临床特征和耐恩替卡韦单药治疗乙型肝炎患者

文摘

目的。乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球一个主要公共卫生问题。恩替卡韦(ETV),一线干扰素有(t) ide模拟(NA)乙肝病毒,有一个低风险的抵抗。我们评估ETV单一疗法的功效,比ETV-resistant, ETV抵抗患者的临床特征。方法。共有130名患者(72男性,58岁女性;平均年龄61±15年)被分成NA-naive组(n= 108)和NA-experienced集团(n= 22)。我们研究了ETV单药治疗的临床结果和相关因素。我们也评估了15例的临床特征与抵抗ETV(意思是,51.0±27.4周)。结果。130名患者中,94.1%达到ALT正常化和63.6%实现血清HBV DNA消极ETV单药治疗96周后。NA-naive组的病人,93.1%和60.4%实现ALT正常化和乙肝病毒DNA消极,分别。NA-experienced组的病人,100%和74.9%实现ALT正常化和乙肝病毒DNA消极,分别。相比,患者ETV连续15 ETV-resistant患者基线HBV病毒载量较高。有显著差异的HBV DNA消极,但不是ALT正常化后ETV单一疗法在这些组。抢救治疗与其他NAs导致这些患者ALT正常化,但不是乙肝病毒DNA消极。结论。ETV单一疗法有一个长期的临床疗效。有些患者特别是乙肝病毒DNA高病毒载量发达ETV阻力,抢救治疗导致这些患者ALT正常化。

1。介绍

乙型肝炎病毒(HBV)感染的主要原因是慢性肝炎、肝硬化、肝细胞癌(HCC),所有这一切最终导致死亡(1]。全世界超过3亿人慢性乙型肝炎病毒感染(2]。治疗乙型肝炎病毒导致的并发症预防慢性肝脏疾病,如肝细胞癌(3]。还报道说,有一个潜在的饮酒对肝脏疾病的恶化的影响患者的乙肝病毒肝炎(4]。美国研究协会的肝脏(肝病)[5),欧洲肝脏研究协会(EASL) (6),亚太研究协会的肝脏(APASL) [7),日本社会的肝脏病学(JSH) [8)发表了指导诊断、预防和管理乙肝病毒感染。大多数的持久的乙型肝炎病毒感染患者可能不需要抗病毒治疗,是基于年龄的迹象,组织学进展,谷丙转氨酶(ALT)水平,HBV DNA水平(5- - - - - -8]。因此,治疗应考虑更积极的或先进的肝病患者,在那些可能回应依照治疗定义端点。处理算法开发,协助确定合适的治疗和候选人确定何时开始治疗(5- - - - - -8]。

六抗病毒干扰素有ide (t)类似物(NAs)拉米夫定(LAM),阿德福伟(副词),恩替卡韦(ETV) telbivudine (LdT),泰诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TDF)和替诺福韦alafenamide延胡索酸酯(TAF)——被批准用于慢性乙型肝炎。所有六个HBV聚合酶/逆转录酶(RT)抑制剂,抑制乙肝病毒复制9,10]。因为ETV TDF和TAF降低HBV病毒载量,促进ALT正常化,和有一个低风险的病毒抵抗,它被用来作为一线治疗(5,11,12]。ETV(每天0.5毫克)自2006年以来首次治疗情况下在日本已经批准(8]。主要关注长期NA抗病毒治疗耐药性突变(13]。通过复制,因为耐药突变乙肝病毒种群扩大抗病毒治疗应该尽可能完全和快速抑制病毒复制(9,10]。然而,阻力ETV患者的临床特征仍不清楚。

我们回顾性分析了乙肝病毒肝炎患者的结果收到ETV单药治疗,患者的临床特征和救援治疗结果ETV阻力。

2。方法

本研究根据道德准则执行的《赫尔辛基宣言》的(1964年及其后修改);协议的机构审查委员会批准NHO金泽医疗中心(金泽、日本)。

2.1。病人

总共有316乙肝病毒肝炎患者接受了NA治疗NHO金泽医学中心从2000年12月到2019年12月。其中130乙肝病毒肝炎患者(72男性,58岁女性;平均年龄,60.9±15.0年;平均随访时间69.4(0 - 163)个月)接受ETV单方提供知情同意后参加本研究。我们已经确认没有合并感染丙肝病毒在这项研究。

我们应用钠治疗乙肝病毒肝炎患者根据JSH乙型肝炎病毒感染的管理指南(8]。治疗适应症是基于血清ALT水平,HBV DNA水平,肝纤维化的程度。

我们定义ETV阻力是病毒学突破(> 1的日志₁₀增加血清HBV DNA水平从最低点在最初病毒学反应)或病毒抑制不足(5]。ETV单方申请NA-naive和NA-experienced病人。

2.2。临床特征

在入学,我们评估以下因素:年龄、性别、天冬氨酸转氨酶(AST)水平,基线ALT水平最高,NA经验,HBsAg积极性。基线数据HBV DNA和HBcrAg水平,病毒基因型,肝纤维化程度,并给出应对ETV单药治疗表1。


特征	ETV单一疗法(n= 130)

开始时年龄(年,(中位数,差)	62.0 (51.0 - -71.3)
性别(M / F (n,%))	58 72 (55.4)/ (44.6)
基线AST (U / L(中位数,差)	37.0 (23.8 - -75.5)
基线ALT (U / L(中位数,差)	37.5 (22.0 - -95.5)
之前NA暴露(yes / no (n,%))	22日(16.9)/ 108 (83.1)
基线e抗原(+ /−/未知(n,%))	51 (39.2)/ 65 (50.0)/ 14 (10.8)
基线乙肝病毒DNA (LogC /毫升(中位数,差)	5.1 (2.5 - -7.7)
基线HBcrAg (LogU /毫升(中位数,差)	5.1 (3.0 - -6.8)
基因型(一个/B/C/D/未知(n,%))	14 4 (3.1)/ (10.8)/ 70 (53.8)/ 1 (0.8)/ 41 (31.5)
纤维化阶段(F1 /F2 /F3 /F4 /未知(n,%))	7(5.4)/(20.8)27日/ 12 (9.2)/ 3 (2.3)/ 81 (62.3)
应对治疗耐药/有效/排除(n,%))	15 (11.5)/ 97 (74.6)/ 18 (13.8)

2.3。基因型耐药性分析

PCR-invader试验(BML Corp .)、东京、日本)是用于检测电阻突变(14]。

2.4。统计分析

使用棱镜执行统计分析软件(GraphPad软件公司,圣地亚哥、钙、美国)。数据中位数和四分位范围或提供手段和标准错误的意思。由Mann-Whitney差异进行评估U测试或χ²测试。ALT正常化和HBV DNA消极的概率被kaplan meier检查方法,生存率较和差异进行评估。消极因素与ALT正常化和HBV DNA受到单变量和多变量分析使用Cox比例风险模型。

3所示。结果

3.1。ETV单药治疗的结果

首先,我们检查的概率和时间归一化后的ALT水平和HBV DNA消极48或96周的ETV单药治疗。130名患者中,89.7%和94.1%实现ALT正常化ETV单药治疗48和96周后,分别(图1(一))。此外,49.2%和63.6%的患者血清HBV DNA消极ETV单药治疗48和96周后,分别(图1 (b))。接下来,我们将病人分成一个NA-naive集团(n= 108)和NA-experienced集团(n= 22)。NA-naive组的病人,89.6%和93.1%,48.8%和60.4%达到ALT正常化和血清HBV DNA消极ETV单药治疗48和96周后,分别。NA-experienced组的病人,90.9%和100%,49.9%和74.9%,实现了ALT正常化和血清HBV DNA消极ETV单药治疗48和96周后,分别。之间没有显著差异NA-naive和NA-experienced组ALT正常化率(图1 (c)消极(图)或血清HBV DNA1 (d))。

(一)

(b)

(c)

(d)

3.2。ETV患者电阻的特性

的130患者中,112例(86.2%)超过24周的随访。的112名患者,15例(13.4%)有抵抗ETV和97年(86.6%)没有。病人的特点是列在表中2。ETV-resistant集团更年轻、更有可能是男性和e抗原阳性,并明显高于基线ALT(图2(一个)(图),乙型肝炎病毒DNA2 (b)),和HBcrAg(图2 (c))的水平。然而,两组之间没有显著差异在NA经验,比例的基因型C患者,或肝纤维化的程度。此外,血清HBV DNA有显著相关性和ALT水平(图2 (d))和血清HBcrAg和ALT水平(图2 (e))。没有显著差异ALT正常化(图的时间2 (f)),但有一个显著差异的时间后HBV DNA消极ETV单一疗法在这些组( )(图2 (g))。


特征	耐药组(n= 15)	有效组(n= 97)	价值

时代初(中位数,IQR)(年)	48.0 (37.0 - -61.0)	63.0 (54.5 - -71.0)
性别(M / F (n,%))	12 (80.0)/ 3 (20.0)	48 (49.5)/ 49 (50.5)
基线AST (U / L(中位数,差)	65.0 (25.0 - -83.0)	35.0 (23.0 - -64.5)	n s。
基线ALT (U / L(中位数,差)	95.0 (34.0 - -161.0)	36.0 (21.0 - -74.8)
之前NA暴露(yes / no (n,%))	3 (20.0)/ 12 (80.0)	18 (18.6)/ 79 (81.4)	n s。
基线e抗原(+ /−/未知(n,%))	10 (66.7)/ 5 (33.3)/ 0 (0.0)	31 (32.0)14 / 52 (53.6)/ (14.4)
基线乙肝病毒DNA (LogC /毫升(中位数,差)	7.6 (5.4 - -8.9)	4.4 (2.3 - -7.0)
基线HBcrAg (LogU /毫升(中位数,差)	6.8 (5.9 - -6.8)	4.1 (3.0 - -6.8)
基因型(一个/B/C/D/未知(n,%))	0 (0.0)/ 3 (20.0)/ 12 (80.0)/ (0.0)/ 0 (0.0)	3 (3.5)/ 10 (9.6)/ 50 (50.4)/ 1 (0.9)/ 33 (40.0)	n s。
纤维化阶段(F1 /F2 /F3 /F4 /未知(n,%))	3 (20.0)/ 7 (46.7)/ (6.7)/ 1 (6.7)/ 3 (20.0)	4(4.1)/(19.6)19日/ 9 (9.3)/ 3 (3.1)/ 62 (63.9)	n s。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

图2

时间之间的相关性ETV单方阻力和预处理临床特征。ETV-resistant组年轻患者的比例和ALT (a),乙型肝炎病毒DNA (b), HBcrAg (c)水平基线明显高于ETV-responsive组。基线ALT水平基线HBV DNA有显著相关性(d)和HBcrAg (e)的水平,无论ETV阻力。没有明显组不同时间ALT正常化(f),但有一个显著的HBV DNA消极组不同时间( )(g)。

ETV阻力的影响的多变量分析包括ETV抵抗的危险因素单变量分析(表3)。基线ALT (≥3×ULN, )日志和HBcrAg水平(≥5 U /毫升, )与ETV阻力显著相关(表吗3)。


特征	单变量或(95%置信区间)	价值	多元调整或(95%置信区间)	价值

开始时(< 65岁)	4.8 (1.1 - -21.9)		- - - - - -	- - - - - -
性别(男性)	4.1 (1.2 - -14.1)		- - - - - -	- - - - - -
基线AST (≧2×ULN)	3.0 (0.9 - -8.3)		- - - - - -	- - - - - -
基线ALT (≧3×ULN)	5.4 (1.7 - -17.9)		3.3 (0.9 - -13.6)
之前接触NA疗法(是的)	1.1 (0.3 - -4.3)		- - - - - -	- - - - - -
基线e抗原(正面)	3.4 (1.1 - -9.4)		- - - - - -	- - - - - -
基线乙肝病毒DNA (≧5 LogC /毫升)	4.4 (1.3 - -15.3)		- - - - - -	- - - - - -
基线HBcrAg (≧5 LogU /毫升)	7.3 (1.8 - -34.5)		4.7 (1.0 - -34.0)
基因型C(是的)	1.1 (0.3 - -4.1)		- - - - - -	- - - - - -
纤维化阶段(≦F2)	5.2 (0.8 - -60.9)		- - - - - -	- - - - - -

3.3。时间ETV阻力

接下来,我们检查了15例的临床特征与ETV阻力(12个男人和3个女人;平均年龄为49.1±12.7岁)(表4和5)。这些患者,3和12有经验的和天真的钠治疗,分别。虽然基因型耐药性突变中没有检测到15例ETV单一疗法之前,基因型耐药性(L180M + S202G + M204V)被发现在一个NA-naive病人钠单药治疗失败。


不。	年龄(年)	性别	之前接触NA	活组织检查	基因型	基因型耐药性(ETV之前)	基因型耐药性(ETV)

1	52	男性	是的/林	F3一个2	C	负	检测不到
2	40	男性	是的/林	F1一个1	C	检测不到	检测不到
3	30.	男性	是的/林+副词	F2一个1	C	- - - - - -	检测不到
4	44	男性	没有	F2一个2	B	- - - - - -	- - - - - -
5	76年	男性	没有	- - - - - -	C	- - - - - -	检测不到
6	54	男性	没有	- - - - - -	B	- - - - - -	检测不到
7	66年	男性	没有	F1一个2	C	- - - - - -	L180M + S202G + M204V
8	36	男性	没有	F2一个2	C	负	检测不到
9	61年	男性	没有	F4一个2	B	负	检测不到
10	35	男性	没有	F1一个1	C	- - - - - -	检测不到
11	37	男性	没有	F2一个2	C	负	检测不到
12	61年	女	没有	F2一个2	C	- - - - - -	检测不到
13	48	女	没有	F2一个1	C	负	检测不到
14	55	男性	没有	- - - - - -	C	负	检测不到
15	42	女	没有	F2一个2	C	- - - - - -	检测不到


不。	基线			周期切换(个月)	救援抗病毒治疗	在开关			ALT <开关后30 U / L(周)	开关后HBV DNA < 3 LogC /毫升(周)
不。	ALT (U / L)	乙型肝炎病毒DNA (LogC /毫升)	HBcrAg (LogU /毫升)	周期切换(个月)	救援抗病毒治疗	ALT (U / L)	乙型肝炎病毒DNA (LogC /毫升)	HBcrAg (LogU /毫升)	ALT <开关后30 U / L(周)	开关后HBV DNA < 3 LogC /毫升(周)

1	32	2.9	5.7	121年	ETV + TDF	42	5.7	- - - - - -	97年	12
2	20.	4.1	3	33	林+副词	19	2.6	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -
3	592年	5.4	6.1	33	TDF	18	2.1	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -
4	116年	7.1	6	77年	ETV + TDF	19	4.2	3	- - - - - -	8
5	213年	9	- - - - - -	2	ETV + TDF	1144年	8.1	- - - - - -	46	20.
6	22	5.9	- - - - - -	70年	ETV + TDF	19	1.7	2.9	- - - - - -	- - - - - -
7	95年	8.9	6.8	42	ETV + TAF	25	6.9	7	- - - - - -	24
8	161年	8.9	6.8	92年	TAF	33	1.7	5.5	28	- - - - - -
9	97年	4.9	4.2	137年	TAF	18	1.7	2.9	- - - - - -	- - - - - -
10	34	8.8	6.8	38	TAF	18	2.8	7	- - - - - -	- - - - - -
11	189年	9.4	6.8	115年	TAF	20.	1.7	4.1	- - - - - -	- - - - - -
12	34	7.7	6.8	64年	TAF	10	1.7	4.9	- - - - - -	- - - - - -
13	108年	8.9	6.8	84年	TAF	20.	1.7	5.7	- - - - - -	- - - - - -
14	88年	6.9	6.8	117年	TAF	28	1.7	4	- - - - - -	- - - - - -
15	90年	7.6	6.8	69年	TAF	45	1.7	5.7	33	- - - - - -

15 ETV抵抗患者,我们添加了一个土著或切换到另一个。五个病人,我们添加了TAF(病人)或TDF(4名患者),而九个病人转向TAF(8个病人)或TDF(一个病人)单药治疗。同样,一个病人是转向林+难以治疗。抢救治疗的剂量是每个药物的剂量方案中列出的插入:25毫克每日一次,TAF, 300毫克每日一次,TDF, 100毫克每日一次,LAM和10毫克每日一次,然而,放置肾功能受损的患者的剂量减少到指定的水平。抢救治疗的平均持续时间是36个月(IQR: 25.5 - -46.5),和乙肝病毒DNA和ALT水平评估每3个月至少一次。

我们分析了与时间相关的因素转向NA ETV单一疗法治疗。基线ALT(图3(一个)(图),乙型肝炎病毒DNA3 (b))和HBcrAg(图3 (c)水平和花费的时间没有联系转向NA疗法。虽然在四个病人观察ALT升高,切换到钠治疗导致其正常化(意思是,51.0±27.4周)。乙肝病毒DNA海拔(> 3.0日志U /毫升)也观察到四个病人,但他们所有人实现了HBV DNA水平的< 3.0日志U /毫升(意思是,16.0±6.3周)。

(一)

(b)

(c)

3.4。差异NA-Naive和NA-Experienced组患者ETV阻力

NA-naive和NA-experienced组之间有显著差异在预处理乙肝病毒DNA ( )和HBcrAg ( )水平(表6)。NA-experienced HBV患者表现出倾向ETV阻力即使HBV病毒载量低。


特征	NA天真的患者(n= 12)	患者之前NA接触(n= 3)	价值

初年龄(年)	51.3±12.6	40.7±9.0	n s。
性别(M / F (n,%))	9 (75)/ 3 (25)	3 (100)/ 0 (0)	n s。
基线AST (U / L)	64.1±29.2	84.0±87.0	n s。
基线ALT (U / L)	103.9±57.5	214.7±266.9	n s。
基线乙肝病毒DNA (LogC /毫升)	7.8±1.4	4.1±1.0
基线e抗原(+ /−(n,%))	8 (66.6)/ 4 (33.3)	2 (66.6)/ 1 (33.3)	n s。
基线HBcrAg(日志U /毫升)	6.5±0.8	4.9±1.4
基因型(B/C(n,%))	3 (25.0)/ 9 (75.0)	0 (0.0)/ 3 (100.0)	n s。
肝细胞癌(n,%)	2 (16.7)	0 (0)	n s。
纤维化阶段(F1 /F2 /F3 /F4 /未知(n,%))	2 (16.7)/ 6 (50.0)/ 0 (0.0)/ 1 (8.3)/ 3 (25.0)	1 (33.3)/ (33.3)/ 1 (33.3)/ (0.0)/ 0 (0.0)	n s。
期下治疗(个月)	75.6±36.0	62.3±41.5	n s。
基因型耐药性(ETV)(检测/检测不到/没有样本(n,%))	1 (8.3)/ 10 (83.3)/ 1 (8.3)	0 0 (0.0)/ 3 (100.0)/ (0.0)	n s。

4所示。讨论

尽管大多数乙肝病毒感染患者接受ETV单一疗法有一个良性的临床过程,一些开发ETV阻力。一个主要关注长期NA抗病毒治疗耐药性突变。ETV,第一个口服NA批准,以非常低的速度产生耐药性在首次治疗患者中,尽管ETV电阻率增加到51%患者抵抗LAM (9]。因此,检测耐药变异对适当的病人治疗至关重要,和一些替换特征ETV-refractory病人,它介导ETV阻力显著降低病毒复制(15]。然而,评估所有已知电阻突变是困难的,昂贵和耗时的16]。事实上,我们发现遗传抗性突变只有一个病人在这项研究中,尽管PCR-Invader化验报告,50.6%的样本阳性ETV电阻突变(14]。因此,医生应该监测HBV病毒载量即使没有检查电阻变异因为病毒抑制率的增加随着时间和治疗适应所需的时间取决于病毒载量衰变,尤其是在病人从一个非常高的病毒载量谁可能需要治疗几周的时间来实现检测HBV DNA水平。持续的病毒血症水平低和高原表明需要治疗优化最大化病毒抑制和减少阻力的后续风险17]。AASLD指南状态,选择耐药变异的速度是相关预处理血清HBV DNA水平,病毒抑制的速度,治疗,期间接触NA疗法之前,最重要的是,遗传障碍阻力的NA (5]。我们的研究结果还指出,高预处理患者HBV DNA病毒载量ETV往往会产生耐药性。

ETV与耐药性LAM-experienced(特别是LAM-refractory)病人,和骨骼和肾安全问题是关注TDF18,19]。因此,建议优化使用TAF适合NA疗法以及指导特定病人组肾或骨病LAM-experienced病人的风险(20.,21]。至于ETV,大量积累的证据,使用经验,和成本效益。它可能会继续是乙型肝炎病毒感染的一线NAs,除了LAM-experienced患者和那些高预处理HBV病毒载量。

在这项研究中,15例不得不切换到其他NAs因为ETV的阻力。救援NA的选择疗法已经扩大了由于新的NAs的可用性。泰诺福韦(TDF或TAF)添加到ETV单方ETV阻力的存在,作为首选战略控制病毒复制的大多数病人肝脏疾病进展是减毒22]。特别是,TAF单一疗法作为救援疗法来ALT正常化;TAF是首选的,因为它有更少的副作用(如肾脏和骨骼损伤)比TDF。

这项研究有一些局限性。首先,适应症ETV单一治疗乙肝病毒感染改变了由于TDF的发展和TAF,但ETV单一疗法甚至现在在日本乙型肝炎病毒感染的一线方案。第二,这是一个回顾医疗记录的研究表现在一个单一的中心,样本量太小,详细喝不了历史。此外,它可能有药物依从性的问题,因为ETV电阻出现在本研究的比例高于先前报道。

总之,乙肝病毒肝炎患者接受ETV单一疗法有令人满意的结果。如果预处理HBV DNA病毒载量高,血清HBV DNA和ALT水平应该更仔细监控和TAF治疗应考虑在未来。

数据可用性

为了保护个人信息,作者避免发布针对病人的原始数据超出了数据表。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢所有的病人和工作人员参与机构。

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加拿大胃肠病学和肝脏病学杂志》上

文摘

1。介绍

2。方法

2.1。病人

2.2。临床特征

2.3。基因型耐药性分析

2.4。统计分析

3所示。结果

3.1。ETV单药治疗的结果

3.2。ETV患者电阻的特性

3.3。时间ETV阻力

3.4。差异NA-Naive和NA-Experienced组患者ETV阻力

4所示。讨论

数据可用性

的利益冲突

确认

引用

版权

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