文摘
目前最重要的一个原因是心血管疾病的发病率和死亡率在肝移植患者长期。因此,评估心血管疾病的预后因素(cf)在该人群采取预防措施是必要的。本研究的目的是确定糖尿病和其他代谢紊乱的影响肝脏移植患者的cf。三百五十六年肝移植受者存活至少6个月手术后被录取。患者平均随访时间为118个月(12 - 250个月)。心血管事件都是仔细和详细记录在病人的图表。人口数据、糖尿病、高血压、血脂异常、体重变化,代谢综合征的诊断之前和之后都移植与CVE指出来评估他们的可能关系。的存在metabolic-associated脂肪肝的诊断(MAFLD)也被评估。免疫抑制治疗是包括在分析中。糖尿病(DM),特别是在移植前,与cf(危害风险3.10人力资源; 95% confidence interval CI: 1.60–6.03). Metabolic syndrome was found to be associated with CVEs in univariate analysis (HR 3.24; 95% CI: 1.36–7.8), while pretransplantation and de novo MAFLD were not. Immunosuppressive therapy had no influence on predisposing transplanted patients to CVEs during follow-up. Further prospective studies may be useful in investigating the risk factors for CVEs after liver transplantation and improving the long-term survival of transplant patients.
1。介绍
肝移植(LT)已经成为一种行之有效的治疗终末期肝病由于外科技术和免疫抑制疗法的发展。因此,肝脏移植患者的生存率显著提高。在欧洲,存活率分别为84%和72%在移植后1和5年,分别是(1]。
虽然肝移植患者的短期存活率继续提高,各种各样的长期并发症引起临床医生的关注。这些并发症可能与肝脏疾病有关累犯,代谢变化,具有重要的意义和慢性免疫抑制治疗(2,3]。
此外,幸存的进步增加年龄人口与心血管发病率和死亡率的增加有关,与更高的心血管疾病的风险比年龄和移植受者sex-matched控制人口(4]。
这种风险增加归因于多种因素,包括那些固有的病人和那些相关的移植,如要求长期免疫抑制治疗预防器官排斥(5,6]。代谢改变,如糖尿病、动脉高血压、血脂异常、肥胖、和肝脂肪变性可能已经在移植前;此外,大多数的肝移植受者移植后代谢综合征,可导致长期的心血管事件的风险增加(7- - - - - -10]。
糖尿病是心血管疾病的重要危险因素(cf)在肝移植患者11- - - - - -14),一些研究表明,更始糖尿病可能是一个更相关的预测移植后cf (15]。其他代谢疾病除了糖尿病也有关。新创高血压是一种常见的并发症,影响到50 - 75%的患者(8,9,16,20 - 60%的受惠者报告高脂血症(17,18]。一种免疫抑制剂(如钙调磷酸酶抑制剂和雷帕霉素的mTOR-Mammalian目标抑制剂)也可能导致这些改变5,19]。而体重增加手术后常常希望纠正营养不良,持续体重增加会导致超重状态,影响大约50 + %的移植受者术后三年(20.),和心理条件,发生在病人接受移植可以在此设置(发挥着基础性的作用17]。研究表明,肥胖具有显著影响肝移植术后长期发病率和死亡率在欧洲。此外,移植后代谢综合征的患病率大约30至50% (8),这可以增加心血管疾病的风险,导致新移植的肝脂肪变性的发展(21]。
最近,一个名为MAFLD的新定义(metabolism-associated脂肪肝)已经创造了22]。的确,MAFLD诊断时记录脂肪肝与超重/肥胖和/或2型糖尿病或证据的存在至少两个七代谢失调。MAFLD已被建议作为一个影响预测心血管风险因素在一般人群中,有更多的能力来识别人的风险更高cf和全因死亡率比非酒精性脂肪肝的定义(23,24]。的流行程度和相关性在肝脏移植手术设置MAFLD仍然未知。
本研究的目的是评估协会的代谢改变,包括MAFLD和免疫抑制治疗肝脏移植患者的cf的发病率。
2。材料和方法
2.1。病人
这项回顾性研究旨在分析病人的人口和临床数据选择性肝移植大学医院亲自Umberto 1 2000年1月至2020年12月。Sapienza罗马大学的伦理委员会批准了这项研究(EC Prot。0560/2022, 06/07/22)。移植前,所有的病人从我们中心接受严格的心血管评估,包括心电图、超声心动图,心内压力测量是否怀疑肺动脉高压。在某些情况下,cardio-CT或coronarography用于排除心肌缺血。
有资格获得这项研究中,患者必须有至少12个月的随访中心。排除33不到12个月的随访患者和27日继续随访的患者在其他地区三级中心,总共有356名患者参加了这项研究。
2.2。定义
创建一个复合变量“心血管事件”为目的的研究,其中包括短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性中风和出血性中风,心脏呼吸困难,心脏骤停,急性心肌梗塞(MI), non-MI缺血性心脏病症状,ischemia-based周边血管病变。
2.3。数据收集
数据分析提取匿名通过全面评估病人的图表。移植前收集的数据包括年龄、性别、移植的原因,身体质量指数(BMI),存在代谢并发症如糖尿病(瞬态具有重要糖尿病持续少于6个月)没有考虑类固醇治疗期间(25),动脉高血压、血脂异常、肥胖、代谢综合征,肝脂肪变性。收集的数据也在最后随访postliver移植,包括体重和体重指数的变化,发生新创糖尿病,动脉高血压(26),血脂异常(27],超重或肥胖[28),完整的代谢综合征,或肝脏脂肪变性。这些条件的定义提供了指导方针。免疫抑制治疗的详细信息被提取,MAFLD[的存在22)是研究所有患者移植前后如果信息是可用的。另外,如果病人遭受了重大心血管事件,他们的年龄,从移植,临床结果都被记录下来。死亡的日期和原因也被提取。
2.4。统计分析
临床和人口特征报道使用平均值和标准偏差或中位数和四分位范围(差)基于分布的常态。分类变量表示为绝对计数和百分比。
我们没有执行之前的样本大小的计算由于回顾性研究的性质。然而,所有符合条件的数据被认为是最大化的权力和普遍性的结果。
分析了单变量和多变量模型使用完整的案例分析。唯一潜在的相关预测因子缺失的值是代谢综合征(34缺失值)和MAFLD(100人失踪值)。多个归咎为缺失的数据进行代谢综合征代替缺失值和预测组成员根据多变量逻辑模型。MAFLD,没有污名是由于大量的缺失值(28%)相比,整个样本。
变量与值< 0.10在简单的模型中包括多变量模型使用change-in-effect标准。绝对风险计算事件发生在一群数量除以这组的人数。
比较cf的风险在非糖尿病患者,糖尿病患者和移植前新创DM患者,传统比例风险Cox回归和Fine-gray竞争风险模型是利用,与cf主要结果和CVE-unrelated死亡率作为竞争的事件。在多变量模型中,我们调整了人口特征可能与cf或死亡有关,如LT年龄、性别、病因肝疾病,高血压,高脂血症,MAFLD,代谢综合征,治疗。
连续变量组之间的差异的重要性进行了测试使用费舍尔(F)或Mann-Whitney Bonferroni调整测试。
3所示。结果
3.1。整个群体的一般特征
共有356名患者被纳入研究,他们由277(77.8%)的男性和79名女性(22.2%)。
移植的时候年龄中位数为56年的整个人口,没有男性和女性之间的差异。
随访持续时间的中位数是118.5个月,12 - 250个月。潜在的慢性肝脏疾病最常见的是酒精肝病(n= 107,30.1%)和丙肝病毒和/或乙型肝炎病毒感染(n= 196,55.1%),其次是自身免疫和/或淤胆型肝病(n= 20,5.6%)和非酒精性肝炎(n= 20,5.6%),与其他疾病占56例(15.7%)。并发肝细胞癌(HCC)是诊断的173例患者(45.8%)(表1)。
对于免疫抑制维持治疗,192例(53.9%)患者接受单药治疗的钙调磷酸酶抑制剂,同时规定everolimus 47(13.2%)或西罗莫司单药治疗。剩余的117名患者(32.9%)接受各种治疗方法相结合。的60名患者(16.8%的整个群体)与他克莫司和霉酚酸酯治疗,28个病人(7.8%的整个群体)与环孢霉素、霉酚酸酯治疗,1例(整个群体的0.3%)与西罗莫司和霉酚酸酯治疗,4例(1.2%的整个队列)咪唑硫嘌呤和他克莫司治疗和24例(6.7%的整个队列)服用他克莫司和everolimus。
在随访期间,78名(21.9%)患者死亡。其中,21例(26.9%)患者死于肝病复发(如病毒性肝硬化复发、淤胆型肝病、复发和酒精),18(23.1%)死于恶性肿瘤的诊断(其中,5例死于肝癌复发,其余13例从新创恶性肿瘤),11(14.1%)死于感染,5例(6.4%)死于心血管疾病。
移植的平均BMI值时是25公斤/米2(差22.6 - -28.1),而移植后中值为25.9公斤/米2(差23.2—-28.7)。特别是,15.8%的患者肥胖(31.9公斤/米2差30.8 -34公斤/米2),34.5%的人超重移植前(26.8公斤/米2差25.7 - -28.1公斤/米2)。移植后,肥胖病人的比例增加到18.0%(32.3公斤/米2差31.2 - -34.2公斤/米2),而超重患者的比例增加到40.9%(27.3公斤/米2差26.0 - -28.4公斤/米2)。总的来说,移植后,大部分患者(58.9%)有一个体重指数> 25公斤/米2。BMI在移植时显著相关的肝脏疾病的起源(F(4276)= 9.584, )因为酒精肝硬化患者(27.0;95%置信区间:25.8—-28.1)和非酒精性脂肪肝炎(纳什)(29.6;95%置信区间:27.3—-31.9)患者体重指数高于病毒(25.2;95%置信区间:24.6—-25.8)或自身免疫性肝炎(22.9;95%置信区间:20.9—-25.0)。这显著差异坚持即使在随访期间具有重要的意义。修改后的BMI LT没有显著不同取决于肝脏疾病的起源(F(5307)= 0.46; )。
在移植之前,93名(26.1%)的356名患者被诊断出患有糖尿病。其中,8个病人出现术后糖尿病的回归。七十四名(20.8%)患者发达新创移植后糖尿病,导致159(44.7%)移植后糖尿病患者。我们调查是否发达新创糖尿病患者有不同的人口统计学和临床特点与移植前糖尿病患者和非糖尿病患者相比病人。然而,没有发现显著差异(表1)。
代谢综合征是出现在肝移植前17名患者(5.3%)。然而,其患病率从5.3%上升到10.6%,开发的34个病人肝移植后这种综合症。
此外,患者的比例发展新创移植后代谢变化是值得注意的:20.8%的患者糖尿病,40.2%的受试者发展动脉高血压、血脂异常,43%的患者显示。更小比例的患者也出现了MAFLD或完整的代谢综合征(如表所示2)。
3.2。心血管事件
移植后,63(17.7%)例心血管事件(cf)记录。两组患者的特点(CVE和没有CVE)发表在表1。
在随访期间,报道在表3,心肌梗死,中风,和周边血管病变的诊断更频繁的事件。
cf的发生发生移植后平均71个月,与12 - 228个月。整个队列,5例(7.9%)患者死于CVE-related并发症。
3.3。与心血管疾病相关的因素
简单的和多个Cox回归分析和fine-gray竞争风险回归分析报告在表4。下列变量被发现与cf在简单Cox回归分析具有重要的意义:男性性,高年龄、酒精肝疾病,高BMI,移植前糖尿病,移植前动脉高血压和新创动脉高血压。在多个Cox回归分析,女性性别,年龄,和移植前DM仍与cf具有重要的意义。在多个fine-gray竞争风险回归分析,女性性别,年龄,和移植前DM都发现与CVE具有重要的意义(“糖尿病”变量引入单变量的多变量分析,因为重要的人力资源分析)。
诊断为MAFLD,无论是之前还是在肝移植后,与CVE无关,类似于病毒性肝炎和免疫抑制治疗的类型。另一方面,代谢综合征的诊断肝移植前与cf(表相关显著4)。
3.4。移植前的影响与新创CVE DM
移植前患者DM CVE的发生率最高(31.1%),而那些新创DM发病率较低为16.1%,和非糖尿病的患者发病率最低为10%。在5年postliver移植,20%的受试者与移植前DM经历了CVE,而只有5%的新创DM经历过一个。十年后,移植前患者各自的百分比是30%糖尿病患者(DM)和10%新创DM(图1)。
4所示。讨论
随着时间的推移,成功和肝移植后存活率显著上升,导致越来越流行的长期并发症。在这其中,代谢并发症是多种病因学的因素的共同结果。心血管疾病发病率和死亡率的主要原因之一是在西方世界,并与代谢并发症密切相关。
我们回顾性研究旨在探讨代谢功能可以修改移植患者的人口以及他们如何可能影响移植后cf。为此,我们分析肝移植前后多个参数。
在我们组的情况下,病毒和酒精肝硬化的最常见原因。适度的比例这些病人已经被诊断出患有动脉高血压、糖尿病和血脂异常在移植前期间(分别为20.5%、26.1%和3.9%)。最近的代谢增加肝硬化导致肝移植作为一个条件可能会增加这些数据进一步在最近的军团29日]。
在后续期间的平均10年LT后,代谢改变的患病率急剧增加(表2),也之前报道4]。
一致的提出与超重和肥胖的问题。移植后体重增加可能发生由于饮食习惯的改变,增加食欲,以及免疫抑制药物的影响(特别是当糖皮质激素增加饥饿和液体潴留)(30.]。此外,人群中移植因为酒精相关的肝脏疾病,转会酒精对食物的渴望现象经常发生,增加卡路里摄入量和体重增加31日]。这一趋势也出现在我们的队列。
在研究期间,63 cf被观察到。其中最常出现的是中风和心肌梗死。
cf是与性别、年龄、高血压、血脂异常、糖尿病和代谢综合征的存在。我们的多变量分析选择了男性,老年移植时,与糖尿病和血脂异常患者。其他研究的结果与我们的一致,从而确认是多么重要关注这些因素病人随访期间(13,15,32]。回顾代谢并发症在肝脏移植病人和他们的管理是最近出版的33]。心血管疾病的累积发病率在移植后的8年取得了30%的比例。以下因素确定为cf的风险因素:糖尿病、血脂异常、动脉高血压、肥胖、吸烟、和肾功能不全。移植前糖尿病被确认在33 - 66%的患者(包括26%的情况下在我们的队列),严重影响预后的移植病人的死亡率,CVE,感染率。血脂异常是目前肝移植后45 - 71%的病例(相比之下,约46%为我们的队列)和反应不佳的生活方式的修改。在我们的研究中,大约有60%的患者出现高血压动脉移植后,70%的价值与报告的审查。
其中最经常承认CVE肝移植患者糖尿病的危险因素。两个大规模的研究在文献中有报道,然而,提供了相互矛盾的结果在这个特定点(15,34]。
我们的单中心研究发现结果类似于郭et al。34]。事实上,我们发现,移植前糖尿病的诊断标准与风险增加有关的cf (HR 2.90;95%可信区间1.62 - -5.19),而这种关联不显著的患者经历了新创DM (HR 1.37;95%可信区间0.69 - -2.72)(表4)。
DM的持续时间包括在计算CV风险(35据报道,风险高,如果持续时间超过10年,如果是很高超过20年。在我们的研究中,肝移植前的诊断DM的长度不是可用;不过,我们可以假定暴露在高葡萄糖水平持续更长一段在这些患者相比,更始DM患者。
肝硬化患者nonmetabolic起源、低胆固醇水平的共存(减少肝脏合成后)和降低平均动脉压(由于血管舒张)可能会降低心血管并发症的发生率,但糖尿病和肝脏疾病之间的相互作用可能是更复杂的。一些纵向研究报道,低在肝硬化患者糖尿病心血管并发症的死亡率更高,主要是有关cirrhosis-related并发症,在这些患者中(36]。
第二个CVE公认的危险因素是代谢综合征(MS)的存在。女士的诊断应该寻求并及时解决多学科方法。然而,女士可以复杂多变的诊断肝移植术后,受到间接影响由于免疫抑制疗法和趋势增加体重。
在这方面,MAFLD也出现的概念,因为它有更广泛的诊断标准,并允许确定一段的人口风险,不包括在不幸的是,女士的定义只有一亚组病人在我们的群评估MAFLD完整的数据。因此,患者的数量MAFLD可能被低估了。尽管这种偏见,与正常人群(23),我们没有发现重大MAFLD和CVE群之间的联系。
最后,可能还有其他因素影响代谢并发症的发病和心血管风险。我们的研究没有揭示任何明确的免疫抑制治疗的类型之间的联系及其可能的作用。即使是那些病人服用everolimus (non-CNI可能增加高脂血症的风险)没有表现出更高的心血管事件的风险。
本研究的优势是相当大的样本量,长期随访中值(118.5个月),和直接访问患者信息的可能性。
本研究的局限性有关其观察和回顾性本质。一些数据被丢失,如表所示1和4。我们不能完全排除这种可能性,患者报告的cf可能是不完整的。
此外,重要危险因素(如吸烟或cf家族史)没有考虑,为每个病人这一信息并不总是可用的。
从临床的角度来看,目前的结果表明,应特别注意先前存在的糖尿病,因为这些病人心血管发病率的风险增加。既存的DM患者可能受益于治疗糖尿病和紧缩,同时,严格控制其他心血管疾病的危险因素,如高脂血症、动脉高血压和肥胖。一个多学科的方法包括心脏病和糖尿病中心的建议。
代谢综合症患者新创CVe的风险增加;因此,即使新创DM作为单个风险因素与简历不显著相关,这值得关注的新创代谢综合症。
5。结论
未来的前瞻性研究在大群肝移植受者需要更好的分层LT后心血管风险,如何采取行动:治疗干预措施是什么,他们是否应该不同于那些应用于一般人群。这变得更加相关的考虑肝脏移植患者生存率的提高,移植的年龄增加,日益频繁的代谢肝病的病因。由于所有这些原因,有必要继续在这个领域的研究为后续识别最好的策略和治疗这些患者。
数据可用性
回顾数据用于支持本研究的发现可能被释放在应用到相应的作者曼教授Merli,谁可以联系(电子邮件保护)。
信息披露
的研究进行的就业教授曼Merli和她的合作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。