的影响钩藤rhynchophylla针对Thioacetamide-Induced在大鼠急性肝损伤

文摘

氧化应激(OS)和炎症都是两个基本的急性肝损伤病理过程(阿里)。目前的工作是调查的影响和可能的机制钩藤rhynchophylla(UR)硫代乙酰胺(TAA)诱导ALI大鼠。UR(100和200毫克/公斤)是口头管理与TAA(200毫克/公斤体重,腹腔内注射)连续3天。阿里使用组织学检查和确认与操作系统和相关的因素以血清肝功能活动。此外,炎症和collagen-related的表达蛋白免疫印迹分析测量。髓过氧化酶(MPO),协调操作系统在阿里对照组,表现了与正常组相比显著升高。你明显减少了AST、ALT和氨水平血清。核因子-κB (NF -κB)激活TAA导致增加引起的炎症介质和细胞因子。然而,你的政府显著抑制这种超表达。你补充改善基质金属蛋白酶(MMPs)如金属蛋白酶- 1、2,8。相比之下,组织金属蛋白酶抑制剂- 1 (TIMP)水平显著增加你的治疗。此外,组织病理学分析表明,肝组织病变明显改善了你的治疗。你可能改善TAA-induced ALI大鼠的影响通过抑制两种操作系统通过MPO激活和促炎因子NF -κB激活。总之,你表现出一种强有力的王亚南在阿里通过操作系统的抑制。

1。介绍

肝脏被认为是一个关键枢纽在多种生理和病理生理过程。肝脏是由几个细胞类型包括肝细胞、枯氏细胞、星状细胞,胆道上皮细胞和肝正弦内皮细胞。这些细胞类型合作具有特殊功能和调节肝脏功能,如新陈代谢的平衡(1]。急性肝损伤(ALI)据报道,引起了各种原因,可诱导炎症和坏死的肝细胞(2]。硫代乙酰胺(TAA),这是一个经典的肝毒素,引起氧化应激(OS),膜损伤,脂滴的积累加剧炎症和肝损伤的肝细胞胞浆3]。这里,hyperammonemia病理结果失衡及其消除铵的生产,在阿里的发病机制中扮演着重要的角色4]。在正常条件下,氨在肠道在肝脏代谢成尿素。在肝脏受损,过量的氨有助于操作系统和炎症的发展(5,6]。炎症和操作系统之间的亲密关系在阿里是毋庸置疑的。一系列的炎症反应是由激活的NF -κB,戏剧作为一种重要的炎症和调节炎症反应的诱导物(7,8]。heme-containing此外,髓过氧化酶(MPO),过氧化物酶,是多种炎症细胞中高度表达,其增加血清与肝损伤的严重程度(9]。

肝脏有不可思议的能力,损伤后自我修复和再生。肝再生与复杂的细胞外基质(ECM)相关的通路。而正常降解ECM组件是一个重要的角色组织修复和重建,不规则的ECM营业额会导致各种肝脏疾病。,ECM持续经历重塑由基质金属蛋白酶(MMPs),这是主要的酶(10]。最近的一项研究报道金属蛋白酶- 1的分布,MMP-2, MMP-8炎性疾病有关。此外,这些规定被认为是重要的维持因素之间的平衡基质金属蛋白酶及其组织抑制剂(TIMPs)组织内稳态(11]。

钩藤rhynchophylla(你的),这被称为“郭台铭腾”,是一种主要组件包括在中国传统医学(中医)。它已经被用于扑灭风,逮捕抽搐、清热、和安抚肝脏12]。以前的研究已经表明你可能拥有vasodilation-mediating活性化合物,如吲哚生物碱(13),对心血管系统有意义的抑制作用[14]。此外,王等人表明,保护作用的生物碱钩藤碱对神经损伤(15]。

本研究的目的是调查你的王亚南,阐明其内在的分子机制对阿里TAA引起的。在我们的实验中,你被发现显著抑制MPO的激活和表达下调几个促炎因子的表达式通过抑制NF -κB。

2。材料和方法

2.1。材料

积极的药物水飞蓟素、硫代乙酰胺和苯基甲基磺酰氟(PMSF)从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,密苏里州,美国)。蛋白酶抑制剂混合物溶液和乙二胺四乙酸(EDTA)和光纯化学工业,购自kouichi有限公司(日本大阪)。碳酸钠是购自Daejung化工和金属有限公司有限公司(Siheung、韩国)。氢氧化钠是购自OCI有限公司(韩国首尔)。磷酸从Duksan购买公司(安山、韩国)。皮尔斯BCA蛋白质分析工具包是购自热费希尔科学(美国沃尔瑟姆,MA)。发射极耦合逻辑免疫印迹检测试剂和纯粹的硝化纤维膜从通用电气医疗集团购买(美国芝加哥,IL)。兔多克隆抗体hemeoxygenase-1 (HO-1);山羊多克隆抗体对肿瘤坏死因子-α(TNF -α),interleukin-1β(il - 1β);鼠单克隆抗体抑制剂的核因子ακB(我κBα),核转录因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽peroxidase-1/2 (GPx-1/2),核factor-kappa B p65 (NF -κBp65)和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP) 1;和鼠标多克隆抗体phosphoinhibitor核因子ακB(导出κBα),cycloxygenase-2 (cox - 2),矩阵metallopeptidase - (MMP) 1, MMP-2, MMP-8,组蛋白,β肌动蛋白是购自圣克鲁斯生物技术有限公司(美国达拉斯,TX)。山羊anti-rabbit、兔抗体和山羊anti-mouse免疫球蛋白G(免疫球蛋白)辣根过氧化物酶-(合)共轭二次抗体购自GeneTex, Inc .(欧文,洛杉矶,美国)。

2.2。准备的材料

钩藤rhynchophylla从Ominherb有限公司购买(Youngcheon、韩国)。每一个干钩藤rhynchophylla(100克)和蒸馏水煮(1000毫升)在室温下2 h,和溶剂在真空蒸发,以提取产量的2.20%按重量(钩藤rhynchophylla)。准备的权力被保持在−80°C,直到在动物实验中使用。

2.3。实验动物和治疗

根据动物实验进行“动物实验指南”大邱Haany大学的伦理委员会批准(批准号dhu2020 - 081)。6男Sprague-Dawley老鼠(b . w . 180 - 200 g)买来Daehan Biolink (Eumseong、韩国)和用于实验后1周适应环境。环境条件将12 h光/暗周期,控制湿度(50±5%)和温度(22±2°C)。1星期后适应,总共35老鼠被随机分成5组,如下所示(n= 7);正常:正常组控制:蒸馏水管理和TAA-induced ALI大鼠水飞蓟素,水飞蓟素100毫克/公斤体重管理和TAA-induced ALI大鼠UR100:你的100毫克/公斤体重管理和TAA-induced ALI大鼠UR200:你的200毫克/公斤体重管理和TAA-induced ALI大鼠

所有老鼠体重每天一次在某一个时间,和TAA(200毫克/公斤/天溶解在蒸馏水)是所有组腹腔注射每天除了正常组与药物治疗3天。水飞蓟素等药物和你的口服药物1 h TAA治疗前30分钟。实验的最后那天,血从腹部静脉麻醉后,收集在4000转离心10分钟(在4°C),然后存储在冰箱−80°C生化估计和ELISA分析。肝组织立即切除并存储在−80°C。

2.4。abt和DPPH自由基清除活性

总酚和类黄酮含量钩藤rhynchophylla。我们跟着心的方法等。16]。

2.5。测量血清中AST和ALT水平

肝的功能参数天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)试验测定微型板块荧光阅读器使用商业套装(转氨酶CII-Test和光纯化学工业有限公司,从kouichi大阪,日本)。

2.6。测量血清MPO水平

MPO MPO比色测定的活动分析工具包BioVision, Inc .(苗必达、钙、美国)根据制造商的指示。

2.7。血清测量氨的水平

从每组血清收集。氨的含量测定,酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(Abcam,剑桥,英国)根据制造商的指示。

2.8。制备胞质及核分数

提取的蛋白质进行根据小松的方法修改17]。胞质分数,肝组织均质有250毫升冰冷的裂解缓冲一个包含10毫米玫瑰(pH值7.8),MgCl 10毫米氯化钾,2毫米₂EDTA,德勤1毫米,0.1毫米,0.1毫米PMSF和1250μL蛋白酶抑制剂混合解决方案。组织匀浆孵化在4°C(20分钟),然后10% NP-40混合。离心后(13400×g为2分钟4°C)使用埃普多夫5415 r(德国汉堡),上层(胞质分数)在新埃普多夫管分离。小球被溶解洗两次缓冲区,和上层的丢弃。之后,球被暂停20毫升冰冷的裂解缓冲C包含300毫米氯化钠,50 mM玫瑰(pH值7.8),50 mM氯化钾,德勤1毫米,0.1毫米PMSF, 0.1毫米EDTA, 1% (v / v)甘油,100μL蛋白酶抑制剂混合解决方案暂停和孵化在4°C(30分钟)。离心(13400 g×10分钟后在4°C),上层(核分数)收集新埃普多夫管。胞质及核分数都存储在分析前−80°C。

2.9。免疫印迹分析

估计的NF -κBp65, Nrf2和组蛋白,12μ克蛋白质从每个核分数是通过dodecylsulfate钠10%聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds - page)。分离蛋白质转移到硝化纤维膜,阻止了5% (w / v)脱脂牛奶解决方案1 h,然后孵化主要抗体(NF -κBp65和组蛋白)在一夜之间在4°C。这些墨迹洗后,他们孵化与anti-rabbit或anti-mouse免疫球蛋白HRP-conjugated二级抗体在室温下1 h。此外,12μKeap1 g蛋白的胞质部分,HO-1, SOD、过氧化氢酶,GPx-1/2,我κBα导出,κBαcox - 2, TNF -α,il - 1β金属蛋白酶- 1 2 8 TIMP-1,β肌动蛋白是通过8 - 15% sds - page电泳。每个抗原抗体复合物可视化使用ECL免疫印迹检测试剂和化学发光探测到2000 Sensi-Q Chemidoc(京畿道Lugen Sci有限公司,韩国)。带密度测量使用阿Densitograph软件(阿公司(日本东京)和量化的组蛋白或比例β肌动蛋白。组织表达的蛋白质含量相对于那些正常的老鼠(表示为1)。

2.10。组织学检查

组织学检查进行微观评价肝组织分离。分离肝脏组织是通过neutral-buffered 10%福尔马林固定和石蜡中嵌入,切成2μ米部分,用苏木精和伊红染色(圆))微观评价。染色的切片在光学显微镜下观察,然后分析了使用I-Solution Lite软件程序(Innerview有限公司、韩国)。

2.11。统计分析

数据均值±SEM。统计比较分析单向方差分析测试之后,最显著差异(LSD)测试使用SPSS(25.0版本,IBM,阿蒙克,纽约,美国)。的值 被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。你的体外抗氧化作用

这项研究进行了评估的抗氧化活性,通过abt和DPPH自由基清除你的活动。如数据所示1(一)和1 (b)发现,DPPH的IC50值你8.70±0.47μg / mL和abt IC₅₀你的价值是23.52±0.91μ克/毫升。此外,总酚和类黄酮含量也表现为另一种抗氧化剂的代理。总酚含量为134.54±0.03毫克没食子酸你提取的等价物(GAE) / g。类黄酮含量为39.63±0.59毫克柚皮苷(NE) / g相当于你的提取,如图1 (c)。因此,这些强有力的抗氧化能力表明你可以防止氧化应激引起的阿里。

3.2。你对肝脏的影响体重,体重,和相对肝脏重量

下表1TAA治疗显著降低体重( )和显著升高肝脏重量( ),虽然你的治疗没有显著影响体重以及肝脏重量。此外,TAA治疗肝脏增加体重比率(%),而你的治疗对这个指标没有影响。

3.3。你对血清肝功能和组织学改变的影响

如图2(一个)的血清AST和ALT阿里对照组都大幅增加了TAA注入。水平达到3.5倍,1.9倍的水平阿里对照组,分别。在这里,显著提升肝脏酶活性诱导TAA注入明显抑制在你的面前。此外,他走时染色(图2 (b))表明,正常组的肝组织显示正常的架构,而在阿里对照组肝组织表现出肝体系结构的破坏,损失的细胞边界,炎性细胞浸润、坏死。这样的特点是由你的恢复治疗。

3.4。你对血清的影响氨和MPO水平

如图3(一个),老鼠接受TAA大幅度增加血氨水平较正常组(12.61±0.56和17.99±1.09 nmol /μl )。在大鼠血氨水平剂量依赖性降低你的治疗(11.57±0.62,10.73±0.51 nmol /μL,分别)。此外,血清MPO急剧升高4.1倍比正常组(85.9±14.9和350.9±22.8亩/毫升, )。然而,在大鼠血清MPO水平剂量依赖性降低你的治疗(241.1±39.7,151.9±18.3亩/ mL,分别),如图3 (b)。

3.5。你的抗氧化蛋白的影响

如图4,TAA注入的蛋白质含量显著减少Nrf2, HO-1, SOD、过氧化氢酶、和GPx-1/2 0.33, 0.41, 0.25, 0.44,和0.33倍与正常组相比,而它Keap1的蛋白质含量提高了0.34倍。这里,你补充显著调节所有的因素除了SOD Keap1使之抑制。数据显示你缓解TAA-induced急性肝损伤通过调节抗氧化酶。

3.6。你对炎症的影响蛋白质

如图5显然,TAA注入调节》的蛋白质含量κBαNF -κBp65, cox - 2, TNF -α,il - 1β0.83,0.62,0.2,0.36,和0.4倍与正常组相比。在这里,你补充显著下调所有因素。数据显示你抑制TAA-induced通过抑制炎症急性肝损伤。

3.7。你对胶原蛋白的影响与蛋白质有关

如图6细胞因子增加金属蛋白酶(mmp)的基因表达,而这些酶降解细胞外基质(ECM),而TIMP-1抑制MMP-induced ECM降解细胞内稳态的维护。我们的结果在这项研究中显示,你明显抑制金属蛋白酶- 1的表达,2,8 ( , ,和 ,分别);否则,它显著升高TIMP-1 ( )。数据表明你改善TAA-induced急性肝损伤通过ECM降解的抑制。

4所示。讨论

急性肝损伤(ALI)是普遍和广泛存在于我们的生活,可以引起的酒精、药物滥用食品添加剂、病毒感染、放射性损伤。氨氮代谢产生的废物,通常是通过门脉循环运送至门静脉周的肝细胞。尿素循环氨转化为尿素在哺乳动物。尿素是由肝脏和肾脏排泄的尿液的(18]。Hyperammonemia是一种危及生命的代谢紊乱,其特征是有毒的氨和水平上升会导致严重的神经系统紧急可引起肝性脑病,肝硬化,颅内压危机,脑水肿,癫痫发作19]。hyperammonemia的最常见原因是急性肝损伤/衰竭,慢性肝脏疾病,遗传性代谢病(20.,21]。

钩藤rhynchophylla(UR),植物物种中使用不同处方的中国传统医学(中医),已经被用于扑灭风、清热、逮捕抽搐,安抚肝脏(22]。你拥有生物碱如钩藤碱和异尖叶碱,这些生物碱被广泛用于各种疾病的治疗与心血管和中枢神经系统(23]。大量实验证据表明,钩藤碱具有药理活性如抗高血压、抗心律失常的,抗焦虑,antiaddictive,抗痉挛的,镇静,神经保护作用和异尖叶碱产生抗癌和antimetastatic影响肝癌细胞(24,25]。

一些有毒化学物质包括硫代乙酰胺(TAA)、二甲基亚硝胺(静)、四氯化碳(三地₄),或者对乙酰氨基酚会导致肝损伤,已被广泛用于建立实验动物模型评估药物的王亚南活动(26,27]。TAA,选择性肝毒素,迅速代谢,细胞色素P450高活性代谢物引起炎症,氧化应激(OS),肝坏死(28]。许多研究表明肝脏炎症通常发生在几小时内从TAA注入。因此,肝脏炎症和操作系统之间的校正过程中肝损伤是无可争议的29日]。当阿里TAA-induced AST和ALT显著升高。当肝细胞受损时,细胞膜通透性增加和AST和ALT,代谢过程中关键酶释放到血(30.]。你明显减少AST和ALT水平,明显改善肝组织的病理损害。在目前的工作,你的保护作用与TAA-induced阿里在老鼠身上进行了第一次,结果表明,你明显降低血清AST和ALT水平;你显著提高TAA-induced阿里的老鼠,说明你可能是一个潜在的候选人阿里的治疗。

TAA可以诱导系统、炎症和脂质过氧化作用引起肝损伤(31日]。值得注意的是,操作系统据报道TAA-induced阿里的发病机制中起着关键作用。因此,传统中药在强有力的候选人材料抗氧化活性为减轻炎症性疾病(32]。髓过氧化酶(MPO)被称为炎症反应的重要中介通过特定的氧化物种的生产,例如,hypohalous酸(HOCL) [33]。血清MPO显著升高4.1折与正常组相比,而你的治疗导致显著减少剂量依赖性的老鼠。先前的研究报告,操作系统和炎症密切相关的流程通过分泌大量的核因子-κB - (NF -κB -)介导促炎介质(34]。NF -κB是一个关键的转录监管机构的炎症反应和调节免疫反应等多种功能和细胞生存在枯氏细胞、肝细胞、肝星状细胞。因此,我们进行了机械的研究基于操作系统和你的炎症对TAA-induced阿里在目前的研究中。在我们的工作中,你明显降低TNF -的水平α,il - 1β,il - 6虽然抑制NF -κB激活大鼠,这表明可能是一个潜在的抗炎作用机制对TAA-induced阿里(35]。此外,cox - 2和进气阀打开,一种诱导因子,可以迅速提升引起NF -κB诱导肝损伤(36]。在目前的研究中,你抑制TAA-induced炎症通过下调cox - 2的蛋白表达水平和进气阀打开。

此外,我们检查的表达基质金属蛋白酶- 1 (MMP), 2, 8,和金属蛋白酶组织抑制剂- 1 (TIMP)。细胞外基质(ECM)是由胶原蛋白(95%)、蛋白聚糖(内里含有)、弹性蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白(37]。基质金属蛋白酶是主要的酶与ECM降解,和不规则ECM营业额参与各种肝脏疾病(10,38]。同时,活性基质金属蛋白酶主要是受TIMPs首席MMP的监管机构。TIMP-1可以直接促进pericellular大量矩阵的蛋白水解作用和细胞表面蛋白或间接促进ECM沉积(39]。在这项研究中,阿里对照组表达增加金属蛋白酶- 1,2,和8的水平,而你补充蛋白质含量升高明显阻塞。否则,你的政府与阿里相比TIMP-1对照组显著升高。这些结果表明,UR的anticatabolic效应可能是由于抑制金属蛋白酶- 1,2,8。

5。结论

总之,你显示王亚南效应对TAA-induced阿里通过抑制大鼠肝脏氧化应激和炎症NF -κB激活,如图7。这项研究表明,你可以开发一个有效的医疗产品对肝脏的保护。

数据可用性

本研究中所使用的数据集和分析可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Mi-Rae Shin和最小Ju金正日的贡献同样这项工作。

确认

本研究提供的韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府资助(MSIT) (2018 r1a5a2025272)。

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