非酒精性脂肪肝、胰岛素抵抗和糖尿病2型

文摘

非酒精性脂肪肝是一种条件定义的脂肪堆积在肝细胞不被过度饮酒。它非常普遍,与胰岛素抵抗密切相关,代谢综合征和2型糖尿病。胰岛素抵抗的多因素疾病发病机理中扮演着关键角色这个条件导致积累游离脂肪酸在肝脏细胞,从而导致lipotoxicity,炎症和纤维化。在本文中,我们将关注目前已知的非酒精性脂肪肝的发病机制。众多调查策略可用于建立诊断,从生化标记和超声波对各种分子和先进的成像技术和肝脏活检。预防是至关重要的。然而,有效的和有前途的治疗是强烈要求。

1。介绍

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)被定义为患者的脂肪堆积在肝细胞而不过度饮酒。确认诊断,超过5%的肝细胞必须包含脂滴在分析光学显微镜(1]。非酒精性脂肪肝可以进一步分为非酒精性脂肪肝(副功拜)和非酒精性脂肪肝(NASH)取决于是否存在炎症。今天虽然是历史上,甚至在某些情况下,被认为是良性的,这种情况必须认真对待,因为它会导致肝纤维化、肝硬化,肝细胞癌(HCC)和肝衰竭。令人担忧的是,我们不仅在非酒精性脂肪肝患病率显著上升,但在其他条件伴随这种疾病(2]。这导致非酒精性脂肪肝成为最普遍的肝功能障碍在过去的几十年里3]。根据最近的统计数据,将会有更大的上升在肝硬化和其他肝脂肪变性和肝病的续集。目前,非酒精性脂肪肝的第二个原因是肝脏疾病的病人需要肝移植在美国,预计将成为肝移植的首要原因(4]。有大量的证据表明,非酒精性脂肪肝不仅影响肝功能也与代谢综合征(大都会),二型糖尿病(T2D),以及与心血管疾病和慢性肾脏疾病(CKD)。非酒精性脂肪肝和T2D有相似的危险因素,流行病学和病理生理学进一步强调他们的连接5]。证据表明,非酒精性脂肪肝与一个或多个大都会components-arterial高血压、中央肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗(IR), T2D。存在多个组件,更高的非酒精性脂肪肝的机会并最终先进纤维化(6]。全球非酒精性脂肪肝患病率T2D,根据荟萃分析包括从80年的约5万名病人的研究,发现高达55.5%。其他研究显示,T2D非酒精性脂肪肝患病率高达59.67%甚至77.87%的肥胖T2D患者(7]。非凡的,高达5倍的风险增加发展中T2D NAFLD患者观察(8]。曾被认为是肝的大都会,非酒精性脂肪肝在现代术语代表连续从肥胖到大都会和T2D [9),因为越来越多的数据表明它可以先于这些条件(10]。但非酒精性脂肪肝是否前大都会及T2D或他们的结果,很明显,有一个巨大的谱不同的信号分子,所有相互作用在不同的水平,开始恶性自我循环,使它很难说什么是第一”。”在本文中,我们将提供全面的总结非酒精性脂肪肝的发病机制关注胰岛素抵抗,大都会,和T2D及其交互作用发挥的核心作用肝脏脂肪变性。

2。发病机理

非酒精性脂肪肝的发病机制还不完全理解为有多个因素导致这种情况。失调的脂质,肝脂质吸收、氧化,合成和分泌极低密度脂质可以促进脂肪变性。不是所有的肝病患者肝脏脂肪变性将开发,这是最初的解释两个靶理论(11]。特定的生活方式,结合缺乏体育锻炼,高脂肪饮食,和肥胖,是公认的导致脂肪变性作为第一个打击。如果出现第二个打击是,那么它将会引发炎症和纤维化。最近的证据声称两假说过时,因为它无法解释多个侮辱代理在不同代谢和分子水平(12]。胰岛素抵抗只是其中之一,可能最重要的是,在其他因素,包括发病如瘦素、脂联素、抵抗素、肠道微生物群,和其他遗传,表观遗传和环境因素。脂肪变性的图中可以看到1。

2.1。胰岛素抵抗

胰岛素抵抗中扮演关键的角色在肝病肝脂肪变性和更是如此。首次使用这个词几乎一个世纪前,后采用胰岛素治疗。由于低质量的胰岛素导致抗体的生产,需要大剂量的胰岛素,导致过度医疗/外源性高胰岛素血症。胰岛素抵抗被定义为“一个国家,超过正常所需的胰岛素是引起一个定量正常反应”(13]。几十年后,高胰岛素血被认为是一个内生的病理生理机制,提高从胰岛素抵抗,导致代谢和内分泌干扰14]。今天,我们知道IR在葡萄糖稳态中起着至关重要的作用,大都会,T2D。

胰岛素与胰岛素受体结合(四聚物组成的两个α和β两个链)在细胞表面。当胰岛素结合α链,它激活信号级联随后促进葡萄糖运输(葡萄糖流入),糖原合成、脂肪生成,细胞增殖,分化和生存。另一方面,这种级联的差别会导致对这些糖质新生和脂解作用。细胞胰岛素信号通路是一个复杂的过程包括几个步骤。一切始于胰岛素受体β链的自身磷酸化,激活胰岛素受体底物(国税局1/2)。国税局激活然后触发三个主要途径:PI3K / AKT(负责胰岛素代谢葡萄糖转运体类型的行动通过易位4 (GLUT4)质膜),TSC1/2-mTOR(发挥重要作用在蛋白质合成由于mTOR的目标是一个中央控制器过程包括RNA翻译,核糖体生物起源和自噬,在响应不仅像胰岛素生长因子和激素也营养物质,能量,和压力信号),和RAS-MAPK通路(促进细胞存活,部门,并通过细胞外运动性signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2)把复杂的核激活许多转录因子,构成一个重要的连接之间的细胞质和核事件和组织基因表达,有丝分裂发生,和分化)(15- - - - - -17]。尽管胰岛素信号和更大的理解分子途径代谢,仍有大量的知识空白的病因IR在一些代谢障碍如非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗似乎发挥至关重要的作用。

改变胰岛素信号级联的步骤会导致红外,看到在细胞内信号的细胞水平由于失调通常与胰岛素促进绑定。不同类型的激酶和磷酸酶负责平衡这个信号级联。一般来说,酪氨酸磷酸化激活和丝氨酸/ threonin胰岛素受体和国税局蛋白质磷酸化灭活(18]。在红外光谱,这个过程是由几个酶包括kappa激酶抑制剂β(IKK-b) c-Jun-N-terminal激酶(JNK-1)和蛋白激酶C (PKC),所有促进国税局丝氨酸磷酸化,从而降低葡萄糖的吸收,糖原合酶的激活,也forkhead盒蛋白质的磷酸化O (FOXO)然后导致肝醣类刺激(19,20.]。FFA、氧化应激和脂肪细胞调节变化的主要原因是上述IKK-b, JNK-1, PKC对国税局1/2的抑制信号的影响。调查还显示,炎性细胞因子如tnf、il - 1β,il - 6可以诱导丝氨酸的磷酸化通过JNK-1 IRS1 IKKb, S6K, mTOR和诱导胰岛素抵抗[21- - - - - -24]。另外脂肪组织中扮演一个重要的角色在红外高代谢活跃分泌发病如瘦素、抵抗素和脂联素。瘦素在国税局1脱磷酸作用有显著的影响,但它被认为它的作用是由中枢神经系统而不是外围地(25,26]。此外,瘦素对肝纤维化有显著影响,通过转化生长因子β1 (27]。脂联素水平与胰岛素敏感性正相关,但另一方面,它有一个负面影响炎症标记物和tnf诱导IR,如此之低的水平adiponectine可能红外的重要因素,导致非酒精性脂肪肝(28]。不仅破坏起始胰岛素信号以前解释也终止在红外信号级联有着重要的作用。有两个最重要的磷酸酶终止胰岛素信号,磷酸酶和tensin同族体(PTEN),和2 Src同源域包含肌醇5′磷酸酶2 (SHIP2) [29日]。他们的活动增加胰岛素的行动终止。胰岛素抵抗的机制并不仅限于受损的胰岛素信号,但它也涉及多个代谢途径的复杂的相互作用。最近的分析大型数据集生成的代谢组学和lipidomics透露代谢物的作用如脂质(饱和和不饱和脂肪酸,支链脂肪酸酯的羟基脂肪酸,甘油二酯,鞘脂类,天然保湿因子,和磷脂)、氨基酸(蛋氨酸,循环芳香族氨基酸(AAAs)如苯丙氨酸和色氨酸,支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸),酮体,胆汁酸在调节胰岛素敏感性。代谢物调节组件可以直接调节胰岛素敏感性的胰岛素信号通路,如胰岛素受体底物(国税局)和一种蛋白激酶,或间接通过改变基质通过多种代谢途径的通量,包括脂肪生成、脂质氧化、蛋白质合成和降解,肝醣类(30.]。上述仅仅是胰岛素抵抗发病机理的一部分,许多其他分子途径除了扮演着重要的角色,被发现在未来的工作。

到目前为止,似乎超过游离脂肪酸(FFA)和高胰岛素血是必不可少的非酒精性脂肪肝的恶性自我循环开始。FFA过剩部分是由于热量摄入的增加和肥胖以及脂肪细胞胰岛素抵抗导致lypolysis和高胰岛素血症。这是促进脂肪生成显示通过固醇调节元件结合蛋白(SREBP1-c)。SREBP1-c只是一个脂肪生成的控制因素,包括碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP) [31日)和x - box结合蛋白(XBP1)或称为展开蛋白质反应调节器(UPR)。除了控制脂肪生成,XBP1调节瘦素抵抗,脂肪形成,炎症和胰岛素信号和严重影响endoplasmatic网压力。高血清FFA、高血清胆固醇,增加lypolysis由于红外,和新创lipogenes,降低低密度脂蛋白(VLDL)组装32所有导致高水平的肝脏FFA。随后,这导致lipotoxicity积累脂肪酸通过线粒体功能障碍和氧化应激以及endoplasmatic网压力。FFA通常发生在线粒体氧化和过氧物酶体以及ω微粒体系统中的氧化。它不仅导致能源生产三磷酸腺苷的形式还生产少量的自由基导致的氧化应激(33]。氧化应激与炎症期间高活性中间体的生产。另一方面,活性氧(ROS)能够进一步增强炎症反应通过触发促炎介质(如NF-kB)和细胞因子的生产(如il - 6、il - 1、il - 1β地震,抵抗素、lipocalin和tnf)。这是非常危险的后果,尤其是对核酸,修改基地,共价交联,单-和双链断裂可以发生。除了激进的物种产生氧气,其他激进分子来自活性氮物种(RNS),如超氧化物阴离子(O2−) [34]。活性氧(ROS)造成损害和氮物种在细胞核和线粒体。IR状态,有一个氧化,因此高活性氧产量的增加。不仅在诱导促炎的发病因素和相关红外也在进展steatohepatis的脂肪变性。我们已经描述了tnf影响IRS1引起红外,但是,最重要的是,这新兵炎症细胞到肝脏并通过线粒体活性氧增加压力和促进细胞死亡(35]。tnf对脂联素具有负面影响进一步降低其保护作用[36]。除了lipotoxicity,氧化应激引起,发病和失调,肠道菌群等因素也可以在非酒精性脂肪肝促炎作用和胰岛素抵抗的发展37]。通常情况下,它有一个作用,保持黏膜完整性通过紧密连接,并对先天免疫免疫调节的影响。失调可以导致肠道通透性增加和内毒素可能发生lipopolisaharids和可以进入门脉循环和加剧先天免疫反应(38]。这种效应可以解释为有限合伙人影响toll样受体4 (TRL4)和信号通路导致tnf和interleukin-1-beta (IL-1b)发布39]。生产的短链脂肪酸(SCFAs)肠道微生物群也参与炎症被弄乱的多样性和数量在非酒精性脂肪肝(scaf40,41]。

最终、脂肪毒性、免疫炎症、adipokine和微生物失调会导致两个主要的结果,也就是细胞死亡和纤维化。肝细胞细胞死亡的主要引发疾病的进展。有几种不同类型的肝细胞死亡,细胞凋亡,坏死,pyroptosis necroptosis,但所有会导致炎症和纤维发生(42]。星状细胞在慢性肝损伤至关重要。活化的肝星状细胞开始产生细胞外基质蛋白,胶原蛋白居多的支配权。胶原蛋白组件可以在肝硬化(增加十倍43]。星状细胞在纤维发生不仅是重要的,但也有炎症作用活化的肝星状细胞容易在TLR4 LPS激活途径进一步刺激细胞因子释放和激活NK-kB和物的途径。我们提到的所有机制必须被视为一个交互式复杂发生相互平行(图2)。如果早期恶性循环并不停止,它将在一些患者中,导致肝硬化、肝癌和肝衰竭的最终结果。这样重大的续集将开发在11 - 20%的NASH患者(44]。

3所示。诊断

非酒精性脂肪肝通常是偶然发现的,通过验证肝生化测试水平升高或意外的发现肝脂肪变性使用成像方法。大多数病人无症状(48% - -100%),但有些右上象限疼痛,疲劳或不适。肝肿大常见但很难区分体检,因为肥胖。典型变化脾肿大等慢性肝病,蜘蛛毛细管扩张,手掌红斑、在NASH患者肝硬化和腹水。建立非酒精性脂肪肝的诊断,必须排除酒精肝病,这意味着每天消费少于20 - 40克的酒精。

在代谢脂肪肝,轻度至中度海拔血清AST、ALT水平或记录,通常2 - 4倍海拔AST / ALT < 1在大多数病人比例。血清碱性磷酸酶水平略有三分之一的病人以及GGT升高,但血清胆红素、血清白蛋白水平,以及凝血酶原时间是正常的,除了NAFLD-associated肝硬化患者。四分之一的患者可能有安娜在低浓度(< 1:320),但其他实验室测试其他慢性肝脏疾病都是负面的。血清和肝脏铁水平可能在20% - -50%的非酒精性脂肪肝患者升高,可能是一个更高级的疾病的标志。血清铁蛋白超过正常上限的1.5倍与更高的NAS有关(非酒精性脂肪肝活动分数)在628年的一项研究成年患者非酒精性脂肪肝(45]。临床和实验室研究结果不与非酒精性脂肪肝的组织学严重性,整个非酒精性脂肪肝的组织学特征,包括肝硬化,可以看到在正常或接近正常的患者血清转氨酶水平(46]。

成像技术获得了不明原因的评价肝脏生化测试异常或可疑的非酒精性脂肪肝。超声可以显示“明亮”,hyperechogenic肝脏,符合肝脂肪变性,和脂肪肝也可以出现在腹部CT或MRI,但所有这些成像方法不能确认是否确定纳什的严重程度。

4所示。当执行活检?

现实情况是,大多数非酒精性脂肪肝患者,诊断肝脂肪变性时出现在横截面成像研究和其他慢性肝脏疾病排除在外,不经过肝脏活检虽然需要确定患者纳什。肝活检是一种侵入性手术罕见但严重的并发症,但重要的是要区分NASH患者,因为他们有可能发展为肝硬化甚至肝癌。这就是为什么先进的成像技术,介绍了实验室测试和评分系统来识别高危病人应该进行肝脏活检。

先进的成像技术包括美国vibrations-controlled瞬时弹性成像技术(VCTE或FibroScan)使用一个低烈度横波传播通过肝实质和磁共振弹性成像(绝笔)相结合核磁共振弹性成像。未来的工作从西迪基等人证明VCTE准确区分低与晚期纤维化,但不太准确区分中间阶段的纤维化或纳什的存在47]。绝笔也以分期肝纤维化和优于VCTE但在更高的成本和有限的可用性,因为特定的核磁共振需要软件和硬件。

的实验室测试已经开发估计的存在性脂肪肝或纤维化。其中一个最有前途的单一标记识别纳什是细胞角蛋白18 (CK-18),细胞凋亡的一个标志,但它有足够的敏感性和特异性是单独使用作为纳什的预测标记仍然是未知的(48,49]。

各种临床评分系统也被分析预测纳什的能力或高级纤维化。主要临床评分系统包括FibroTest FibroMeter,非酒精性脂肪肝肝纤维化评分,Fibrosis-4, AST-to-platelet比率(APRI)、巴德(BMI、AST / ALT比率和糖尿病),增强肝纤维化(精灵)得分,NashTest和AST / ALT比率。比较这些测试的阳性和阴性预测值通常证明更加复杂和昂贵的测试并不比基本的实验室检测更准确。这些测试擅长预测缺失或高级纤维化和不有助于区分纤维化的中间阶段50]。NAFLD肝纤维化评分是最常用的临床评分算法,包括年龄、BMI、高血糖症,AST / ALT比率,血小板计数,血清白蛋白水平。为这个分数较低的截止值已被证明具有较高的阴性预测价值的88% - -93%,和高截断值显示良好的阳性预测值为82% -90%。这使得1 4例中间结果,对于这一组,肝活检将所需准确的分期。

5。治疗

目前还没有建立治疗非酒精性脂肪肝或纳什。减肥和低脂饮食通常推荐。没有共识的最有效药物治疗非酒精性脂肪肝和纳什,因为他们的多因子的病态并不完全理解。组织学改善脂肪变性、炎症和纤维化治疗的最终目标。现在治疗策略分为生活方式的修改,对减肥手术干预,药物治疗。

5.1。生活方式的修改

生活方式的修改包括减少能量摄入和增加体力活动减肥的最终目标。减肥已经证明降低肝脏转氨酶(51- - - - - -53),减少肝脏脂肪含量。一些随机对照试验显示改善肝组织学后卡路里摄入量限制导致减肥。的一个大型前瞻性试验261例随访12个月证明,所有功能的纳什提高至少10%的减肥和纤维化稳定或提高至少5%的减肥(54]。据报道,地中海饮食是一种有效的药物选择2型糖尿病和肥胖(55,56),可以改善肝脂肪变性(57地中海饮食),但没有证据表明,没有一般减少卡路里的摄入量可以是有益的。水飞蓟素,水飞蓟的提取,用于预防肝纤维化通过调节antifibrogenic和抗炎功能(58),与减少胰岛素抵抗和改善肝功能59,60]。

ω- 3脂肪酸批准在美国对高甘油三酯血症和讨论了作为一个潜在的治疗非酒精性脂肪肝。荟萃分析包括355例展示了欧米伽- 3补充改善肝脂肪变性,但没有组织学资料(61年]。其他的研究未能显示的好处,所以需要进一步的工作。

5.2。减肥手术

减肥手术不推荐用于治疗非酒精性脂肪肝和纳什,但病人减肥手术因其他原因有一个显著的减肥,导致代谢参数和肝组织学改善。据报道,85%的NASH患者接受减肥手术有分辨率的纳什和33%有改善肝纤维化(62年在肝脏活检减肥手术后一年。

5.3。药物治疗

许多药物对非酒精性脂肪肝的治疗进行了调查,他们可以组合在减肥药物,胰岛素增敏剂,抗氧化剂,cytoprotective或antifibrotic代理。

5.4。减肥药物

大多数调查药物奥利司他,一个可逆抑制剂胰腺和胃脂肪酶。它促进减肥通过肠道脂肪吸收不良。最初的轨迹,有前途,但是最终,之间没有显著的减肥奥利司他组和安慰剂组(63年,64年]。副作用,如油性凳子和潜在的其他药物吸收不良和胆石病的报道,胆汁淤积,和肝损伤,这一药物的好处有限。

5.5。糖尿病药物

二甲双胍、thiazolidinediones、肠促胰岛素模拟研究了纳什的治疗。二甲双胍能降低血浆葡萄糖水平主要通过减少肝葡萄糖生产通过AMP激活腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶。这种酶的激活也导致减少脂质合成和增加脂肪氧化(65年]。在小鼠结果还不错,二甲双胍降低高胰岛素血和提高肝胰岛素敏感性和降低肝肿大和肝脂肪变性66年),但并没有观察到这种效应在人类研究[67年,68年]。目前,不推荐二甲双胍治疗副功拜和纳什。

Thiazolidinediones是过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)γ受体激动剂,核受体表达的脂肪组织,肌肉和肝脏。罗格列酮和吡格列酮改善胰岛素抵抗,肝生化检验水平,正常化和组织学改善69年,70年]。马苏之后等人的荟萃分析也证实减少肝纤维化患者的纳什有或没有糖尿病(71年]。

肠促胰岛素mimetics-glucaon-like-protein-1受体受体激动剂(GLP-1Ras)被证实能够减少肝脏炎症和纤维化。此外,胰高血糖素受体激动正在调查治疗非酒精性脂肪肝的由于其appetite-reducing效果,以及增加脂质氧化和生热作用的能力。最近的数据表明,胰高血糖素受体信号在非酒精性脂肪肝中断,表明supraphysiological胰高血糖素受体激动可能代表一个新的非酒精性脂肪肝的治疗目标。目前GLP-1RAs改善胰岛素敏感性和血清葡萄糖水平促进适度减肥和降低肝转氨酶exenatide, dulaglutide, semaglutide, liraglutide [72年- - - - - -74年]。52名患者的随机对照试验,liraglutide相比安慰剂患者显示重大决议在纳什39% liraglutide 9%接受安慰剂(75年]。

5.6。抗氧化剂

维生素E是一种强有力的抗氧化剂。良好的耐受性,提高血清转氨酶水平,降低肝脂肪变性,刻意,改善肝病但不是纤维化(76年,77年]。由于糖尿病患者的心血管疾病风险,维生素E不建议糖尿病患者非酒精性脂肪肝(78年]。

类胡萝卜素一样强大的维生素E抑制脂质过氧化作用[79年),但类胡萝卜素补充(β隐黄质和虾青素)并没有被广泛用作抗氧化剂治疗NASH患者。

6。结论

非酒精性脂肪肝不是一个孤立的条件,但代谢紊乱的片段从能量摄入高,肥胖、久坐不动的生活方式,关键的是红外和T2D。非酒精性脂肪肝患病率和T2D显著上升,都有类似的风险因素、流行病学、病理生理学。T2D的存在显著增加了发展的机会没有T2D脂肪和肝纤维化而非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝与T2D关系并不简单,这些条件有多个相互作用在不同的分子水平中我们试图总结文本。有证据表明,非酒精性脂肪肝会先于T2D,也许,通过有效管理非酒精性脂肪肝,我们可以修改T2D发展未来的风险。尽管非酒精性脂肪肝会最终在一些患者中,进展为肝硬化和肝细胞癌,这些在非酒精性脂肪肝的主要结果不仅仅是纳什的病人的比例将开发这种重要的续集。更加值得注意的是心血管疾病的风险,这些病人,和心血管疾病死亡率的主要原因在非酒精性脂肪肝,进一步强调了这个条件的代谢组成部分。这就是为什么筛查T2D和大都会很重要,当我们遇到非酒精性脂肪肝患者在日常实践。同样应该在治疗患者必须T2D-attention最终伴随肝表现。不幸的是,没有简单的方法在治疗非酒精性脂肪肝和纳什,所以预防是至关重要的。 Promising multifunctional therapies are much awaited.

数据可用性

支持本研究使用的数据都包含在文章引用。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

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