿瘤血管分布的差异。

钆对比增强磁共振报告血管渗透性和血液流动,和缺乏钆增强肿瘤核心地区通常是采取反映组织坏死和血管的完全没有。相比之下,血管密度测量在灌注血管是否提供任何信息,但只有它们是否存在。然而,在这两个模型在当前的研究中,虽然核心肿瘤领域显示血流量显著减少的地区缺乏钆增强,组织学评估揭示了微脉管密度显著增加,只有非常小的坏死。在一起,这些发现表明,这些核心血管结构异常或有异常流量模式,是常见的血管生成肿瘤血管(44- - - - - -46],议员pCASL测量可以补充组织学和对比度增强MRI提供有用的见解船只开放和肿瘤血流量。

有趣的是,转移肿瘤的边缘地区还显示增加微脉管密度组织学检查,但在这一地区,CBF衡量议员pCASL MRI是正常的。同样,在那些肿瘤显示核心,增强整个肿瘤微血管密度增加,但没有CBF变化明显。这些发现表明,国会议员pCASL MRI确定异质性肿瘤血流不能预测单从组织学评估多血管。因此,通过识别领域的减少(但不是缺席)流,议员pCASL MRI可以使识别的脑部肿瘤血管正常化治疗或抗血管新生疗法之前可能是有益的,或结合,放射治疗。

5。结论

多相pCASL MRI已成功实现和验证成像脑血流量在天真的老鼠和已被证明克服标准nonmultiphase美国手语方法固有的局限性。数据显示高重现性CBF动物和一致性之间的测量标准的放射自显影法测量。此外,这种成像方法在灌注小鼠模型的变化是敏感的初级和二级脑肿瘤,即使在非常小的肿瘤,并提供洞察组织血流动力学,补充血管密度测量和对比增强磁共振成像。这种方法可能是高价值的无创测量脑部肿瘤血流量和后治疗之前,增加潜在的临床翻译。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。supervoxel集群和灌注量化方法是可用的http://www.quantiphyse.org。

信息披露

博士Chappell FMRIB软件库的个人费用报告,提交外工作。此外,Chappell博士,拉金博士和Simard女士有一个专利”方法和系统的多相动脉自旋标记(USPTO 62/577,994)“悬而未决。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢詹姆斯Meakin和汤姆Okell援助pCASL序列,布洛赫模拟、数据处理;马丁·克雷格的援助supervoxel分析;凯文·雷,肖恩聪明,保罗与MRI Kinchesh寻求帮助。这项工作是由英国癌症研究中心(格兰特C5255 / A15935);在牛津CRUK / EPSRC癌症成像中心(批准号C5255 / A16466);工程和物理科学研究委员会(批准号EP / P012361/1)。JB支持查理•帕金斯志奋领,绿色邓普顿大学奖学金。

补充材料

补充图1(视频):例子议员pCASL图像(A)和(B)呼吸触发。呼吸触发减少大脑的底部信号波动。补充图2:信噪比(信噪比)的议员pCASL序列有无呼吸触发( , )。补充图3:微脉管密度的大脑区域在天真的动物用于放射自显影法( )。 ; 补充图4:情节展示CBF和微脉管密度之间的相关性在动物(的一个子集 )钆增强边缘和nonenhancing核心结构。为每个数据集是线性回归直线绘制,CBF之间的负相关的趋势和微脉管密度为核心和边缘地区。补充图5:改变理论信号饱和时间在一系列的标签。(补充材料)

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