血清中性粒细胞Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) HCV-Positive埃及Sofosbuvir患者

文摘

背景。直接的抗病毒药物(DAAs)做了一个剧烈变化的管理丙肝病毒感染。Sofosbuvir是高度按实际使用量付费的,主要通过肾脏消除。但在治疗肾安全的担忧可能会限制它的使用。中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)被证实为肾小管损伤的预测。因此,这项工作的目的是评估血清中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL) HCV-positive患者治疗前后sofosbuvir-based抗病毒疗法。方法。这项前瞻性研究包括了87年埃及慢性HCV感染患者治疗sofosbuvir + daclatasvir有或没有利巴韦林12周。血清NGAL测量之前和结束时的治疗(测试结束)。NGAL的分析和估算的肾小球滤过率(eGFR)进化了。结果。我们的结果显示显著降低血清NGAL ( )减少无意义的表皮生长因子受体( )。此外,血清NGAL水平变化(基线相比,测试结束)的病人在KDIGO-CKD分类明显下降阶段1和2 (和0.034,分别下降)和一个无足轻重的阶段3 ( )。同时,表皮生长因子受体改变患者治疗后排名同样的分类显示,减少无意义的所有阶段( )。结论。其肾毒性Sofosbuvir似乎没有效果和治疗慢性HCV感染患者是安全的。

1。介绍

慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染影响全球超过1.7亿人,这在埃及是一个具有挑战性的公共卫生问题(1,2]。肾功能不全的发生率较高,约为40%,在丙肝病毒感染者相比,丙肝病毒-个人。这肾功能不全范围从轻微到终末期肾病,通常复杂的预后和治疗丙肝病毒感染(3]。

发展新的和更有效的直接的抗病毒药物(DAAs)可以显著减少丙型肝炎的负担,可能消除这种病毒(4]。但是,肾安全的担忧可能会限制其使用在丙肝病毒感染患者尽管记录疗效[5]。

Sofosbuvir (SOF)是first-in-class NS5B丙肝病毒核苷酸聚合酶抑制剂批准于2013年12月(6]。这是一个高效和广泛使用的DAAs。它是与其他DAAs结合使用,如daclatasvir simeprevir,或利巴韦林7]。

Sofosbuvir消除主要是通过肾清除率,所以它的浓度增加严重肾功能不全患者。国际指导方针建议调整DAAs包括sofosbuvir患者不需要估计肾小球滤过率(eGFR)≥30毫升/分钟8]。

在临床实践中,肌酐和估算的肾小球滤过率(eGFR)是唯一的参数用于监测肾安全在治疗丙肝病毒。事实上,eGFR可能相对不准确的作为一个衡量肾功能不全在急性肾病等条件,高肾小球滤过率(GFR)、肝硬化(9]。因此,肾脏疾病改善全球的结果(KDIGO)准则提倡使用补充肾损伤的生物标志物,血清肌酐(旁边10]。

中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)是一个有前途的生物标志物的肾小管损伤。它是一种蛋白在肾上皮细胞肾元损伤的反应。它是用于诊断急性肾损伤在不同的设置(如败血症、对比剂曝光后,和手术后)(11]。

本研究旨在评估患者血清的NGAL sofosbuvir-based方案,这可能反映出sofosbuvir在肾小管的影响。

2。方法

2.1。病人

我们前瞻性研究包括87名埃及慢性丙型肝炎患者的门诊感染参加国家shebin elkom肝脏研究所从2018年1月至2019年1月(埃及)。入选标准是规定HCV-positive患者每日治疗sofosbuvir-based DAAs (sofosbuvir 400毫克加daclatasvir 60毫克)有或没有利巴韦林(单体饭店12周。排除标准是人类免疫缺陷病毒(HIV)合并感染,乙肝表面抗原阳性,白血球细胞(白细胞总数> 12000 /μl)、原发性肾脏疾病患者表皮生长因子受体< 30毫升/分钟,和正在进行的或以前的丙肝病毒疗法的历史。

所有病人提供入学前通知书面同意,研究伦理委员会的批准国家肝癌研究所和完成对《赫尔辛基宣言》。

所有的参与者受到全面的病史并完成物理和腹部超声波检查。常规实验室检测包括ALT, AST,高山,总胆红素、血清白蛋白、印度卢比、全血细胞计数(包括中性粒细胞和血小板计数)、空腹血糖(FBG)、血尿素、血清肌酐和执行,除了乙型肝炎血清学和丙肝病毒定量PCR。

这些考试和调查结束后再次重复治疗(测试结束)。

2.2。计算

估计肾小球滤过率(eGFR)计算使用慢性肾脏疾病流行病学合作(CKD-Epi)方程(141×分钟(可控硅/K,1)^α×马克斯(可控硅/K,1)^−1.209×0.993^年龄(女)×1.018×1.159(如果黑))。可控硅是血清肌酐(mg / dL),K0.9是0.7对雌性和雄性,α−0.329为雄性,雌性和−0.411分钟表明可控硅/的最小K或1,马克斯表示最大的可控硅/K或1。我们用这个方程,因为它是更准确的eGFR≥60毫升/分钟(10]。

纤维化四(FIB4)得分或AST血小板比率指数(APRI)被用来评估肝纤维化治疗之前。下面的公式用于计算FIB4:年龄(年)×AST (IU / L) /(血小板(10⁹/ L)×ALT^1/2(IU / L)),下面的公式是用于APRI得分计算:(AST (IU / L) / AST正常上限(IU / L)) /血小板(10⁹/ L)×100, AST正常上限固定在40 IU / L (12,13]。

患者在基线排名根据KDIGO-CKD分类进入第一阶段(表皮生长因子受体≥90毫升/分钟),第二阶段(eGFR 60 - 89毫升/分钟),第三阶段(eGFR < 60毫升/分钟)。

2.3。抽样

在完整的无菌条件下,8毫升静脉血样本收集从每个病人禁食8小时以后。在无菌管,4毫升,允许凝块,然后在3000 rpm离心机15分钟的分离血清来评估所有血清生化测试包括AST、ALT、总胆红素、白蛋白、肌酐、空腹血糖(FBG)、中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)。其余4毫升的血,摄于EDTA管2毫升、评估血红蛋白,白细胞,血小板计数,除了丙肝病毒定量PCR和2毫升摄于柠檬酸盐为评估INR管。治疗12周后,取样程序都是重复。

2.4。实验室方法

在同步CX9自我分析仪、生化测试测量AST、ALT、总胆红素、白蛋白、肌酐,光纤光栅是利用工具包提供的贝克曼(贝克曼仪器。Inc .富勒顿,美国加州)。肝炎病毒标记(HCV-Ab)是由“ECLIA”利用Cobas 411分析仪(德国罗氏诊断),和试剂盒提取病毒RNA迷你工具用于核酸提取为丙肝病毒rt - pcr。

2.5。NGAL测量

测定血清NGAL是由酶联免疫吸附剂测定(ELISA)方法,使用工具包提供由上海Sunred生物科技有限公司有限公司商品目录号。201-12-1720。设备使用double-antibody夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)。中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)添加到单克隆抗体酶以及与人类嗜中性粒细胞预镀gelatinase-associated lipocalin (NGAL)单克隆抗体孵化;然后,中性粒细胞gelatinase-associated lipocalin (NGAL)用生物素标记的抗体与结合streptavidin-HRP互相添加到形成免疫复合物;然后清除游离酶,孵化,再洗。然后,发色体解决方案添加了A和B。液体的颜色会变成蓝色,最后,颜色变成黄色,在酸的影响。颜色的浓度呈正相关,人类物质的浓度中性粒细胞Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL)样本。

2.6。统计分析

提出了定量数据平均值和标准偏差,同时提出了定性数据数量和百分比。正态分布的比较定量数据是使用学生的完成t以及,Wilcoxon-Mann-Whitney测试是用于非参数数据。比较定性变量的使用χ2测试。NGAL与其他变量之间的相关性做了用斯皮尔曼相关系数。这些统计分析使用SPSS统计21。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

八十七年丙肝病毒RNA阳性患者包括在我们的研究中。他们26岁男性(29.9%)和61名女性(70.1%),平均年龄为50.18±10.01。研究人口的主要特征如表所示1。

通过排名患者根据不同的参数,如性别、糖尿病、高血压、肝硬化,病毒载量,FIB4 APRI分数,我们并没有发现任何显著性差异,如表所示2排名,而是通过病人的表皮生长因子受体在基线,血清NGAL患者明显高于eGFR不到60毫升/每分钟1.73米²(667.44±687.43 ng / ml)表皮生长因子受体的患者相比,60 - 89毫升/每分钟1.73米²(302.85±169.45 ng / ml)或表皮生长因子受体的患者超过90毫升/每分钟1.73米²(258.52±121.02 ng / ml),如图1。

评估的表皮生长因子受体的变化研究了人口的统计表明,无意义的变化(83.92±20.18毫升/每分钟1.73米²在基线和80.13±21.1毫升/每分钟1.73米²在测试结束, ),如图2。此外,患者根据KDIGO-CKD分类排名,表皮生长因子受体是无意义的减少治疗KDIGO-CKD阶段( ),如图3。

评价血清NGAL的变化在整个研究人口显示显著下降(332.65±302.36 ng / ml从基线值的240.57±156.18 ng / ml在测试结束, ),如图4。同时,NGAL的差异值(治疗前后)评估患者的排名根据KDIGO-CKD分类显示显著降低患者血清NGAL水平KDIGO-CKD阶段1 ( )和第二阶段( ),而减少患者在统计学上不重要的第三阶段( ),如图5。

所有的病人开始sofosbuvir + daclatasvir,利巴韦林添加到27个病人。在星期4和12,丙肝病毒RNA在所有患者察觉。

排名根据患者使用利巴韦林(各类单体),我们没有找到任何统计上的显著差异在组之间血清在传输结束NGAL(为non-RBV组330.37±221.03,337.69±437.6各类单体组, ),如图6。

相关分析与不同的基线血清NGAL的基线参数没有透露任何显著相关。血清NGAL的同时,相关分析测试结束所有基线和传输结束参数没有透露任何显著相关,如表所示3。

4所示。讨论

慢性丙型肝炎病毒感染是一个重要的原因肝硬化和肝细胞癌。这也是一个公认的慢性肾脏损害的原因(14]。最近的可用性的直接的抗病毒药物(DAAs)导致一场革命治疗丙肝病毒感染,成为一个高度有效的治疗选择不管肝纤维化阶段(15]。然而,有肾功能恶化的担忧与DAAs [5]。

Sofosbuvir (SOF)是一种强有力的核苷NS5B聚合酶抑制剂。它主要是通过肾脏排除,因此其水平可能增加患者严重的肾脏疾病。最近,关注其潜在肾毒性了(8]。

迄今为止,只有一项研究由Strazzulla等人试图回顾性调查NGAL的角色在评估sofosbuvir-based抗病毒药物在肾小管的影响,在18个慢性HCV感染患者。没有大型前瞻性研究已经出版关于这个问题5]。因此,本研究旨在评估血清NGAL前后sofosbuvir-based疗法的治疗12周,在一个更大的人口的丙肝病毒RNA-positive病人。

患者纳入我们的研究治疗sofosbuvir + daclatasvir,有或没有利巴韦林。Daclatasvir主要由肝脏代谢,被推荐用于治疗严重的肾功能损害或终末期肾脏疾病患者(16]。和我们所知,没有明显的数据都可以在利巴韦林肾毒性(17]。关于sofosbuvir,国际指导方针建议患者应限制其使用估计肾小球滤过率(eGFR)≥30毫升/每分钟1.73米²。但是需要考虑这些限制的背景中没有患者的临床研究评估其安全性的一个eGFR < 30毫升/每分钟1.73米²(18]。

通过评估治疗后表皮生长因子受体的变化,我们看到一个无意义的减少在整个研究人口和在不同的子组排名KDIGO-CKD分类。

Strazzulla等人报道统计上显著的表皮生长因子受体减少患者的总体研究人口和KDIGO-CKD阶段1(正常表皮生长因子受体在基线)。然而,多变量分析表明,高表皮生长因子受体在基线是一个预测的表皮生长因子受体减少治疗后,表明这种减少是由于向均数回归效应而不是由于肾小球损伤(5)。

有趣的是,我们的研究结果显示显著降低血清NGAL sofosbuvir-based丙肝病毒治疗12周后,和一个无意义的表皮生长因子受体减少。此外,分析患者血清NGAL水平排名KDIGO-CKD分类显示显著减少在不同的阶段;然而,这并不显著减少患者中度肾功能损害(第三阶段)。这些发现表明,治疗前血清NGAL水平升高是由于丙型肝炎病毒的影响肾小管,由sofosbuvir-based抗病毒疗法成功治疗,这些水平下降。

病毒相关球蛋白血症引起肾脏疾病可能归因于皮下或管腔内的免疫复合物的沉积,并可能直接细胞病理效应,丙肝病毒核心蛋白被孤立在肾小球和管状组织(19,20.]。

相比之下,Strazzulla等人观察到显著增加在慢性丙型肝炎患者血清NGAL对待sofosbuvir + ledipasvir [5]。他们发现同样的观察在他们以前的研究对慢性丙型肝炎患者治疗DAAs sofosbuvir-based方案。他们解释说,通过药物肾毒性或炎症由于抗病毒药物的活性21]。

有一个无意义的表皮生长因子受体在治疗后下降,但血清NGAL水平也降低了。我们没有解释不一致,但同样,Strazzulla等人发现表皮生长因子受体是低于正常50%左右,当NGAL在正常的范围在大多数人按实际使用量付费治疗。此外,六NGAL增加患者中,2例有正常的表皮生长因子受体,这表明这两种方法之间的冲突时的解释是“直言。“尽管这些发现,他们发现血浆的NGAL有统计学与表皮生长因子受体在整个人口。他们提到,很难解释明显差异和得出结论,进一步的研究应该评估两种方法之间的一致性在肝脏疾病的不同阶段(21]。

在目前的研究中,我们没有发现血清NGAL和病毒载量显著相关性,表明肾感情在慢性丙肝病毒感染的病毒载量患者没有关系。同样,Strazzulla血清NGAL等人并没有发现任何关联和丙肝病毒RNA的负担21]。这是由以前的研究记录,即使无法觉察的丙肝病毒RNA,神秘丙型肝炎可能会造成部分glomerulonephropathies [22,23]。

同时,我们并没有发现任何显著性差异在血清NGAL,肝硬化和noncirrhotic病人之间。这个同意Gungor等人没有发现差异在肝硬化患者和健康对照组血清NGAL尽管他们发现高血浆NGAL预测肝硬化患者的死亡率(24]。

我们的研究结果表明,血清NGAL患者明显高于eGFR < 60毫升/每分钟1.73米²表皮生长因子受体的患者相比,60 - 90或> 90毫升/每分钟1.73米²。Strazzulla等人报告了类似的结果(21]。相比之下,Alhaddad等人观察到一个明显降低血浆NGAL HCV-positive肝硬化患者表皮生长因子受体< 60毫升/分钟相比,肝硬化患者表皮生长因子受体≥60毫升/分钟(25]。

之间的差异,我们的研究和研究Strazulla等人在不同的背景下,治疗后血清NGAL水平可以部分解释遗传差异研究人群以及病毒的基因型(最常见的基因型在埃及是第四基因型相比意大利,最常见的基因型是基因型我报道)。

排名根据患者使用利巴韦林,我们没有发现任何两组之间的显著差异。Strazzulla等人发现同样的观察,支持其肾毒性,利巴韦林没有影响(5]。

肾毒性和SOF-based疗法之间的相关性提出了几个案例报告(26,27]。然而,多个大型回顾性研究得出结论,SOF-based方案不会导致更高的丙肝患者急性肾损伤,SOF-free治疗相比,大多数的这些研究普遍稳定eGFR和血清肌酐治疗期间(28- - - - - -30.]。

最后,本研究的结果表明,治疗后血清NGAL已经减少HCV-positive sofosbuvir-based方案,患者没有显著改变表皮生长因子受体,这可能反映出sofosbuvir没有有害影响肾小管。此外,它可能对肾小管具有保护作用通过消除HCV-induced肾小管损伤;然而,大规模的人口研究是非常必要的。

我们的研究有一些局限性。我们不包括有严重肾功能损害的患者。我们也没有利用其他可靠的肾功能损害的标志,如蛋白尿和半胱氨酸蛋白酶抑制物C,和我们没有测量尿NGAL /血清NGAL的比例,这可能是一个更好的肾损伤的标志。

5。结论

丙肝病毒治疗sofosbuvir-based方案显示显著降低血清NGAL水平丙肝病毒根除后,预处理水平相比,这可能反映出在使用sofosbuvir相对稳定肾功能。

数据可用性

数据用于支持本研究的发现是限制国家肝病研究所伦理委员会为了保护病人的隐私。数据可从第一作者研究人员满足访问机密数据的标准。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突的这项工作。

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