甲硝唑和克林霉素的抗菌药物敏感性测试加德纳菌属鞘突浮游生物膜的形成

文摘

背景。细菌性阴道炎(BV),最常见的一种阴道ecosystem-related微生物学的综合征,是最常见的障碍在生育年龄的妇女。加德纳菌属(G。)鞘突造成这种感染是主要的物种。我们的目的是比较甲硝唑和克林霉素的耐药性与抗菌药物敏感性g .鞘突在浮游生物膜的水平。方法。从2019年9月至2019年10月,我们招募了总共10 BV患者在北京妇产科医院进行妇科检查。g .鞘突分离得到的阴道和使用他们的菌落形态特征识别。序列数据的临床g .鞘突隔离被证实通过比较16 s rDNA序列。随后,临床分离株进行评估抗菌药物敏感性在体外在浮游甲硝唑和克林霉素的耐药性,生物膜的水平。的最低抑制浓度(MIC)甲硝唑和克林霉素被药敏测试评估。根除的最小生物膜浓度(MBEC)评估了生物膜抑制试验。结果。浮游临床分离株显示出明显高于敏感率(76.67%)和较低的电阻率(23.33%)比甲硝哒唑(克林霉素敏感率:38.24%;电阻率:58.82%; 两个)。此外,在浮游隔离相比,甲硝哒唑的最低抑制浓度(MIC)明显高于biofilm-forming隔离(7.3±2.6μg / mL和72.4±18.3μg / mL; );电阻率为27.3%,最低根除生物膜浓度(MBEC) > 128μ克/毫升。此外,克林霉素也更高的麦克风biofilm-forming隔离(0.099±0.041μg / mL和23.7±9.49μg / mL; );电阻率为27.3%,MBEC克林霉素28.4±6.50μ克/毫升。结论。我们的研究结果表明,甲硝哒唑相比,克林霉素似乎是一个更好的选择g .鞘突将会呈现出一种相对敏感率较高和较低的电阻率。

1。介绍

细菌性阴道炎(BV)是最常见的一种疾病,降低育龄妇女的生殖道。它代表异常阴道的生态系统,其特点是一个初始减少健康的乳酸菌主导阴道微生物群和后续增加厌氧和兼性细菌等加德纳菌属(G。)鞘突,Atopobium阴道,普氏菌bivia(1]。g .鞘突被孤立在高达95%的情况下,这是最典型的并被广泛研究病原体与BV (2];流行在种族和民族而异。例如,2001 - 2004年全国健康和营养调查报道,BV的患病率是29.2%,处于生育年龄的女性在美国,只有15.7%的女性BV报道阴道症状(3]。此外,在一项由Zhang et al。4]在1218年结了婚的女人在中国,BV是第二个最常见的障碍,估计患病率10%;在中国四川省的藏区,据报道BV的患病率是51.6%,一项由戴et al。5]。BV可以被视为一个biofilm-associated感染,生物膜主要由dense-structured幼童腹壁薄弱g .鞘突坚持阴道上皮细胞(6]。这种生物膜有时提升上生殖道子宫内膜和输卵管生物膜形成一个幼童腹壁薄弱7),它可以解释增加患盆腔炎性疾病和不良妊娠结局的风险,如早产、流产、和绒毛膜羊膜炎1]。此外,BV也增加收购性传播感染的风险,如人类免疫缺陷病毒(8),沙眼衣原体感染(9),它可以扮演一个角色在人类papillomavirus-mediated代数余子式颈椎致癌作用[10]。大多数女性的子宫内膜腔不是无菌的存在低水平的细菌在子宫,不与临床相关的重要炎症(11]。然而,生物膜的确切作用与上生殖道感染性疾病的治疗仍不确定(12]。

作为BV的一线治疗,疾病控制和预防中心(CDC)建议使用口腔或阴道应用甲硝哒唑或克林霉素(13]。灭滴灵,nitroimidazole的衍生物,广泛应用。它可能在500毫克口服药物一天两次7天或应用阴道内的0.75%的凝胶的形式为5天(一天一次1]。阴道内的应用克林霉素在睡觉前7天也是一种常见的治疗方案,但据报道会出现复发(1]。BV的复发,复发是目前治疗的最大挑战;重复率> 50%的发展主要是因为multispecies生物膜,g .鞘突的优势种(14]。然而,甲硝哒唑和克林霉素已报告达到70%的治愈率-96%,复发率为49% -66%;甲硝哒唑或克林霉素相当高的复发率为67%(6 - 12个月内15]。之间的精确关系BV-associated biofilm-forming细菌和治疗失败,然而,仍然是未知的。因此,扰乱g .鞘突生物膜似乎是一种很有前途的一步发展一个更可持续的方式治疗BV和解决其复发(16]。

许多研究报道甲硝唑、克林霉素的抗菌作用g .鞘突仍被认为是主要的细菌导致BV。在目前的在体外研究中,我们调查了浮游的脆弱的感情g .鞘突和生物膜甲硝唑和克林霉素的耐药性,而这两种抗生素的抗菌能力。

2。方法

2.1。伦理批准这项研究的协议

本研究通过北京妇产科医院的伦理委员会,北京,中国(2019 - ky - 030 - 01),这是按照原则进行表达的《赫尔辛基宣言》。所有合格的参与者提供书面知情同意被纳入本研究。

2.2。病人和样品收集

从2019年9月至2019年10月,我们招募了总共10 BV患者在北京妇产科医院进行妇科检查。排除标准包括怀孕、月经、性交,或应用程序的任何阴道内的产品在过去的24小时,在上个月,使用抗生素,降低生殖道恶性肿瘤。我们也排除女性曾做过宫颈手术或盆腔放疗;那些有滴虫性阴道炎、酵母菌病、有氧阴道炎和其他阴道感染;和那些对甲硝哒唑过敏或克林霉素。18-50岁患者,纽金特得分≥7都包括在内。

常规妇科检查,阴道分泌物的BV患者样本上三分之一的阴道壁使用无菌子宫棉签。我们染色涂片用克的方法;随后,涂片检查一个观察者×400放大的光学显微镜(徕卡微系统,曼海姆,德国)和纽金特得分是分配给每个样本。涂片的纽金特得分≥7被认为是BV诊断,而4 - 6分是中间BV的诊断,和0 - 3被解释为正常菌群(17]。

2.3。抗菌制剂

灭滴灵购买从福州海王福耀药业有限公司有限公司(福建,中国),和克林霉素棕榈酸酯是购买从广州一品红药业有限公司有限公司(广东,中国)。灭滴灵(0.0625 -64µ0.03125 g / mL)和克林霉素(-32µg / mL)被存储为股票的解决方案,并获得理想的浓度,他们连续稀释使用修改后的脑心浸液肉汤(BHI) (Difco火花,MD)。

2.4。识别和隔离g .鞘突

10的临床分离株g .鞘突确定使用他们的菌落形态特征;殖民地代表选择从每个阴道分泌物。我们使用哥伦比亚血琼脂基(Sigma-Aldrich,美国),和殖民地被孤立的纯洁。革兰氏染色显示,隔离是Gram-variable多形性棒,和过氧化氢酶反应是负面的。DNA从临床g .鞘突隔离和答:阴道分离提取使用QIAamp DNA迷你包(试剂盒,德国)。标识隔离,16 s rRNA基因高变的V1-V3地区放大使用引物27 f (5′-AGAGTTTGATCCTGGCTCAG-3′)和1492 r (5′-GGTTACCTTGTTAGACTT-3′)。序列数据的临床g .鞘突隔离被证实通过比较16 s rDNA基因库数据序列库使用先进的缺口爆炸程序。纯化分离是储存在−在德曼80°C, Rogosa,夏普(夫人)汤含有30%甘油。

2.5。g .鞘突和浮游文化

临床分离株使用哥伦比亚血琼脂培养基地(位于马里兰州Rockville,正欲)37°C在厌氧条件下厌氧手套箱(腼腆的实验室产品,Inc .,青草湖,MI);厌氧室包含5%的H₂,5%的公司₂,90% N₂。镀不同分离株在琼脂培养基上,然后悬浮在使用0.5麦克法兰标准修改BHI肉汤,总共1.5×10的浓度⁸CFU /毫升,如前所述18]。g .鞘突写明ATCC®14018被用作控制测试在厌氧条件下进行。

2.6。生物膜形成和量化

开发的生物膜模型g .鞘突,大约10的起始剂⁶CFU /毫升BHI肉汤准备细菌悬液的0.4% (w / v)葡萄糖加入不同浓度的甲硝哒唑和氯林可霉素和接种96孔酶标(猎鹰,康宁公司,康宁,纽约)48 h在37°C, 5%的公司₂。嗨媒体和生物膜文化没有任何化合物作为控制。脆弱拟杆菌写明ATCC 14018®作为质量控制细菌和厌氧条件下培养。板块是培养48 h,生长介质是每24小时更换一次。结晶紫染色(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)被用来量化的生物膜生物量总量(19]。生物膜进行分析后48 h的孵化595纳米的光密度(OD_595年)使用标(Bio-Rad实验室、大力神、钙、美国)。隔离被分为四个类别的基础上,形成生物膜的能力根据截止OD值(ODc),它被定义为三个标准差(SD)的平均OD -控制(20.]:OD≤ODc,没有生物膜生产商;OD≤2×ODc,弱生物膜生产商;OD≤4×ODc,温和的生物膜生产商;和4×ODc < OD,强大的生物膜生产商。

2.7。抗菌药物敏感性试验

临床g .鞘突隔离进行评估抗菌药物敏感性在体外甲硝唑和克林霉素的耐药性(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)针对浮游细胞;为了达到这个目的,我们使用了厌氧琼脂稀释法所描述的临床和实验室标准协会(CLSI)。

一百毫升水中的细菌悬液(10⁶CFU /毫升)加入不同浓度的甲硝哒唑和氯林可霉素在37°C。48小时后,细菌生长是评估通过一个端点在OD阅读_595年标仪(Bio-Rad实验室、大力神、钙、美国)。的最低抑制浓度(MIC)甲硝唑和克林霉素被定义为最低的抗生素浓度产生显著的增长或减少任何增长。在相同的条件下,g .鞘突写明ATCC®14018测试用肉汤采用微量测定。甲硝哒唑抗微生物的易感性和断点(< 8μg / mL和≥32μg / mL)和克林霉素(< 2μg / mL和≥8μg / mL),按照CLSI定义,用于解释麦克风结果(21]。

2.8。生物膜抑制试验

生物膜是用来评价甲硝唑和克林霉素的耐药性的活动。48 h后的孵化antimicrobial-containing介质,生物膜与无菌磷酸盐洗两次,干,和沾0.2%结晶紫(Sigma-Aldrich);100年随着生物膜μL 95%的乙醇为5分钟。染色的吸光度测量量化每个生物膜的细胞生存能力(18]。根除的最小生物膜浓度(MBEC)被定义为最低浓度的抗生素完全抑制微生物的生长,表明完成根除生物膜,如前所述22]。

2.9。统计分析

v13.0社会科学统计软件包(SPSS Inc .)、美国)是用于统计分析。结果提出了均值±SD的至少一式三份。主要测试使用χ²测试; 显示统计学意义。

3所示。结果

在研究期间,总共10的隔离g .鞘突是孤立的。患者的临床信息作为常规实验室实践研究中获得的。所有人的身份孤立g .鞘突证实了PCR(图1)。研究人口平均年龄为37.7±11.03年,平均Nugent分数为7.60±1.71,平均pH值为4.69±0.40。5(50.0%)这些不正常的阴道分泌物。

生物膜的形成由单独的隔离是异构的。10个临床g .鞘突隔离和1g .鞘突隔离(写明ATCC®14018)可以形成生物膜:5(45.5%)这些都是弱生物膜生产商,5(45.5%)温和的生物膜生产商,和1(9.0%)是一个强大的生物膜生产商(表1)。

浮游临床分离株相比,甲硝哒唑的麦克风是明显高于biofilm-forming隔离(7.3±2.6μg / mL和72.4±18.3μg / mL; ;表1和图2),表明甲硝唑和阻力之间的显著相关性的能力g .鞘突隔离,形成生物膜。六的11个biofilm-forming隔离显示高阻灭滴灵,电阻率为54.5%;MBEC > 128μ克/毫升。基于这些结果,MBEC没有实现与甲硝哒唑或克林霉素即使在最高浓度。没有显著的线性相关性形成生物膜的能力和麦克风的比率值(即。,麦克风的比例值和无生物膜的形成;平均值为4.0μ2.0 - -16.0 g / mL,范围μg / mL, )。

至于克林霉素如表所示1克林霉素的麦克风也更高biofilm-forming隔离(0.099±0.041μg / mL和23.7±9.49μg / mL; );电阻率为27.3% (3/11)。和灭滴灵,有显著线性相关性形成生物膜的能力和麦克风的比率值(即。,麦克风的比例值和无生物膜的形成;平均值为16.0μ8.0 - -2048.0 g / mL,范围μg / mL, ,和相关系数= 0.668)。克林霉素的MBEC是28.4±6.50μ克/毫升。

我们的结果显示麦克风比率之间的显著差异的两个抗生素和生物膜的形成 。的结果g .鞘突表明,管MBEC /麦克风比率对甲硝哒唑不同从0.25到2048。MBEC /麦克风比率对克林霉素变化从64年到1025年,这表明效果显著差异的两个生物的抗生素消除生物膜的人口。

4所示。讨论

BV推荐治疗甲硝唑和克林霉素的耐药性,指导方针从疾病预防控制中心和美国妇产科医师学会(妇产科)13,23]。然而,推荐的治疗仍不满意,复发率高,电阻率频繁因为病理过程有关g .鞘突还不清楚。生物膜对细菌驻留在他们可以保护陷阱抗生素之前他们达到他们的目标24),保护细菌免受宿主免疫系统的影响25),并保持细菌新陈代谢营养限制在生物膜引起的静止状态(26]。的核心作用g .鞘突在BV是由于其高毒性的潜力27),形成生物膜的能力比那些由其他BV-associated细菌(28,29日]。因此,g .鞘突感兴趣的仍然是主要病原体研究BV发生和复发。一直在努力探索微生物参与BV一个幼童腹壁薄弱生物膜的形成。在这项研究中,我们测试了10个临床分离株的能力g .鞘突形成生物膜;他们中的大多数被指出薄弱或温和的生物膜生产商在体外。

疾病控制和预防中心建议所有症状BV女性应该使用甲硝唑和/或克林霉素(13]。第一代nitroimidazole灭滴灵,对厌氧菌有效,但很少或根本没有活动对需氧菌。BV-associated细菌等g .鞘突也是敏感的hydroxymetabolite灭滴灵,据报道有一个更强的抗生素活性比母体化合物(30.]。灭滴灵治疗与一些副作用如恶心、呕吐、胃肠不适(31日]。克林霉素lincosamide,有消炎的作用,更广泛的活动对BV比甲硝哒唑(32]。一项研究表明,BV紊乱,港口是一个幼童腹壁薄弱尤其是taxon-rich和多样的细菌群落,其中包括结合不仅厌氧微生物,而且其他亚型的混合微生物异常发现来自中国的女性(33]。BV亚型以厌氧菌为主可以更成功地使用灭滴灵治疗,而克林霉素可能活跃metronidazole-sensitive和其他BV-associated菌株具有不同的微生物群落。

在之前的研究中,g .鞘突隔离被报道容易甲硝唑和克林霉素具有类似MIC值(34]。在这个在体外研究中,克林霉素显示明显高于敏感率和更低的电阻率对浮游临床分离株比甲硝哒唑所示。克林霉素相比,临床的敏感率g .鞘突隔离灭滴灵是显著降低 。我们发现,生物膜的抗生素管理=∼2048 x麦克风。此外,我们发现g .鞘突生物膜非常宽容的甲硝哒唑和克林霉素;这可能带来的临床挑战显而易见的原因。令人惊讶的是,生物膜的微生物显著减少可能无法实现临床可接受浓度的甲硝哒唑biofilm-forming隔离,即使对于那些弱biofilm-forming能力。对克林霉素治疗,仅共同服用的乳酸菌准备建议帮助恢复阴道微环境。它是安全的假设BV的高复发率有关,至少在某种程度上,生物膜的形成能力g .鞘突。由于调查样本有限,长期应进行进一步的研究帮助我们了解coculturing生物膜乳酸菌全面、客观、合理的确定新的治疗目标就是阴道生物膜为了解决BV的发生和复发。

总之,甲硝哒唑相比,克林霉素似乎是一个更好的选择g .鞘突;根据我们的结果,克林霉素显示相当敏感率较高和较低的电阻率和浮游生物膜的水平。BV的复发和抗生素的宽容BV-associated微生物可能与的能力有关g .鞘突隔离,形成生物膜。临床g .鞘突隔离,形成生物膜很难根除;因此,应该进行进一步的研究,目的是探索新疗法可用于结合目前已知的抗生素,而不影响正常阴道菌群,为了防止新生物膜的形成和消除BV患者持续的生物膜的存在。

缩写

BV:	细菌性阴道炎
疾病预防控制中心:	疾病控制和预防中心
嗨:	脑心浸液
RFLP:	限制片段长度多态性
夫人:	德曼、Rogosa和夏普
ODc:	截止OD
SD:	标准差
CLSI:	临床和实验室标准协会
麦克风:	最低抑制浓度
MBEC:	根除最低生物膜浓度。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金的资助(批准号81771530和81771530)和北京市医院管理局的青年项目(批准号QML20181402)。

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