儿童和青少年炎症性肠病患者对硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤的依从性:一项多方法研究

抽象的

背景．附着的程度的测量对于治疗有效性和安全性的评价的关键要素;因此，坚持起着临床研究和实践的重要作用。这项研究的目的是利用多方法的评估方法来研究儿童用药依从性炎症性肠病（IBD）。另一个目的是检查可在此群体中的影响因素，坚持。方法．47名儿童（3至17岁）在北爱尔兰的三个中心（父母和儿童版本的药物版本报告规模（MARS）具体调查问卷）和客观方法，评估了47名儿童（年龄在3至17岁）中的药物遵守，高效液相色谱（HPLC）测定临床访问期间填充红细胞样品中的6-巯基嘌呤（6-MP）和偶氮嘌呤（AZA）代谢物。在父母/监护人中也使用关于药物问卷（BMQ）的信仰的父母/监护人评估了关于规定药物的信念。结果．整体不依于与IBD儿童AZA / 6-MP治疗被认为是36.17％（17出来的47例患者使用的评估方法中的至少一个分类为不粘附）。共有41名患者（91.1％）被归类为粘附于AZA或6-MP使用所述血液采样，同时使用MARS依从率儿童和父母完成的问卷/监护人分别为60.6％和72.7％。后者提供粘附的多个纵向量度。儿童自我报告的依从性差率均高于母显著高于/监护人报告的比率（ )．二元logistic回归分析确定年龄是依从性的独立预测因素，青少年(≥13岁的儿童)更有可能被归类为非依从性。在BMQ中，当父母/监护人的必要性信念高于担忧时，即在必要性-担忧差异(NCD)中得分越高，青少年更有可能被归类为从属。结论．结果提供了与IBD儿科人群不断坚持挑战的证据。建议家长/监护人（尤其是年龄较大的儿童）和年龄较大的儿童自己，应该得到加强对他们的处方药品咨询和教育。

1.介绍

炎症性肠病(IBD)描述了一系列免疫介导的疾病，导致慢性和间歇性胃肠道炎症[1］.IBD的症状包括腹痛，反复腹泻，体重减轻，发烧，嗜睡，食欲不振，并在孩子青春期延迟[2］.IBD的治疗包括一系列口服药物如抗炎药，免疫调节剂，皮质类固醇和抗生素[的3.］.疾病管理也可以包括使用过的非处方药，如维生素，铁和矿物质补充剂，饮食结构的改变，输液，甚至手术[这样的3.，4］.因此，患者可能会有一个复杂的药物治疗方案，这可能是压倒性的，并引起有关依从性的担忧。

坚持被定义为程度患者用药冒险行为对应商定的医疗服务提供者的建议[5]. 坚持IBD治疗是降低疾病活动、维持缓解期以及为患者提供充足营养的关键因素[5，6］.很少有研究探讨依从率与IBD的孩子，在这方面的研究主要局限于成人人口[7]. 坚持治疗慢性儿科疾病是一个复杂的问题，因为它可能涉及整个家庭。对于较年幼的儿童，父母或监护人负责给药，并确保疾病得到适当管理；然而，随着孩子长大，服药的责任从父母转移到了大孩子身上。后一种转变已被证明对依从性有负面影响[8］.一项系统综述报告了IBD患者普遍缺乏药物依从性数据，并指出需要进一步研究来调查治疗依从性对这些患者临床结果的影响[9］.尽管缺乏坚定的健康结果和依从性水平之间的联系与炎症性肠病儿童和青少年,成人文学表明不利后果的不依从IBD治疗方案,患者不依从被5.5倍经验复发症状(10.］.研究表明，在青春期期间建立了许多终身健康管理行为，从而了解影响青少年对其IBD方案的遵守的因素可能有利于改善终身IBD管理层[11.］.

在青少年时期，坚持治疗IBD据报道，特别有问题[12.］.Mackner和Crandall报告了根据父母和青少年报告的儿科IBD样本中药物依从率分别为38%和48% [13.]，而其他人则报告青少年的依从率低至25–35%[14.，15.］.由于儿童和青少年的药物管理涉及父母和患者本身，通常从双方收集关于依从性的反馈，作为依从性的间接衡量。IBD青少年服药依从性障碍包括药物副作用、负面服药信念[16.]，以及认知和物理发展因素[17.］.对成年IBD患者的研究[18.]及其他长期情况[19.]研究还表明，不依从性与患者对治疗的信念有关，例如，相对于他们对潜在副作用的担忧，他们如何判断他们对特定药物的个人需求。

Hommel等人。[20.]显示，在IBD的儿童中，使用主观评估和使用生物学测定的主观评估和46％的偶氮嘌呤（AZA）/ 6-MERAPTOPURINE（6-MP）的非相抗率为6％[20.]. 由于自我报告可能高估依从性，因此通常建议使用多种方法评估服药行为[21.，22.］.

AZA和6-MP是免疫抑制剂具有短半衰期（3和1.5小时后，分别地），并且因此测量它们的代谢物，即，6-硫鸟嘌呤核苷酸（6- TGNs）和6- methylmercaptopurine（6-MMP），是坚持评估和治疗药物监测更加一致的直接的方法。AZA / 6-MP代谢物的细胞内积累发生在一段2-3周的，并因此提供长期坚持的指标[23.］.虽然6-TGN被认为是Thiopurines最活跃的代谢物[24.， 6-mMP被认为是硫嘌呤治疗的副作用的原因[25.］.

本研究的主要目的是评估在与IBD利用多重方法坚持评估方法，儿童/青少年坚持服药。另一个目的是调查可能这个病人组中影响服药依从性的因素。

2.方法

这项研究是由英国皇家医疗服务研究委员会在约旦批准（参考号码：TF 3/1 / EC / 3719 /），并研究伦理委员会办公室北爱尔兰（ORECNI）（参考号码：11 / NI / 0100）．与IBD儿童，年龄≤17岁，谁正在接受AZA / 6-MP为至少一个月被邀请参加了这项研究。患者或者被排除在研究，如果家长/监护人或孩子拒绝参与研究，如果孩子有作为判断他/她的医生发育迟缓。招募儿童在北爱尔兰两名医务中心进行（皇家贝尔法斯特病童医院（RBHSC）和Altnagelvin地区医院（AAH）），并在约旦一个中心（皇后拉尼亚·阿卜杜拉儿童医院，皇家医疗服务机构）。在北爱尔兰，符合条件的父母和他们的孩子被邀请通过发送门诊随访信进取，而在约旦，他们在诊所当天接近参与这项研究。由研究护士为每一个孩子在儿童≥6岁儿童的同意获得知情书面父母同意参与共同研究。

对于每个招募的患者，从其医疗档案中获取患者人口统计数据、当前药物和病史。整份静脉血（每位患者一份样本；2. mL体积）取自在常规门诊就诊期间从儿童身上提取的常规临床血样。从患者身上采集的所有血样都被处理成血浆和包装好的红细胞样本，并储存在实验室−使用经验证的HPLC分析方法进行分析前，温度为80℃[26.]修改如下:

2.1。给予患者问卷和他们的家长/监护人

本研究向纳入研究的患者及其家长/监护人提供以下问卷，供其在诊所自行完成，问卷内容如下:

2.1.1。药物依从性报告量表(MARS;儿童和父母/监护人版本)问卷

The original parent and child versions of the Medication Adherence Report Scale (MARS) specific questionnaire were utilized to assess adherence of patients aged ≥ 11 years recruited in NI [27.]验证了阿拉伯语翻译版本[28.]是在约旦利用。这两个版本都被证明具有良好的可靠性[27.，28.］.父版本有6个问题，子版本有5个问题。在每个版本中，项目分数被求和，并按比例得到1到5的分数。分数越高表明自我报告的依从性越高。在目前的研究中，使用了保守的90%的依从性截断点;也就是说，如果MARS评分≥4.5(总分5分)，参与者被认为是依从性的[28.，29］.

2.1.2。关于药物的信念问卷(BMQ)

关于规定的药品信念使用关于药物问卷（BMQ）的信念父母进行了评估[30］.BMQ分数可以分为两个分量，即必需品和疑虑。关于维持或改善健康药物的必要性的观点描述了“必要性信念”，而对服用药物的潜在不利影响的信念纳入“担忧”子级[30］.BMQ的原始英语版用于NI招募的患者，而验证的阿拉伯语版本用于在约旦招募的患者中使用[28.］.

有11个语句在问卷各自被编码为一个必要性（n = 5) or a concern (n = 6) and participants indicate their degree of agreement with each individual statement on a 5-point Likert scale, ranging from strongly disagree to strongly agree. The total necessity and concern scores are calculated separately before being compared to see if the participant’s overall view of their medications is that of necessity or concern. The scores of each necessity and concern scale were scaled to give scores ranging from 1 to 5. Higher scores indicate stronger beliefs in the perceptions represented by the scale. The balance of concerns relative to necessity is known as the necessity-concern differential (NCD). When the NCD is positive, necessity beliefs outweigh concerns and conversely when negative, concerns outweigh necessity beliefs [31］.

2.1.3。填充红细胞样品中AZA / 6-MP代谢物浓度的测量

一种灵敏度高、选择性强、高效液相色谱(HPLC)的方法，该方法之前在我们实验室开发并验证过[26.在修改后，用于测定6-MP代谢物。样品制备步骤涉及添加150 μL水和100μL Dithiothreitol（75 mg / ml）到100 μ包装好的红细胞。将样品旋转1分钟，搅拌后50μ加入700ml / l的高氯酸，再漩涡混合30秒。13000 ×离心后待15分钟后，取出清上清液层，用加热块在100℃下加热45分钟。折算为700μ加入L的水，然后漩涡混合10秒，然后转移到(MCX) SPE墨盒(1 ml/30 g;水域®)。最后的洗脱液在37°C的氮气流下干燥20分钟，并在100°C中重新合成μL 0.05 M NaOH漩涡搅拌1分钟。然后用HPLC对样品进行紫外检测(322 nm和342 nm)，使用Atlantis®(T3) dC18色谱柱[150 mm × 4.6 mm;颗粒大小,3μM;水域]用类似化学的护栏盒（20mm×4.6 mm;粒径，3 μM;水）。使用流动相溶液在使用前脱气并过滤。流动相A：97％（0.02M）磷酸盐缓冲液pH 2.25。流动相B：乙腈。流动相流动是梯度（1ml /分钟）从97％至80％的流动阶段A超过14分钟，然后用97％的流动阶段A重新凝固A. 6-MMPNS和6-TGN的定量测量限制是3.75和0.5 μm分别。由该测定验证覆盖的浓度范围（ICH指南）为3.75-300 μM对于6-mmpns和0.5-20 μ6-TGNs M。

贝尔法斯特女王大学(Queen 's University Belfast)对NI招募的患者进行了血液样本分析，约旦科技大学(Jordan University of Science and Technology)药物研究中心对从约旦患者获得的血液样本进行了分析。

2.1.4。遵守评估数据的三角测量

采用主观(MARS)和客观(代谢物浓度)相结合的方法评估硫嘌呤的依从性。患者个体的依从性分类如下:（一种）如果使用父母/监护火星问卷的分数<4.5，那么患者被认为是非正常的。（b）如果得分为<4.5使用子MARS问卷，则患者被视为非粘附性。（c）在袋装RBC AZA / 6-MP代谢物的水平进行聚类分析[29，32］.研究了IBD患者6-MMP和6-TGN代谢物浓度的模式，并根据其代谢物水平进行患者进行分组。20.^th百分比被用作一个分界点。6-TG和6-mMP浓度均低于阈值的患者(20^th百分位数被归类为非正义[29］.

通过对不同主观和客观方法的结果进行三角分析，如果任何一种评估方法确定患者是非依从性的，则认为该患者是非依从性的。

2.2。数据分析

采用描述性统计方法对样本进行描述；用平均值和标准差（SD）描述连续变量；分类变量使用频率和百分比进行描述。使用Mann-Whitney模型探讨了组间差异（粘附性与非粘附性）U测试的连续变量。使用卡方分析分类变量分析。如果预期的频率跌破5，Fisher的精确检验使用。卡伯（κ..)系数用于评估每一种粘连评估方法之间的一致性程度。采用单因素分析探讨患者依从性和非依从性与患者年龄、性别、病程、用药信念之间的关系。然后利用二元逻辑回归来确定坚持硫嘌呤治疗的独立预测因素。

所有分析均使用SPSS®22版软件进行。显著性水平设为0.05。

3.结果

3．1.患者及疾病特点

四十个符合条件的患者（N．爱尔兰，n = 31; Jordan,n = 16) agreed to take part in this cross-sectional study. Response rates are of course a challenge with all clinical trials since only those patients/parents who provide appropriate consent can join the research. In the present research, eleven patients declined to take part in the research in Northern Ireland out of total 48 patients (31 patients from RBHSC and 17 patients from AAH). The main reasons for refusal by parents/guardians were no interest in research (8 patients), time limitation (1 patient), or travel plans already in place (1 patient), while one child refused to participate due to the anticipated pain associated with the finger prick for the DBS sampling. Six patients were not approached for various reasons, for example, transfer to another clinic (5 patients) or patient stopped taking the drug (1 patient). Response rate in NI was 64.6%.

另一方面，23名患者有资格在约旦招募研究：16名患者同意参加，而7名患者由于在研究中缺乏兴趣而拒绝参加。约旦的响应率为69.6％。

患儿30例（63.8％）被诊断为克罗恩病，14（29.8％）被诊断为溃疡性结肠炎，3例（6.4％）有不确定性结肠炎。研究样本的人口统计和疾病特征描述于表1．

三十六名患者接受AZA和11名患者接受6-MP进行IBD的管理。患者接受的总体药物数量在1到7个药物之间。招聘落在目标上，因此结果应该被视为指示性，而不是明确。

3.2。依从性评估

3.2.1之上。使用Mars Specific(父母和孩子版本)

Thirty-three patients (children ≥ 11 years old) completed the Mars child version while 47 parents completed the MARS parent version. Unintentional nonadherence was evident with 30.3% of patients reporting that they forgot to take their AZA/6-MP at least sometimes, often, or always. Intentional nonadherence was also prevalent with 24.2% of patients and 14.9% of parents reporting that they had decided to miss doses of AZA/6-MP. Fewer participants reported altering the dose of medication (one parent (2.1%); one patient (3%)). A few patients reported that they had stopped taking the medication (6.1%) or took less than instructed by their physician (9.1%) at least sometimes, often, or always (Figure1)．

为MARS问卷数据的得分分布于表2．使用亲本MARS问卷得分，共10名儿童（21.3％）的被归类为不粘附。在另一方面，在整个33名儿童谁回答MARS（孩子）的问卷调查（那些11岁或以上），13个孩子（39.4％）被归类为不粘附。

3.2.2. 包装红细胞样品中6-MP代谢物浓度

总共45个静脉血样品（加工成包装RBC样品）从招入研究47例患者得到的;即，两名患者均没有安排提供在北爱尔兰临床血液样本。

对所有提供血液样本的患者进行6-TGN和6-mMP代谢物浓度的测量。基于聚类分析，使用6-mMP和6-TGN代谢物浓度的第20百分位作为分界点，根据患者的依从性对患者进行隔离，41名儿童(91.1%)被认为是依从性的，4名儿童(8.9%)被认为是非依从性的(图)2)．

3.2.3. 不同依从性评估方法的比较

在本研究中，30名患者具有相同的分类（粘附剂）和3名患者，无论使用的评估措施如何，都是分类（非正常的）。使用儿童火星问卷观察，不正常，39.4％的最高百分比。

最后，使用所有可用的数据，如果其中一个措施表明非正长，则患者被归类为非正义。使用这种三角测量方法，在本研究中被认为是17名患者（36.2％）。

不同依从性分类方法间的信度一致性分析，MARS(儿童)和MARS(父母)的信度之间的信度差异显著(Kappa = 0.463， -值= 0.013)，表明两种评价方法具有一定的一致性。另一方面，packed RBC方法与MARS父母和儿童问卷调查结果具有较好的一致性(Kappa分别为0.256和0.229)。

3.2.4. 影响6-MP总体依从性的因素

在BMQ评估中，(10.6%)得分低于必要性量表的中点(即，在1-5的范围内小于2.5)，表明对硫嘌呤治疗需求的低信念。

大约一半的父母(48.9%)不同意如果没有AZA/6-MP，他们的孩子会病得很严重。61%的父母不支持孩子未来的健康取决于药物的说法。近三分之一的父母(29.8%)表示怀疑或不确定他们的孩子目前的健康取决于药物(图)3.)．

很大比例的家长(87.2%)对硫嘌呤治疗的担忧得分高于量表中点(即> 2.5分，总分5分)4提供了家长对AZA/6-MP的关注。最普遍的担忧是药物的长期影响(83%)。

对所有可用的连续变量和分类变量进行单变量分析，以比较总体分类为依从性的儿童和被认为不依从AZA/6-MP的儿童的数据。

在单因素分析研究的因素中，发现患者年龄影响依从性( ；即≥13年的患者依从性较低)。此外，13岁以上的依从性和非依从性儿童的非传染性疾病患病率也存在显著差异(平均值分别为0.13 vs - 0.26， -价值 = 0.04). No significant associations were seen regarding patient gender, disease duration, type of disease, and total number of medications prescribed and overall adherence ( -价值> 0.05）。

使用后向逐步（Wald）方法进行逻辑回归，得出一个最终模型，该模型仅包含一个独立预测依从性的变量，即患者年龄和年龄≥13岁儿童被归类为不依从儿童的几率较高（表1）3.)．

4。讨论

与任何慢性疾病一样，IBD患者不坚持有效治疗会对患者健康造成重大风险[33，34］.由于IBD治疗的复杂性[3.，4]患者经常不得不采取多种药物每天（> 3在当前队列），其可以是压倒性的两个子和父。其链接到不依从硫嘌呤儿童的因素，更好的知识将有助于适合实际干预的设计，以促进本研究很差人口的坚持。

在评估坚持使用多种方法有助于减少使用单个方法[相关偏差35]. 目前的研究使用主观（自我报告的问卷）和客观方法（测量包装红细胞中的AZA/6-MP代谢物）进行依从性评估。美国儿科IBD人群对口服药物的不依从率差异很大，使用客观方法报告的不依从率为38%–66%，使用自我报告的依从性评估报告的不依从率低至2%[17.，20.，36- - - - - -38］.在本研究中，患者的比例划分为不粘附，同时考虑到详细的主观和客观的评估，为36.2％。

在本研究中，对红细胞内6- tgn和6-mMP浓度进行聚类分析，以确定没有或两种代谢物水平较低的患者，这清楚地表明没有坚持硫嘌呤药物治疗[29，32］.一旦参与孩子的这种分析仅4（8.9％）的应用被列为非粘附到AZA或6-MP，即，具有其6-mMPNs和位于丛集C内6- TGNs（图2)．没有病人有可测量的代谢物浓度。这些数据表明，所有患者在就诊前都至少服用了一些药物。

自我报告的调查问卷提供了一个更纵向的评估，也就是说，不具体到诊所就诊前的短期。MARS是一种经过验证的工具，用于评估不同疾病人群的依从性[21.，22.，27.- - - - - -29]包括IBD患者[18.，39]并且可以用作临床实践中的筛选工具[39]. 儿童自我报告的不依从性（39.4%）高于父母/监护人报告的不依从性（21.3%），差异具有统计学意义( )．由于他们的天真性，孩子们也可能更有可能回答问题，而父母则更有可能将他们的孩子作为追求，不希望承认没有遵守医生的指示。

在目前的研究中，依从性分类和疾病持续时间之间没有显著关联。因此，这一发现与较长疾病持续时间导致依从性降低的假设是不一致的[3.，5］.只有2.53年低平均病程和低样本量可能有助于解释这一发现。

有对孩子的性别角色，坚持治疗的预测冲突数据[40］.在本研究中，有性别，坚持分类之间没有关联，在其他一些研究[与结果并存5，16.］.

许多研究发现，大量的IBD管理需要同时使用的药物和每日多次剂量是有原因的不依从口服治疗[16.，41- - - - - -43］.在本研究中，虽然规定为每个子药物的总数为1至7，有粘附分类和使用的药物的数量之间没有显著关联。

单变量和逻辑回归分析确定了两个因素与儿童被分类为非依从性有关，一个与父母有关，一个与儿童有关。父母因素是通过BMQ获得的NCD评分。先前的一项研究表明，对IBD治疗高度关注和认为治疗必要性较低的患者更有可能过早停止硫嘌呤治疗。对这些患者的额外关注可能会防止过早停药[44］.在目前的研究中，分类为附着患者父母NCD分数在大多数情况下，积极的;也就是说，需要信仰胜过关注。NCD得分显著高于（ ）对于谁被列为附着青少年患者（≥13岁）的父母，当与患者谁被列为非粘附这个年龄组的父辈相比。这些数据提供了一个清晰的洞察NCD评估的父母，尤其是青少年，潜在效用，以促进孩子的标识在依从性差的风险。儿童年龄是最强的预测因子整体的坚持分类;它保持在逻辑回归模型中的单一统计学显著变量;也就是说，儿童≥13岁的人更有可能被列为非粘附。该报告说，坚持随着年龄的增长[减少在以往的研究支持这一结论14.，45在青少年中尤其成问题[13.］.基于目前的研究结果，建议父母(特别是对自己的药物负责的大一点的孩子)和大一点的孩子应该接受更多的咨询和教育，了解他们的处方药和不遵守规定的后果。

5.限制

在本研究中的样本大小是小的，因此降低了它的统计功效;也就是说，其结果应被视为指示而不是明确的在这个阶段。未来的前瞻性研究，与迄今所进行的研究的荟萃分析一起，建议。上心理变量进一步的工作（例如，社会经济地位，父母/医患相互作用）也是必需的。

6。结论

在本研究中，IBD患儿对AZA/6-MP治疗的总不依从率为36.2%。只有孩子的年龄被发现是依从性的独立预测因素。

非正长的程度表明，在IBD中的儿童中加强遵守AZA / 6-MM的范围很广泛;医疗保健提供者的这种干预措施应涉及父母和患者，以提高对更可接受的水平和地址遵守障碍的依从性，例如，关于个人需要对AZA / 6-MP的疑虑以及对其副作用的担忧。加强关于减少误区的咨询/教育减少对使用药物的使用，以自青少年（≥13岁）以较高的患有IBD药物的风险较高，因此应向青少年及其父母提供给青少年及其父母。

数据可用性

用于支持这项研究结果的数据包括在文章中。

伦理批准

这项研究是由英国皇家医疗服务研究委员会在约旦批准（参考号码：TF 3/1 / EC / 3719 /），并研究伦理委员会办公室北爱尔兰（ORECNI）（参考号码：11 / NI / 0100），儿童IBD。

的利益冲突

作者宣布没有利益冲突。

致谢

作者想感谢来自北爱尔兰和约旦的参与患者。作者还想感谢参与研究的研究护士：朱莉·布朗夫人和帕特里夏·麦克里什女士。作者感谢约旦大学为在安曼执行这项研究项目提供的财政支持（第89号/2013-2014年）。

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