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李Zhaonan Quanjing Chen吴文光家张Guangyan Si,静,有着娇,鑫威汉, ”疗效和安全性的三氧化二砷/ Lipiodol乳液结合动脉供血Apatinib治疗晚期肝癌”,加拿大胃肠病学和肝脏病学杂志》上, 卷。2021年, 文章的ID5565793, 9 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/5565793
疗效和安全性的三氧化二砷/ Lipiodol乳液结合动脉供血Apatinib治疗晚期肝癌
Zhaonan李,1 Quanjing陈,2 吴文光家张,1 Guangyan Si,3 李经,1 有着焦
,1
和
鑫威汉1
1介入放射学、郑州大学第一附属医院,郑州450000年,中国
2实验室医学系、医院成都中医药大学610000年成都,中国
3介入放射学、中医的附属医院西南医科大学,646000年泸州,中国
文摘
目的。本研究的目的是评估的临床疗效和安全性三氧化二砷(ATO) / lipiodol乳液(TACE)动脉供血,加上apatinib治疗晚期肝细胞癌(HCC)。方法。从2015年12月到2017年2月,总共有87名患者连续登记和接受ATO-TACE (aTACE)结合先进apatinib治疗肝细胞癌。治疗反应和不良事件进行评估后的第一个月,第三个月aTACE疗法。无进展生存(PFS),总生存期(OS),治疗相关的不良事件也进行了分析。结果。87例(57人。30岁女性)参加本研究。在pre-aTACE考试相比,AST和ALT水平升高在手术后第一周(65.84 U / L±22.93 U / L和54.15 U / L±19.60 U / L, ;63.44 U / L±22.50 U / L和51.60 U / L±13.89 U / L, ,分别)。大多数的不良事件是1级或2根据国家癌症研究所共同术语标准不良事件(CTCAE)。例外,4人(2%)有三年级hand-foot皮肤反应,1例(1%)有三年级腹泻,1例(1%)有3级高血压,3(3%)三年级蛋白尿,被迫降低apatinib的剂量减半。生存分析的结合aTACE apatinib治疗发现,PFS中值为10.2个月(95%置信区间:8.543—-11.857)和操作系统中值为23.300个月(95%置信区间:20.833—-25.767)。此外,单变量和多变量Cox回归显示,肿瘤负荷(≤50%)和肿瘤患者没有门静脉血栓(PVTT)显著影响病人的PFS和操作系统和相关的能够更好的生存。结论。aTACE结合apatinib是安全并为晚期肝癌患者有前途的治疗方法。此外,肿瘤负荷(≤50%)和病人没有PVTT与更好的PFS和操作系统有关。
1。介绍
肝细胞癌(HCC)是全世界癌症死亡的第四大原因,与每年约有84000新诊断病例和78000人死亡(1]。大多数的临床诊断HCC失去了手术的机会(2,3]。经导管动脉化疗栓塞术(TACE)是一个主要的姑息疗法用于不可切除的肝细胞癌,肝动脉化疗栓塞和许多临床机构支持的使用在早期和晚期肝癌患者4]。然而,并不是完全摧毁肿瘤栓塞后,从血管生成细胞因子的释放,导致肿瘤细胞化疗后肝动脉化疗栓塞的主要缺点是在HCC的管理。此外,反复栓塞治疗会加重肝功能和诱导局部缺血和缺氧环境,导致的低氧诱导因子表达增加,血管内皮生长因子在肝细胞,最终导致肿瘤复发。事实上,肿瘤血管生成促进了细胞的氧气和营养供应,因此在肿瘤复发中起着至关重要的作用,发展和转移。
三氧化二砷(ATO)是砷的主要组成部分,主要用于静脉注射治疗实体肿瘤(5]。值得注意的是,ATO可以有效地减少入侵,血管生成,肝癌细胞的自我更新发挥抗癌作用肝细胞癌(6,7]。此外,ATO目标14-3-3也可以η/ NF-kB反馈回路,逆转肝癌的药物抗性。这些研究揭示了ATO治疗肝癌的重要作用,和ATO的应用可以帮助改善这种疾病的治疗效果8,9]。此外,apatinib是一个强有力的血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)抑制剂,可以抑制肿瘤新生血管形成栓塞后发挥抗癌作用,有效地绑定和抑制VEGFR-2 [10,11]。两个抗血管新生治疗策略的组合可以减少局部肿瘤复发时间和提高患者存活率。有研究报道,中位总生存期(OS)的apatinib结合TACE组相比显著提高别说话。同样,apatinib + TACE显著延长中位无进展生存(PFS)相比,别说话单一疗法(12- - - - - -14]。到目前为止,还没有研究关注ATO-TACE (aTACE)结合apatinib。因此,本研究的目的是评估的安全性和有效性aTACE结合apatinib管理先进的肝细胞癌的治疗。
2。材料和方法
2.1。病人
这是一个在单中心回顾性队列研究机构审查委员会批准。在本回顾性研究,我们包括87例(53.1±12.4年;35 - 71岁)接受aTACE结合apatinib治疗晚期肝癌。列出了包含和排除标准表1。
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EASL,欧洲肝脏研究协会;ECOG东部合作肿瘤组;肝癌,肝细胞癌。 |
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2.2。过程
2.2.1。aTACE治疗
aTACE程序都是由两个介入放射科医师(有超过十年的经验在介入放射学),以确保一致性。使用5 Fr导管肝动脉造影进行识别肿瘤和馈线(年代)。然后,同轴导管插入术喂养的动脉进行使用2.0 F microcatheter (Progreat,作秀的成分公司,东京,日本)。三氧化二砷(20毫克)稀释在0.9%氯化钠,混合着最多20毫升含碘油(lipiodol)每个会话。最后,lipiodol均匀沉积后的肿瘤,肿瘤的动脉喂养完全栓塞微球(100 - 300μm;江苏恒瑞医药有限公司、江苏、中国)。栓塞程度决定根据肿瘤大小和患者的肝功能。
2.3。Apatinib管理
每个病人在本研究最初建议采取apatinib在500毫克,而apatinib口服TACE治疗后3 - 5天。根据美国国家癌症研究所共同术语标准的不良事件(版本4.0),如果有些病人不容忍这种药物或者不良反应发生,apatinib的剂量减少到250毫克来缓解不良事件。如果不良反应(≥3)年级后继续发生调整剂量或apatinib消化道出血相关的不良事件发生,药品管理局将暂时中止。缓解或消除不良事件时,将返回到250毫克剂量。每个周期的apatinib口服持续了28天。
2.4。后续
所有的病人进行了实验室测试包括血液检测,对比度增强型计算机断层扫描(CT)在治疗之前,以及在随访。治疗反应是评估使用修改后的响应在实体肿瘤评估标准(mRECIST 2020版)。参数如血清白蛋白(铝青铜)、总胆红素(治疗组)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)测试评估肝功能aTACE过程(M0)之前,在第一个周期后的第一周别说话(W1),在第一个周期后的第一个月aTACE (M1),而且在第三个月后第一个周期(M3)。不良事件进行评估,按照美国国家癌症研究所常见的不良事件的毒性标准3.0版。
2.5。统计分析
进行了统计分析使用统计软件SPSS 22.0(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。分类变量表示为数字或百分比(%),和连续变量表示为平均值±标准偏差(SD)。用于生存分析kaplan - meier生存曲线。单变量和多变量Cox比例风险回归分析用于预测预后因素的无进展生存(PFS)和操作系统。一个 被认为是显著差异。
3所示。结果
3.1。病人的特点
共有87名患者(57岁男性,30岁女性)参加本研究。患者的平均年龄为53.1±12.4年(范围,35 - 71年)。的87名患者,34例(39%)患者年龄小于60岁,57例(66%)患者男性,56例(64%)患者也有B型肝炎病人的数量与儿童类A和B肝细胞癌52例(60%),35(40%),分别为。有34个病人(39%)的东部合作肿瘤组性能状态1。有27例(31%)肿瘤门静脉血栓形成。在整个治疗过程中,78名(90%)患者接受的剂量500毫克apatinib口服药。只有九个病人(10%)有一个减少至250毫克由于药物不耐受良好。52名患者的肿瘤负荷(60%)等于或小于50%。患者的基线特征列在表中2。
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ECOG东部合作肿瘤组;据法新社,甲胎蛋白;数据数量的事件。 |
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3.2。安全
所有患者肝脏完成实验室测试在1周,1个月,3个月后的程序。在pre-TACE考试相比,AST和ALT升高的水平在术后第一周(65.84 U / L±22.93 U / L和54.15 U / L±19.60 U / L, ;63.44 U / L±22.50 U / L和51.60 U / L±13.89 U / L, ,分别),治疗组略有增加(1 W)术后一周和三个月后被控制到正常水平(3米)。此外,铝青铜的水平是最初一个月略有减少(1米),但有一个为期三个月的治疗后铝青铜水平增加(图1)。
(一)
(b)
(c)
(d)
3.3。治疗相关的不良事件
大多数的不良事件是1级或2根据国家癌症研究所共同术语标准不良事件(CTCAE)(轻微的症状,没有或当地/非侵入性的干预表示)(表3)。栓塞形成后症状和治疗相关的不良事件包括apatinib-related不良反应。常见的不良反应,如腹痛、发烧、呕吐、ALT、AST和增加,和apatinib-related反应,如hand-foot皮肤反应、疲劳、高血压、腹泻、蛋白尿,口腔溃疡,主要是温和的。除此之外,两个病人开发三年级腹痛,这是及时的临床治疗后缓解。没有toxin-induced死亡发生在这项研究。的87患者中,4人(2%)三年级hand-foot皮肤反应,1例(1%)有三年级腹泻,1例(1%)有3级高血压,3例(3%)有三年级蛋白尿被迫减少apatinib的剂量减半。
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国家癌症研究所CTCAE 4.03版本使用1到5年级到指不良事件的严重程度,基于一般的指导方针。1级,温和,无症状或轻微症状,临床或诊断观察,不干预表示。二年级,温和,最小、本地或非侵入性干预。三年级,严重,医学上重要的但没有立即危及生命,住院治疗或延长住院表示,禁用。4级、危及生命的紧急干预表示。五年级,死亡,与不良事件有关。CTCAE,常见的术语标准的不良事件。 |
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3.4。PFS和操作系统
生存分析的结合aTACE apatinib治疗发现,PFS中值为10.2个月(95%置信区间:8.543—-11.857)(图2(一个))和操作系统中值为23.300个月(95%置信区间:20.833—-25.767)(图2 (b))。比较之间的执行PFS肿瘤患者门静脉血栓(PVTT)和没有PVTT后结合aTACE和apatinib疗法。PFS中值为5.700个月(95%置信区间:3.543—-11.857)治疗PVTT和12.200个月(95%置信区间:9.733—-14.667)没有PVTT ( ,生存率较(图)3(一个))。操作系统中值为12.800个月(95%置信区间:10.447—-15.153)治疗PVTT和27.300个月(95%置信区间:22.393—-32.207)治疗不PVTT ( ,生存率较)。1 -、2 -和3年OS利率PVTT患者分别为55.1%,8.5%,和0.0%,分别与1 - 2,和3年OS利率的病人没有PVTT分别为94.9%,63.8%,和10.6%,分别为(图3 (b))。此外,比较患者肿瘤负荷之间的执行PFS≤50%,肿瘤负荷> 50%,此前aTACE和apatinib疗法的结合。PFS中值为7.400个月(95%置信区间:6.704—-8.096)患者肿瘤负荷> 50%和13.200个月(95%置信区间:11.000—-15.400)肿瘤负荷≤50% ( ,生存率较(图)4(一))。操作系统中值为13.700个月(95%置信区间:11.355—-16.045)患者肿瘤负荷> 50%和29.600个月(95%置信区间:26.881—-32.319)和肿瘤负荷≤50% ( ,生存率较)。1 -、2 -和3年OS率患者肿瘤负荷62.7% > 50%,12.5%,和0.0%,分别和1 - 2,和3年OS率患者肿瘤负荷≤50% 96.1%,70.0%,和12.3%,分别为(图4 (b))。
(一)
(b)
(一)
(b)
(一)
(b)
3.5。影响因素PFS和操作系统
单变量Cox比例风险回归表明,(> 60比≤60)岁的儿童(A和B)、肝硬化(yes和no), AFP水平(≤400 ng / mL和> 400 ng / mL)和乙型肝炎病毒感染(yes和no)没有与长PFS和操作系统(包括有关 )。此外,单变量和多变量Cox回归显示,肿瘤负荷(≤50%)和病人没有PVTT并产生重大影响病人的PFS和操作系统和更好的生存(表有关4)。
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操作系统,整体存活率;人力资源风险比;CI,置信区间;PFS,无进展生存;据法新社,甲胎蛋白;乙肝病毒,乙肝病毒;肿瘤PVTT,门静脉血栓。 |
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4所示。讨论
基础和临床研究不断深化,ATO的使用治疗恶性肿瘤最近吸引了注意力,如肝癌、乳腺癌和肾细胞癌(6,15,16]。ATO已被视为姑息治疗方法对晚期肝癌病人在中国(17- - - - - -19]。ATO的抗癌作用主要是通过移植细胞凋亡启动子基因BAX和bcl - 2表达下调细胞凋亡抑制基因的诱导肿瘤细胞凋亡。更重要的是,ATO可能中断肝癌细胞的端粒酶活性和抑制血管内皮生长因子(VEGF),减少肿瘤血管生成(20.,21]。由于良好的抗肿瘤ATO的效率,它已被证实为治疗晚期肝癌。然而,系统性ATO治疗带来严重不良事件(包括消化道出血、心室性心律失常和肾功能衰竭)。ATO的应用管理的肝癌仍克制。最近,ATO / lipiodol乳剂可能是一个有利的治疗策略动脉供血,改善ATO的功效,同时减少其系统性不良反应在肝细胞癌(22]。段et al。23)使用ATO-loaded CalliSpheres珠治疗不可切除的肝细胞癌,发现与传统的别说话(cTACE)治疗不可切除的肝细胞癌,ATO结合TACE是更有效的,同样宽容。
为了提高肿瘤的反应,本研究是基于ATO的使用和顺序apatinib联合治疗,希望利用两个抗血管新生药物进一步控制肿瘤复发和转移,提高患者的生存。事实上,apatinib VEGFR-2是一个强有力的抑制剂。高度选择性VEGFR-2杀杀杀,亲和力apatinib VEGFR-2酪氨酸激酶是十倍的索拉非尼(24,25]。一个荟萃分析26)表示,相比之下,别说话,别说话+ apatinib显着地改善了半年和一年的存活率,疾病控制速度,和晚期肝癌患者的客观缓解率。一项单中心随机对照试验发现,与病人相比,别说话,别说话患者+ apatinib客观缓解率较高(ORR) 9和12个月治疗后(27]。此外,在肝细胞癌患者BCLC-C阶段,陈等人证明(28]的奥尔栓塞结合apatinib治疗显著高于别说话就在1和3个月治疗后(分别为66.7%和39.6%、45.8%和17.6%)。我们先前的研究已经表明栓塞结合apatinib是安全的和有前途的大肝癌患者的治疗方法29日]。
别说话的功效结合apatinib已经被一些研究支持,联合治疗aTACE + apatinib是否足以实现更好的治疗效果。实际上,与TACE + apatinib相比,尽管并发症在这项研究类似报道刘et al。30.],aTACE结合apatinib在PFS更有优势(10.2个月和9.5个月)和操作系统(23.3个月和22.0个月)31日]。此外,单变量Cox回归分析表明没有相当大的关联值PFS或OS中值随着年龄的增长,儿童,肝硬化,乙肝病毒感染,和AFP水平。更好的分析因素独立预测生存的晚期肝癌患者,合并后的一元回归分析和多元回归分析的结果指出,肿瘤负荷PVTT是主要影响患者的预后因素PFS和操作系统。研究进一步表明,肿瘤负荷≤50%,病人没有PVTT更好的PFS和操作系统密切相关。这一结论类似于风扇等的结果。31日),也就是说,PVTT主要涉及门静脉是操作系统的独立预测指标。此外,不良事件包括栓塞形成后症状和apatinib-related不良反应。目标分子的代理是肝癌的可控和安全的管理,和大部分在这项研究中观察到的毒性被归类为1 - 2级不良事件。只有10.3%(9/87)的患者apatinib-related三年级毒性。值得注意的是,所有严重不良事件后被有效地缓解症状治疗。
诚然,研究有几个很大的局限性。首先,这项研究的结果是有限的小样本大小和随访时间短。此外,结合这两个抗血管新生治疗策略可能会导致一个增强细胞对缺氧,从而加重疾病和发展一个更激进的肿瘤表型。然而,相关的研究还处于空白阶段,下一步是验证两个抗血管治疗策略在细胞和动物实验。此外,单中心回顾性研究可能会影响到主观选择性偏差。因此,一个多中心、随机、对照研究与更大的样本量是需要进一步评估的有效性和安全性aTACE和apatinib治疗晚期肝癌。
5。结论
总之,aTACE结合apatinib显示良好的安全性和有效性治疗晚期肝癌。apatinib需要的不良事件监测应用程序期间,尽管可控的外观。此外,肿瘤负荷(≤50%)和病人没有PVTT与更好的PFS和操作系统有关。
缩写
| 别说话: | 动脉化疗栓塞术 |
| ATO: | 三氧化二砷 |
| aTACE: | 三氧化二砷经导管动脉化疗栓塞术 |
| CTCAE: | 常见的不良事件的术语标准 |
| PVTT: | 肿瘤门静脉血栓 |
| VEGFR-2: | 血管内皮生长因子受体2 |
| CT: | 计算机断层扫描 |
| 肝细胞癌: | 肝细胞癌 |
| PFS: | 无进展生存 |
| 操作系统: | 总生存期 |
| 法新社: | 甲胎蛋白 |
| 铝青铜: | 白蛋白 |
| ALT: | 丙氨酸转氨酶 |
| AST: | 天冬氨酸转氨酶 |
| 治疗组: | 总胆红素 |
| mRECIST: | 修改后的反应在实体肿瘤评估标准 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子。 |
数据可用性
介入的临床数据获得郑州大学第一附属医院。使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。
伦理批准
所有程序中执行研究涉及人类受试者按照道德标准机构和/或国家研究委员会1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的道德标准。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Zhaonan李和陈Quanjing贡献了同样的工作。
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版权
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