中国东南部外科手术人群中丙型肝炎病毒感染患病率:一项大规模多中心研究

摘要

背景．慢性丙肝病毒感染影响全球8000万人，并可能发展为晚期肝病。本研究旨在调查中国东南部外科病人队列中HCV感染的流行病学现状。方法．本研究收集了来自18所不同市县医院的78484例外科患者的血液样本。调查患者血清HCV抗体阳性率、HCV RNA载量、HCV基因分型发生率、人口统计学特征及相关临床病史。采用多阶段整群随机抽样方法对数据进行分层，并使用SPSS-20软件包进行进一步分析。结果．在0.15％的群体中检测HCV抗体阳性（95％置信区间（CI）：0.12％-0.18％）。基因型1b（55.74％）是主要类型。在16-20,41-50和61-65岁的年龄组中达到HCV感染，男性比女性更高（0.19％）vs。0.13％， )．感染率的地理分布不同：0.19％（95％CI：0.14％-0.24％），0.18％（95％Ci：0.13％-0.23％），0.06％（95％CI：0.03-0.09％）平原地区，岛屿和谷地区。输血历史和城市住宅的患者与高HCV RNA水平有关（调整的赔率比= 11.24和6.20， )．结论．从中国东南队列中HCV感染的患病率为0.17％，低于2006年中国据报道的0.43％的感染率。通过改善献血者筛选和成功的竞选方式，可以（部分）解释使用一次性注射器和针头。

1.介绍

慢性丙型肝炎是一种传染病，在全球影响着8000万人。丙型肝炎病毒(HCV)主要通过接触血液传播，包括输血、针灸和静脉注射药物(IVDU) [1.］.丙肝病毒在不同国家的传播途径不同。例如，IVDU在美国和西欧最常见，而医源性传播在日本最高[2.–4.］.大多数丙型肝炎感染患者在感染25-39年后变成慢性，导致晚期肝病，其中包括15-35%的肝硬化患者[5.,6.]，其中1-7%可发展为肝细胞癌[1.,7.,8.］.

世界上HCV抗体阳性率最高的是埃及，18岁以下人群中有18%阳性，30岁以上人群中有50%的>阳性[9–11］.

1991年和2006年的全国调查显示，在中国大陆的3.20％和0.43％的普通人口中检测到HCV抗体[12]. 2009年的一项横断面研究显示，0.6%的HCV抗体呈阳性，这表明中国已经跻身于HCV感染率低的国家行列[13］.

然而，由于其近14亿人口，中国仍有最多的HCV感染患者（29.8百万）的患者（29.8百万）[14］.

与我国乙型肝炎病毒(HBV)的垂直传播方式(即母婴传播，MTCT)不同，血液传播是HCV的主要传播途径[15–18］.商业献血者曾是我国主要的传播源。然而，自1998年实施强制性献血者筛查计划后，血液透析和静脉药物的使用逐渐取代输血成为HCV的主要传播来源[19–22]. 例如，自2012年以来，IVDU诱导的HCV感染在中国南方持续增加[23］.

中国东南部是全国最发达的地区之一，人口密度高，地理景观复杂[24］.2006年一项全国范围的研究显示，华东地区和华南地区的HCV感染率分别为0.27%和0.29%，均低于其他地区[25］.

自2006年以来，在全国范围或区域范围内，关于HCV感染的大规模流行病学研究很少。2011年发表的一项meta分析报告称，志愿献血者HCV抗体阳性率为0.79%(95%置信区间[CI]: 0.30-1.51%)。17］.

因此，有必要对中国东南部地区HCV感染的流行情况和基因型进行系统分析，以更新该地区HCV分子流行病学。

本研究调查了浙江省18所市县医院78,484例术前患者的HCV感染流行情况、HCV RNA载量和病毒基因型。通过分析这些数据，研究人员旨在确定该地区术前患者HCV感染的患病率。

2.材料和方法

2．1.研究人群

本研究纳入2017年5月至7月浙江省18家市县医院的所有术前患者。

首先收集患者的人口统计资料(年龄、性别、职业和地址)和实验室结果(手术前进行的HBV、HCV、人类免疫缺陷病毒和梅毒检测)。本研究将HCV抗体阳性的患者视为感染者，采用抗-HCV阳性来表示HCV感染，同时使用第三代丙型肝炎抗体检测试剂盒和一次性注射器、针头检测血清中抗-HCV。对于感染患者，进一步评估他们的血液样本HCV RNA水平和基因型，以及其他实验室检测，如白蛋白、谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素、白细胞(WBC)和血小板。收集相关临床病史，如药物滥用、血液透析、输注、丙肝药物治疗、腹部超声结果等。

2.2. 抽样策略

本研究采用多阶段整群随机抽样方法，以医院为基础。

调查人群的选择分为三个步骤:第一步:选择参与调查的城市或县。县级市按经济水平分为三级，每一级随机选取6个城市。第二步:在选定的城市选择参与的医院。选取各城市门诊人数最多的当地中心医院作为调查地点。第三步:选择所选医院的外科患者作为研究对象。潜在参与人数根据各医院前三个月每月平均手术患者人数估计，并按比例分布。入组患者从术前患者中选择。

纳入标准:(1)知情同意;(二)不限制年龄、性别;(3)在浙江居住6个月以上的;(4) 2017年5月至7月入学。

排除标准：（1）接受“术前标准测试”的受试者（HBV，HCV，HIV和梅毒），但由于临床状况而未进行手术;（2）在入学期内运作时间下降的患者，其中“拍摄性标准测试”之前进行;（3）经过轻微运营的门诊病人;（4）接受手术治疗的非本体居民。

样本量的计算公式如下: 其中，估计概率： ,允许错误：δ. = 0.003, confidence level: 1 − α. = 95%，设计影响系数：Deff = 1.5).

使用2006年最后一次全国流行病学研究得出的华东地区平均HCV感染率作为估计概率[25]. 功率计算表明，至少需要1850名患者才能达到95%的功率。

HCV RNA切断水平为10E+ 05 IU/ml将HCV阳性标本分为高、低HCV RNA组。采用超声或APRI > 2检测肝硬化患者。

根据浙江省地质局的地形分类数据，本研究中的所有18个区域被划分为三个地形，即平原、丘陵/山地和沿海岛屿。其中，杭州、嘉兴、湖州、德清、宁波、余姚和绍兴为平原地区，仙居、嵊州、丽水、金华和衢州为丘陵/山区，温州、台州和舟山为沿海岛屿（图1.)．

２.３.血清学实验室测试

血液样本被装在低温容器中，从选定的医院直接运往通创临床实验室(中国杭州)。

HCV抗体使用ELISA试剂盒(万泰生物有害公司，北京，中国)检测，阳性和不确定样本由其他ELISA试剂盒(雅培，美国)确认或排除。S/CO≥1.0 (sample/cut-off)为阳性。

２.４.分子实验室测试

用RT-PCR（西安天朗科技有限公司，西安，中国）检测HCV RNA，严格按照说明书进行操作，检测下限为50。 单位/毫升。

通过PCR测序（中国广州中山大学大安基因有限公司）确定HCV基因型。这种基因分型试剂盒可以区分所有类型，只要HCV RNA水平超过1000 单位/毫升。

2.5. 统计分析

将所有数据输入到Microsoft Excel电子表格中，并使用IBM SPSS统计分析20.通过描述性统计分析人口统计数据和基因型。使用分布的正常性进行评估P-P图，正态分布数据以均数±标准差(x ± SD）。使用卡方检验确定不同组之间HCV感染的差异。Fisher精确检验用于确定不同基因型组之间HCV RNA的差异。采用逐步逻辑回归模型进行单变量和多变量分析，以确定决定HCV RNA水平和肝硬化的危险因素。被认为具有统计学意义。所有图形均使用GraphPad Prism 7绘制。

3.结果

3．1.参与者的特征

本次调查的有效样本总数为78484份。其中，35583份为男性，42901份为女性（比例：0.83） : 1） 平均年龄为48.37岁 ± 18.80岁。

研究人群中HCV抗体阳性为0.15％（95％CI：0.12％-0.18％）。

不同地理区域和性别间抗- hcv抗体阳性率如图所示2（a）．杭州2家医院的患病率最高，分别为0.48%和0.38%，仙居、绍兴和丽水市无阳性病例。不同地区HCV感染差异有统计学意义(X^2. = 70.11, )．

还观察到，男性HCV感染率（0.19%，95%CI:0.14%–0.24%）显著高于女性（0.13%，95%CI:0.10%–0.16%）(X^2.= 4.534, ;数字2（b）)．

平原地区的HCV感染率为0.19%（95%CI:0.14%–0.24%），沿海岛屿为0.18%（95%CI:0.13%–0.23%），河谷地区为0.06%（95%CI:0.03%–0.09%）。平原和沿海岛屿的HCV感染率显著高于丘陵/山区(X^2. = 16.72, ;数字2（c）)．

数字2 (d)介绍了参与者的分布和不同年龄组的阳性率。16-20岁、41-50岁和61-65岁的患者HCV感染率最高，而15岁以下的患者未检测到HCV抗体。此外，与2006年全国性研究公布的HCV感染率相比，本研究中所有年龄组的HCV感染率都较低。

3.2. 丙型肝炎病毒抗体阳性样本的鉴定

共有120名受试者HCV抗体阳性。其中，15名受试者缺乏数据，37名受试者为HCV RNA阴性，表明曾感染。其余68名受试者具有完整的信息，并进行了表征，包括HCV RNA水平和基因型的测定、与其他病毒的共同感染、感染途径、最近的CBC临床资料、肝功能测试和腹部图像（表1）1.和图3.)．

16例(23.5%)肝硬化患者均经超声或APRI > 2诊断。HCV RNA水平10E根据先前的研究，+ 05 IU/ml被用作分离低水平和高水平HCV RNA的截断点[8.,26–28]. 然后，评估与肝硬化发展和HCV RNA水平相关的因素。

基因型1 b (N= 34, 55.74%)，其次为6a型(N= 15, 24.59%)。然而，这些不同基因型之间的HCV RNA水平差异无统计学意义(Fisher精确检验， )．

单因素分析表明，年龄、性别、输血史、居住地区(农村或城市)是影响HCV RNA水平的独立因素。经性别和年龄调整的逐步logistic回归显示，输血史(aOR = 11.24， )和市区(aOR = 6.20， )与高HCV RNA水平相关(表2.)．

此外，没有一个人口统计学变量被确定为肝硬化发展的决定因素。白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶与肝硬化相关。鉴于低白蛋白水平反映肝硬化，而AST水平升高可能不是肝脏特异性的，因此选择ALT水平升高作为肝硬化的危险因素(aOR = 1.03, 95% CI: 1.01-1.05， )(表3.)．

4。讨论

本次调查中，中国东南部地区各年龄组HCV抗体阳性的比例为0.15%，略低于既往研究[25,29］.HCV感染率的下降符合近几十年来我国HCV感染率逐步下降的趋势，这是严格实施无偿献血，对献血者进行HBV、HCV、HIV感染筛查的结果。特别是采用第三代丙型肝炎抗体检测试剂盒及使用一次性注射器及针头进行丙型肝炎病毒筛查[20.,30.]. 然而，最近的一项研究表明，在2003年SARS爆发后的过去10年中，中国丙型肝炎的年平均发病率仍然是9.33/100000，这意味着新增约123万丙型肝炎感染。同时，丙型肝炎是发病率增长最快的疾病之一，每年增长19.2%[31]. 幸运的是，直接作用抗病毒药物（DAAs）的批准使HCV治愈成为可能，DAAs有望减少中国HCV疾病负担。

本研究发现，HCV感染率随年龄的增加而增加，16-20、41-50和61-65组出现3个高峰。

这一结果与一项全球流行病学研究一致，该研究显示HCV感染随年龄增长而增加，在55-64岁年龄组达到顶峰[7.］.2006年的一项全国性研究确定了41-50岁年龄组的高峰，这可能是由于在20世纪90年代实施筛查献血者之前使用了未筛查的血液制品所致[32］.16-20岁组和61-65岁组的高峰期与HIV患病率平行，这与中国经常嫖娼的青少年和老年男性无保护的性行为相关[33］.这两个高峰表明性传播是HCV感染的主要途径[34］.

在本研究中，男性HCV感染显著高于女性( )．事实上，性别差异在大多数肝病和其他疾病中都很常见。在男性人群中出现较高的频率，他们倾向于有高风险的接触，这可能使他们更容易感染HCV [7.］.

有几个因素可能归因于两种性别之间HCV感染的差异。一些研究表明，与男性相比，女性往往有更高的病毒清除率、再次感染后的复发率以及对HCV治疗的更好反应[35–37］.

值得注意的是，一些研究表明，由于其职业和医疗条件，如刮宫，流产，分娩或住院，有些女性易于越好较高的HCV感染[32,38,39］.

HCV感染率因地理区域而异，平原和沿海岛屿的HCV感染率显著高于丘陵/山区(分别为0.19%、0.18%和0.06%)。 )．此前关于中国东南部HBV感染的研究也表明，就地理区域的差异而言，与平原相比，HBV在山谷和沿海岛屿更为常见[24,40］.丘陵/山脉和平原之间的差异可归因于HBV和HCV的不同传输路线。HCV主要通过IVDU和不安全的医疗程序传播血液接触。普遍地区的密集人口及其吸引来自中国未开发地区的大量移民劳动力的强大经济使这些普通地区易受HCV暴露的影响。相比之下，HBV MTCT（母婴传输）保持为主要传输模式。山地/山地地区主要位于浙江省南部和西部，在浙江省的经济不发达，生活方式往往更加保守，妇产科和儿科提供的护理相对较差。所有这些都赞成高HBV，而是低HCV传输。

查看已发布的数据后[41–44， HCV RNA切断水平为10E + 05 IU/ml was used to separate HCV-positive samples into high and low HCV RNA groups.

高HCV RNA水平与晚期肝病有关，可促进肝损伤和进展[45］.然而，决定血液中HCV RNA水平的因素尚不清楚[46］.在本研究中，单变量和多变量分析均认为输血史作为高HCV RNA水平的独立危险因素。类似地，先前的研究表明HCV RNA水平与针分享有关[47］.在某种程度上，这可能解释了输血组的高RNA水平。在我们的研究中，我们发现与其他传播途径相比，输血是高HCV RNA水平的危险因素。它建议政府应该采取一些措施来切断血液传播。因此，将会有更少的HCV RNA水平高的患者和更少的感染晚期肝病患者[45］.

本研究还透露，与农村集团相比，城市住宅史患者与高RNA水平相关。虽然该机制仍然不清楚，但调查人员认为城市地区常常移民可能会提供解释。频繁的移民为在IDU和艾滋病毒感染的主题中共享针头的更多机会。此外，之前的研究表明，两组与较高的HCV病毒载荷相关[47,48］.

此外，以往的研究表明，HCV RNA载量与许多因素相关。Ali A.等．发现与其他基因型相比，受基因型3感染的患者的基线病毒载量显着更高[49］.尽管在本研究中，性别并不是HCV RNA高水平的显著危险因素( ），一些研究表明，女性的病毒清除率更高[35］.因此，需要更多的大规模研究数据来确定其危险因素和机制。全球有8340万人(46.2%)感染了丙型肝炎病毒，其中1/3在东亚。基因型3是第二常见的基因型，有5430万人(30.1%)感染。基因型4和5更常出现在低收入国家[50］.

亚型1a、1b、2a和3a在高收入国家经常发现，这些亚型被视为“流行亚型”[51,52］.其他亚型似乎具有地理特异性。例如，基因型3主要分布在南亚，基因型6主要分布在东南亚[53］.

此前的报道发现，除基因型6(16.2%)外，中国和东亚地区的HCV基因型与全球分布相似，仅继发于基因型1(58%)。基因型2和3分别占15.3%和10.4% [50］.

目前的基因型结果在很大程度上与我国基因型分布相一致。基因型6略高于16.2%的平均水平，这可能是地理因素造成的，因为中国东南部与东南亚地区有频繁的人际和商业联系，其中基因型6占主导地位。未检测到基因型4或5。这意味着中国其他地区使用的相同治疗方案在中国东南部也适用。

本研究的一个明显的局限性是，以医院为基础的人群可能不代表社区人口。以社区为基础的研究，如全国血清学调查，是标准的流行病学研究，但进行费用昂贵。另一种方法是从大型卫生保健机构收集数据，包括门诊和住院人群。20世纪90年代以前，美国退伍军人事务部曾在全国范围内对退伍军人血清HCV抗体状况进行过调查[54]. 此外，美国切诺基国家卫生服务局（CNHS）对其医疗系统中的患者进行了HCV感染调查[55］.认为这一限制在一定程度上被本研究中包含的非常大的样品减轻。

5.结论

在目前对HCV感染流行病学的大规模研究中，发现HCV感染发生在中国东南部的0.17％的普遍存产中，这种流行低于2006年国家调查的普遍存在。在本研究的人群中，雄性的HCV感染明显高于女性。

此外，不同地理区域HCV感染率存在差异，平原和沿海地区HCV感染率高于山谷地区。HCV基因1型占优势，其次为基因6型。输血史和城市居民是HCV RNA高水平的危险因素。目前的数据更新了浙江省最新的HCV感染状况。

数据可用性

在本研究期间生成和分析的数据集可从相应的作者获得合理的请求。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢Ascletis和浙江省各县卫生局的成员对数据收集的支持。这项研究得到了“13.5”国家科学技术发展大型项目的资助^th《中国五年计划》（2017ZX101051-03）、浙江省医药卫生技术计划（批准号2020RC032）、传染病诊疗国家重点实验室和传染病诊疗协作创新中心开放基金会；浙江大学医学院第一附属医院（批准号：2017KF10）。

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