长期根除丙型肝炎病毒对肝脏的影响刚度在埃及的病人

文摘

背景/目标。肝纤维化的不可避免的结果是慢性丙型肝炎(丙肝病毒)感染和负责几乎所有liver-related并发症。在大进步在丙肝病毒的治疗,肝纤维化后将计划改善病毒清除。许多研究表明显著改善肝纤维化后不久成功的直接作用抗病毒药物治疗(DAAs);然而,长期的变化几乎在文献中解决。我们旨在跟踪动态变化肝脏硬度1,3,5年后丙肝病毒消灭。方法。肝脏(LSM)已经连续刚度测量评估1,3,5年655年丙肝病毒清除后患者按实际使用量付费处理。结果。平均年龄为51.44±10年。73%的男性患者。48%是侦测。在noncirrhotics LSM均值显著减少从8.29±2.3 kPa 4.03±1.0 kPa 在后续的结束。同样,LSM减少从29.66±14.25 kPa侦测到22.50±11.16 kPa 。的比例F1,F2,F3,F4例基线的17.7%,17.9%,16.6%,和47.8%,成为56.5%,4.1%,4.9%,和34.5%,分别与87年大幅逆转肝硬化患者(27.7%)的后续。结论。有一个总体显著回归肝脏刚度后,所有患者持续的丙肝病毒消灭。肝脏硬度反映轻度纤维化(F0 -F2)通常改善治疗后不久,而测量反映先进的纤维化(F3 -F4)需要更长的时间倒退降低纤维化阶段。

1。介绍

丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个重要的全球卫生问题。大约70%的人强烈地感染了丙肝病毒将开发慢性丙肝病毒感染。慢性丙肝病毒的全球估计约有7100万人(世界人口的1%)。肝纤维化的进展与过量的细胞外基质的沉积是最严重的后果如果不及时治疗慢性肝炎。15 - 30%的人患有慢性肝损伤最终将结束在肝硬化在20年内cirrhosis-related并发症的风险包括门静脉高压和肝细胞癌(HCC)。整体的丙肝病毒相关的死亡率是每年约400000人死亡1,2]。

丙肝病毒治疗自引入以来革命直接作用抗病毒药物(DAAs)在2014年。DAAs一直与高水平的持续病毒学应答(SVR)超过95%有良好的安全性和耐受性方面更好3]。

然而,丙肝病毒治疗的主要目标是实现SVR,和肝纤维化的改善仍然是最重要的预后指标。因此,它是必要的,以确定多少病毒学间隙与纤维化相关回归(4]。

瞬时弹性成像是最广泛的验证和批准的无损伤技术,用于评估肝纤维化与足够的准确性和重现性。虽然肝活检的黄金标准是评估肝纤维化,它已经逐渐取代了TE由于其潜在的并发症(疼痛、出血等)和耐受性差,特别是如果连续要求(5- - - - - -10]。

在许多最近的研究(11- - - - - -19),肝纤维化有明显改善DAAs后不久,但是,据我们所知,长期对肝纤维化的影响还没有完全调查只在几个军团并发表讲话。

在最近的研究中,我们旨在评估肝脏刚度连续5年以上成功根除后丙肝病毒在埃及DAAs患者。

2。方法

目前的研究对703名慢性丙肝患者治疗不同的DAAs interferon-free方案,成功地实现了SVR。患者丙型肝炎病毒学诊所,埃及国家肝病研究所。一份书面知情同意之前从每个病人包容。研究协议符合赫尔辛基宣言的伦理原则》(1975)和已经被当地的机构审查委员会批准的国家肝病研究所,Menoufia大学。

以下类别的患者被排除在外:肝硬化与儿童得分超过7,乙肝病毒,自身免疫性肝炎,慢性肾病eGRF < 30 ml / min / 1.73米²、体重指数(BMI)超过32,酗酒,肝癌,肝外恶性肿瘤,免疫抑制疗法,实体器官移植,糖尿病控制不佳(糖化血红蛋白超过9%)。

潜在的并发慢性肝病的病因被通过一个调查小组包括哈佛商学院Ag) anti-HBc和自身免疫性概要(总免疫球蛋白和自体免疫标记包括抗核抗体(ANA)、anti-smooth肌肉抗体(SMA),和anti-liver肾微粒体抗体(anti-LKM) [20.,21]。

DAA方案给出的建议欧洲肝脏研究协会(EASL 2014)和埃及全国委员会批准的协议控制病毒性肝炎(NCCVH), 201522,23]:sofosbuvir (SOF) 400毫克/天+利巴韦林(重量的基础;1200毫克如果≥75公斤或1000毫克< 75公斤)24周,sofosbuvir + simeprevir (SIM) 150毫克/天为12周,sofosbuvir + daclatasvir(直流电压)60毫克/天noncirrhotics 12周,和SOF加直流电压加病毒唑侦测的12周。

持续病毒学间隙被认为是当丙肝病毒RNA在第12周的察觉DAA治疗完成后(SVR-12)。

一直前瞻性观察患者的肝脏硬度的变化使用Fibroscan 502设备(Echosens、巴黎、法国)时达到持续病毒学间隙(SVR-12),然后在1,3,5年。标准的M调查基本上是使用。阅读是用千帕(kPa)表示,那些成功率(有效收购的数量除以尝试的数量)超过60%和四分位范围只有不到30%。肝硬度测定(LSM)代表的中值至少10有效测量。

病人躺在背卧位时右臂最大限度地绑架,收购是通过肋间隙应用。探针的顶端覆盖着一个润滑凝胶应用于肋间前皮肤。所选应用肝部分收购被操作员估计至少6厘米厚,无大血管结构。软件确定每个测量是否成功与否。无意义的纤维化(F0 - 1)被认为是当LSM小于7.1 kPa,F2,F3,F4(肝硬化)被认为是当LSM(7.1−9.4),(9.5−12.4),和(≥12.5)kPa,分别24]。

肝硬度测量值在后续已经统计的时间点相互比较和基线值报告之前的起始DAA治疗。

3所示。统计分析

使用SPSS统计分析,22.0版本Windows (IBM . n:行情),阿蒙克,纽约,美国)。创建图形插图使用Microsoft Excel 2013。提出了定量变量的描述性统计均值和SD,而定性变量提出了数字和百分比。定性数据的比较进行了使用卡方检验或确切概率法,在适当的地方。连续变量在时间使用成对比较t以及或Wilcoxon符号秩检验。Mann-Whitney、克鲁斯卡尔-沃利斯和弗里德曼测试是用于非参数数据。方差分析统计与posthoc分析被用来验证LSM的统计学意义不同的随访时间点。统计分析时被认为是显著的值小于0.05。

4所示。结果

在最初合格病人满足纳入和排除标准,错过了后续报道48例。因此,包括患者完成了后续的最终数量和655名患者接受了最后分析(图1)。基线人口统计学、临床和实验室数据如表所示1。平均年龄为51.44±10年,和73%的男性患者。基于基线LSM,患者分为侦测和noncirrhotics。313名患者(47.8%)有LSM与肝硬化(≥12.5 kPa)一致。其余患者noncirrhotics LSM < 12.5 kPa。Noncirrhotics被分为109个病人(16.6%)和先进的纤维化(F3),117名患者(17.9%)有轻度纤维化(F2),116名患者(17.7%)与最小或无关紧要的纤维化(F0-1)。66.4%的肝硬化患者儿童类a .其余儿童B类(33.6%)。LSM的平均值为29.66±14.25 kPa侦测和8.29±2.31 kPa noncirrhotics。

一般来说,所有的病人有显著的LSM连续下降在每个时间点的后续课程的学习 。在noncirrhotics LSM稳步下降随着时间的推移,它成为4.03±1.0 kPa 在第五年与基线相比降低51.4%的价值。在相同流,LSM肝硬化患者的显著下降,直到它成为22.50±11.16 kPa在第五年与基线相比LSM却减少了24.1%。尽管LSM noncirrhotic和肝硬化患者显著下降,下降的速度更大,更快,更重要的在noncirrhotics比在更早的时间点侦测的后续(SVR和1年)。除了第一年,肝硬化病人获得更突出趋势下降至随访结束。详细的方差分析统计和事后分析如表所示2。

在noncirrhotics, LSM均值下降,与基线值相比,为2.4,3.4,4和4.3 kPa SVR, 1、3和5年。另一方面,它是1.3,3.8,5.9,和7.2 kPa,连续,在肝硬化患者。详细的比较数据之间的平均差LSM改变在每个时间点和其他时间点如表所示3。值得注意的是,几乎所有的比较都是noncirrhotic患者非常重要 。不太可能,明显比较高在肝硬化患者只有指出当比较测量在相对偏远的时间点,即在基线,LSM LSM在3和5年,LSM SVR和LSM在3和5年。

的变化研究中的每个纤维化阶段患者的比例在每个时间点的跟踪(图所示2)。

肝硬化患者在基线的数量是313。这个数字减少到226年底的后续。这意味着肝硬化退化降低纤维化阶段87名患者(27.7%)。

的比例F3例已相继从16.6%的基线值4.9%的后续过渡到低纤维化阶段这些病人的70.5%。回归降低纤维化阶段更加突出F这些患者2例,77.1%的倒退了F0 -F1。

指出,增量的比例增加F0-1在随访期内从基线到56.5% 17.7%的比例与回归F4,F3,F2。这可以称为丙肝病毒根除;肝纤维化的基本病因和缺乏任何添加剂肝脏的侮辱。

值得注意的,我们没有报告任何LSM增加最小的患者F0 -F1)和轻度纤维化(F2),虽然微不足道微不足道的进展(1.7±0.2 kPa, )据报道只有5例(4.6%)F3纤维化随访结束时。然而,这些病人进展F4所示。这些病人保持稳定,没有临床并发症,直到研究结束的。

肝硬化患者中,28例(8.9%)有一个无意义的LSM的增加(2.1±0.3 kPa, )在后续的结束。这些患者,6临床和实验室恶化,5人死亡,1接受了肝移植。两个病人肝癌发展。剩下的20例临床稳定直到结束的肝代谢失调的后续没有任何特征。

6肝硬化患者肝癌发展没有任何临床和/或实验室恶化。令人惊讶的是,这些患者有一个递减的LSM模式。没有报道noncirrhotic患者肝细胞癌的病例。

因此,肝癌8肝硬化病人出现了(2.6%)(2人一个进步LSM的模式,而其余6有一个回归模式)。患者,5成功地与局部区域管理治疗,3去世了由于激进和渗透性的肿瘤与快速临床恶化有关。

总体死亡率一直在报道11例(1.65%):5由于肝功能恶化和失败,由于积极的肝细胞癌,3和3由于non-liver-related原因(2 1心肺疾病和脑血管中风)。

5。讨论

丙肝病毒是一个主要的肝硬化及其相关并发症的主要原因。一年一度的肝脏失代偿率、移植和HCC归因于丙肝病毒是6.37%,4.58%,和3.36%,分别为(25]。

埃及有世界上最高的丙肝病毒负担(26- - - - - -28]。DAAs引入以来,埃及政府已经发起了一个大型活动的监督下NCCVH大规模筛查和治疗的丙肝病毒,把2030年作为一个预期终点宣布“埃及自由的丙肝病毒。“在2014年和2018年之间的时期,约有180万名病人被治愈[29日]。

尽管如此大成就的主要目标治疗,病毒清除,我们没有确认的数据二次目标,这是减少或预防并发症。毫无疑问,这一次要目标密切反映肝纤维化的回归。不幸的是,我们没有明确的数据对长期肝纤维化的变化,尤其是晚期肝纤维化、肝硬化患者,成功消灭后丙肝病毒。这是最基本的动机来执行当前的研究。

在视图中可用的文学,我们将讨论本研究的主要发现。在全球范围内,有一个在noncirrhotics LSM明显下降 。此外,posthoc分析显示大幅下滑相比LSM在任何给定的时间点与其他点后续除非比较LSM的第四和第五年 。LSM总体均值下降在这些患者的随访4.26 kPa,代表大约51%的基线值(4.03±1.0和8.29±2.31)。值得注意的是,这种下降78.6% (3.35 kPa)已经取得了在治疗后的第一年(4.94±1.89和8.29±2.31)。这意味着,肝纤维化,每当弗兰克肝硬化是没有达到,成功治疗后不久就可以解决。

LSM的快速下降,观察治疗后不久,被描述在许多研究[1- - - - - -4]。

此外,有一个整体的LSM肝硬化患者大幅下降 。然而,posthoc分析统计学无意义的相比LSM在每个连续两个时间点(例如,基线与SVR和SVR与1 y,…,等等),而比较显著,LSM nonsuccessive和远程时间点(即。y,基线与1、3 y和5 y, SVR与3和5 y, y和1和5)。这意味着LSM的变化,在这些患者中,需要一定的时间来达到统计上显著的价值。因此,长期随访的肝脏刚度,当,应该优化的时间间隔至少3年。然而,这个不应该推迟定期肝癌监测这些患者仍在患肝癌的风险。

在侦测,有平均下降7.16 kPa LSM的后续代表24%的基线值。52.5%的下降(3.76 kPa)取得的第一年,第三年27.6% (2.1 kPa),和17.1% (1.3 kPa)第五年。值得注意的是,整个LSM下降5年以上是24%的基线值。这表明这些病人的细胞外基质(ECM)是更紧凑的过剩交错纤维,这需要长时间的退化。完全降解所需的实际时间尚未确定。然而,毫无疑问,基线LSM越高,所需的时间越长对ECM的降解。

此外,LSM下降7.16 kPa报道,我们可以预期的逆转肝硬化患者的基线LSM不到20 kPa后5年内成功的治疗。

数据从许多研究相对更长时间随访是在协议与我们的研究结果;首先,德国的一项研究Pietsch et al ., LSM大大减少从13.1到7.9 kPa 在后续的96周(30.]。第二,研究Mandofer et al。31日]显示LSM的显著下降(3.6 kPa, )48周后治疗。然而,这个研究HCV / HIV合并感染患者中,52%的人接受治疗。此外,样本容量非常有限(31例)。另一个队列Bachofner et al。12)进行392例显示显著减少LSM从12.65到8.55 kPa的中值 在18个月内DAA治疗后代表基线LSM下降34.2%;然而,本研究通过回顾性有限。

不同阶段的变化比率代表的纤维化后续个别人和有利。LSM整合到F(0 - 1),F2,F3基线的17.7%、17.9%和16.6%,分别。这些比率是56.5%,4.1%,4.9%的5年,分别。实现回归已经反映出肝脏硬度的提高比率较低的纤维化阶段的比率更高的纤维化阶段。

在相同的流的数量F313(47.8%)患者在基线,成为226年(34.5%)5年,这就意味着肝硬化已经退化降低纤维化阶段87名患者(27.8%)。按实际使用量付费患者队列进行304,有大约20%的比例下降F4个病人 在24周的治疗后(18]。我们的结果在1年治疗后比得上这些利率F4的病人的数量已经退化到252代表下降19.5%F4个病人。

一个埃及研究Shiha et al。32显示肝硬化逆转的21.8%的F4例随访2年。这些发现已经接近我们发现在3年,肝硬化已经扭转了234年(25.2%)的病人。此外,他们报告进展F3 -F4在11.4%的病人。这是与我们的研究结果不一致,我们报道一个微不足道的进步LSM的只有4.6%F没有过渡到3例F4所示。这些差异可能是指样本大小的变化(FShiha研究中患者631和109在当前的研究中)。此外,LSM的参考范围为每个纤维化阶段是完全不同的两项研究(F3是10.2−16.3 kPa Shiha队列与9.5−12.4 kPa在当前的研究中F4 > 16.3 kPa和在我们的研究> 12.4 kPa)。此外,Pietsch等人报道更高的纤维化进展率(17%)在96周的随访。然而,本研究样本量的限制相对较小(143名患者)。此外,增加在LSM是非线性和初始减少在24周后,在周24和96年之间,和作者不能提供一个令人信服的解释30.]。

在当前的研究中,我们希望澄清,我们报道一个意想不到的28个病人肝脏增加刚度之间持续的反应。这种增长是只能侦测。虽然这在统计学上并不显著增加 ,我们不能找到一个解释,特别是因为我们已经排除了所有主要可能伴随的原因可能影响肝脏,基本上乙肝病毒,自身免疫性肝炎、肝毒素的药物和酒精滥用。此外,提出怀疑患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD)也被排除在外,包括肥胖病人和糖尿病控制不佳。令人惊讶的是,体重指数下降的研究与基线相比值(27.9±1.5公斤/米²和28.3±1.4公斤/ m²)。尽管如此,排除非酒精性脂肪肝肝活检仍然是一个强制性的要求,针对最近一项精益NAFLD,“这表明非酒精性脂肪肝的可能性发生在患者与正常BMI。

从我们的角度来看,这一问题仍然是一个有趣的研究点,并进一步大规模多中心的研究和广泛的调查,包括肝脏病理学,需要站在实际增加潜在的隐藏因素和操作机制,适当地管理这些病人和避免未来的并发症。

肝癌发展的报告率后的治疗丙肝病毒是非常变量在不同研究的这些报告来自回顾性单中心研究,由于变化的样本大小和持续时间随访期。此外,这些研究包括肝硬化患者,而其他人包括肝硬化和noncirrhotic病人。此外,一些研究只进行反应者和其他人包括所有患者有或没有SVR。(33- - - - - -41]。在这项研究中,Finkelmeier et al。36),新创DAA治疗后819例肝细胞癌发展为3.1%。269包括患者侦测。肝细胞癌率增加到8.9%时计算的subcohort侦测。没有在noncirrhotics肝癌。此外,大型前瞻性研究从法国DAAs患者(7344和2551年未经处理的控制,平均随访33.4个月)报道,DAA治疗与降低患肝癌的风险调整后对其他混杂变量(调整风险比为0.66,95%可信区间0.46−0.93)。这些研究结果与我们的结果一致37]。这些发现也证实了德国研究肝硬化患者,减少5年肝癌风险报告(按实际使用量付费患者2.04%和5.04%对于未经治疗的患者, )(38]。此外,数据从一个大的意大利前瞻性研究2249例丙肝病毒相关肝硬化肝癌的发病率3.5%在平均随访14个月(6日到24日个月)。缺乏SVR的报告作为一个重要的独立因素与肝细胞癌的风险增加(HR = 3.40, 95% CI = 1.89−6.12, )(39]。DAAs患者22500名,坎瓦尔等人报道的风险显著降低肝癌患者的SVR与病人没有SVR (0.90 vs 3.45 HCC / 100人年;调整人力资源,0.28,95% CI = 0.22−0.36) (38]。来自美国的另一个大的回顾性研究报道减少短期HCC发生在肝硬化患者DAA-induced SVR(2.12%)和IFN-induced SVR组(2.28%)相比,治疗组(4.53%)(41]。

所有这些报告都是与我们的结果一致。在我们的研究中,肝癌发展的速度是1.2%的患者和2.6%的肝硬化患者。这个速度是非常低于一些以往的研究报道。这种差异可以归因于入选标准的异质性群体,这些研究,我们选择性地包括持续的反应。此外,肝硬化患者儿童得分> 7 (B类和类C),更容易患肝癌,不包括在我们的研究中。这部分可以分享报告的新创肝癌低利率在我们的病人。

事实上,肝纤维化是肝癌发展的一个重要风险因素,建立了肝硬化患者在更高的风险比降低纤维化阶段(42,43]。改善肝脏组织学和回归与SVR相关的肝纤维化是一个重要因素在降低肝癌的发生44]。这一概念已被证实在我们的结果。

之一,本研究的基本局限性是不能包括先进和失代偿肝硬化患者,而这些患者不能接受时可用DAAs执行研究。另一个限制是非可行性进行配对组织学评估验证和确认改善LSM反映真正的逆转纤维化和恢复正常的小叶实质结构和不代表仅仅反映了改善肝脏炎症。

最后,我们可以得出结论,丙肝病毒消除后按实际使用量付费治疗通常是与肝纤维化的重要回归有关。早期和轻度纤维化通常在早些时候大幅改善,可能消失时间;然而,先进的肝纤维化、肝硬化更长时间达到显著改善。此外,我们必须强调,成功的病毒清除肝硬化患者并不排除患肝癌的风险,不排除继续肝癌监测的必要性。

数据可用性

数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

伦理批准

本研究的协议符合赫尔辛基宣言的国际伦理原则》(1975)和已经被当地的机构审查委员会批准的国家肝病研究所,Menoufia大学埃及。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者想真诚地承认所有个人在丙型肝炎病毒学诊所工作,国家肝病研究所,Menoufia,埃及,对他们的帮助完成这项工作。

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