缺血后处理(IPostC)保护纤维化和肝硬化大鼠肝脏热缺血后

文摘

背景。器官功能下降后肝切除是一个重要的临床问题。缺血后处理的实际方法(IPostC)一直在研究心脏疾病,但没有数据存在纤维化的肝脏。的目标是。我们旨在确定IPostC可以保护健康、纤维化和肝硬化肝脏缺血再灌注损伤(IRI)。方法。纤维化是诱导雄性SD大鼠使用胆管结扎(BDL 4周),和肝硬化是使用硫代乙酰胺诱导(TAA, 18周)。肝纤维化、肝硬化是使用他和EvG染色组织学证实。健康、纤维化和肝硬化肝脏、隔离肝脏灌注90分钟的温暖缺血进行三组(n = 8):控制、IPostC 8 x20的交会,时间间隔为IPostC 4 x60秒此外,健康的肝脏在后续研究中进行调查。乳酸脱氢酶(LDH)和血栓素B₂(TXB₂在灌流液,以及胆汁流(健康/ TAA)和门户灌注压力,测量。结果。LDH和TXB₂减少,胆汁流增加了IPostC,主要在总量和再灌注的后期阶段。灌流液的后续研究显示来自一个后置条件组有更少的破坏性潜力比灌流液来自nonpostconditioned组。结论。IPostC温暖后缺血保护健康、纤维化和肝硬化肝脏IRI。降低TXB流出₂这是一个可能的机制IPostC并增加正弦微循环的影响。这些发现可能有助于改善器官功能和恢复肝切除术后的患者。

1。介绍

不同的病理过程中肝组织如脓肿、囊肿、良性和恶性肿瘤需要部分切除的肝脏。因为中断的血流在手术过程中,剩余肝脏缺血再灌注损伤(IRI),这是造成微循环障碍,炎症过程,活性氧(1]。

到目前为止,不同的方法研究了减少热缺血后IRI。一种可能的方法是药理干预,例如,抗氧化剂(生育酚)和激素(强的松)用于治疗ROS和炎症过程2- - - - - -4]。然而,一些物质是有限的政府产生的副作用。手术方法来保护肝脏免受IRI缺血预处理(IPC)已被调查。这个方法的原理是切换短期缺血和再灌注前主要缺血期(5]。尽管临床研究显示减少酶标记,没有肝切除术后患者有相当大的好处被发现(6]。

另一种手术方法来源于IPC是缺血后处理(IPostC),于2002年第一次描述了(7]。这种策略被定义为一系列短暂的缺血和再灌注后缺血期之前连续的再灌注。第一实验研究IPostC进行包括心里,显示对心肌保护作用[8]。人类临床研究描述相反的结果:一些研究表明,IPostC可能有效的临床实践(9,10];其他研究无法确定任何重大利益的患者(11,12]。在其他器官,如大脑、肾、肺,IPostC应用于肝脏。第一项研究在2004年描述了减少肝细胞凋亡的差别通过对这些基因bcl - 2和抑制ROS的IPostC [13]。进一步调查关于IPostC缺血后显示对肝脏再生的保护作用[14和肝脏组织基因表达谱15]。到目前为止,没有人研究表明临床效益已被执行。

因为IPostC干预发生在缺血后,它可能使用再灌注的早期阶段作为其治疗目标(16]。一个非常重要的和限制方面在缺血和再灌注开始时是有限的肝血窦的血液循环。除了转移条件的一氧化氮(NO)和内皮素、凝血恶烷₂(酸₂)导致肝血窦狭窄与微循环障碍(17,18]。此外,血管收缩剂酸₂有助于在肝纤维化和肝硬化门静脉高压(19]。因此,我们有兴趣IPostC是否能影响肝脏微循环调节酸₂。

IPostC的保护作用已经证明健康的肝脏,但数据既不为肝硬化肝脏纤维化的肝脏也不存在。然而predamaged肝脏被认为是更容易受到比健康的肝脏IRI。因此,我们调查的影响IPostC肝脏在两个不同的模型。从临床的角度来看,这种干预可能有助于减少并发症的发生,改善肝切除后移植肾功能。

2。材料和方法

2.1。动物研究

在这项研究中,动物伦理治疗根据标准建立的国家科学院和美国国立卫生研究院发布的,以及德国的法律要求。动物实验都是由当地政府批准(Regierung冯Oberbayern,德国慕尼黑),并报有关部门负责。

2.2。胆管结扎

诱导肝纤维化,男Sprague-Dawley老鼠(151 - 175 g)麻醉使用的腹腔内注射戊巴比妥(与生理盐水稀释1:3,30 - 50毫克/公斤体重)。额外镇痛包括皮下注射丁丙诺啡(0.03 - -0.05毫克/公斤体重),管理麻醉前24小时,期间在麻醉和术后5天。中线剖腹手术后,肝脏是向上正确可视化门户系统。胆管和一把镊子,追踪与3 - 0缝线结扎两次(ETHICON LLC萨默维尔),并削减结扎。肝脏是撤出,腹部被关闭两个连续缝合(3 - 0缝线)。诱导肝纤维化,灌注后4周。直到灌注大鼠接受维生素K(0.4毫克/公斤体重)每周3次,以防止出血。

2.3。TAA的治疗

肝硬化被管理男性Sprague-Dawley诱导大鼠硫代乙酰胺(TAA)通过饮用水18周的时期。动物们每周称重一次,剂量的TAA,他们收到根据体重调整(20.]。

2.4。分离大鼠肝脏灌注

雄性SD大鼠麻醉使用的腹腔内注射戊巴比妥(30 - 50毫克/公斤体重)。接收到的大鼠静脉注射肝素(2000 - 5000 U /公斤体重)经股静脉。后中线剖腹手术,结扎是放置在腹部上方劣质caval静脉肾动脉,和两个绷带被放置在门静脉的距离约1厘米。这时,一个软导管插入到门静脉和担保与前面的绳索。为了确保污水灌流液,腹部劣质caval静脉被切断在肾动脉。这一步后,胸腔被打开了,两个绷带被放置在胸下caval静脉肝的水平之上。软导管插入到右心房和安全使用绷带。腹部周围的结扎劣质caval静脉是和媒体可以收集通过心房。最后,胆总管与导管插管来确定胆汁流灌注期间的水平。门户灌注压力持续监控。 In all experiments, the liver was perfused with Krebs-Henseleit buffer (KH-buffer, 37°C, pH 7.4), which had been gassed with carbogen (95% O₂,5%的公司₂使用氧合器)。诱导热缺血,KH-buffer打断了90分钟37°C。对照组(n = 8),只有90分钟再灌注。干预组(每n = 8)两种不同周期的IPostC缺血后立即进行了测试:8 x20的秒和4 x60秒(图1(一))。

2.5。后续研究

在这个孤立的大鼠肝脏灌注的变化,我们感应温暖健康的两组大鼠肝脏中肝缺血(后置条件有或没有IPostC 4 x60秒,每n = 6)和收集他们的再灌注灌注液,随后我们用来灌注第二个健康大鼠肝脏(图1 (b))。

2.6。乳酸脱氢酶测定

动能指标反应的酶测试是用来测量灌流液LDH的数量。减少LDH活性成正比NADH的河畔。在NAD催化下,由LDH乳酸转化为丙酮酸。LDH酶活性的NADH生产的速度成正比。NADH的数量产生量化的吸光度的增加在365海里。LDH的浓度(μg /分钟x肝)计算根据测量后的线性范围21]。

2.7。酶联免疫吸附试验

凝血恶烷B的流出₂(TXB₂)在灌注液测定采用酶联免疫吸附试验(开曼化工、安阿伯市密歇根,美国)。

2.8。组织学评价

肝脏的部分缓冲福尔马林固定在4%,在分级乙醇脱水,嵌在石蜡中。这些部分都沾染了他(苏木精和伊红)和EvG (Elastica-van-Gieson)和组织学评估(表1)使用以下参数:纤维化、炎症、胆管增生,脂肪沉积,黑斑病。参数分级如下:0 =不,1 =低,2 =温和,3 =严重。

2.9。药品和试剂

TAA得到从西格玛奥德里奇有限公司(圣路易斯,美国)。

2.10。统计分析

所有的数据都表示为平均值±标准平均误差(SEM)。正常的数据分布由皮尔逊卡方测试测试,Shapiro-Wilk测试。统计分析的数据是使用两个示例执行学生t和独立样本正态分布数据的连续测量。p < 0.05的值被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。温暖的缺血后组织学评价

健康的肝脏显示低炎症与单个细胞坏死,细胞凋亡,和有丝分裂,以及弥漫性低到中度坏死。没有明确的核心的细胞损失,但颜色损失和放松细胞质观察(数据2(一)和2(b))。

在BDL肝脏,有低到中度纤维化与隔膜的胆管增生也低到中度炎症与单个细胞坏死、凋亡,有丝分裂。高胆管增生是广泛地分布在整个实质(数字2(c)和2(d))。

TAA, 90分钟温暖缺血后,我们观察到低到中度纤维化与纤维母细胞增生和局部汇合的隔膜和低到中度炎症。这些变化与主要混合焦purulent-destructive慢性胆管炎与单个细胞坏死,细胞凋亡和有丝分裂。此外,我们观察到低到中度胆管增生伴有血管的积累和纤维母细胞增殖,以及低焦组织坏死与结缔组织改造(数字2(e)和2(f))。

3.2。细胞损伤、器官功能和门户的压力

基值的乳酸脱氢酶(LDH),胆汁流,和门户灌注压力数据所示3(一个)- - - - - -3 (c)。如图,BDL动物表现出更高的基础水平的LDH(图3(一个)比动物健康的肝脏和TAA动物)。此外,肝脏疾病模型BDL和TAA有较高的基线为门户灌注压力(图3 (c))与健康的肝脏。

热缺血后,LDH显著减少通过使用IPostC (8 x20的秒和4 x60秒)(图4(一)在后期阶段)和(50到90分钟)再灌注(图4 (c)健康的肝脏、BDL肝脏,TAA肝脏。胆汁流量显著增加使用IPostC (8 x20的秒和4 x60秒)缺血和再灌注后(图4 (d)),在(0到40分钟)早期和晚期阶段的再灌注(数字4 (e)和4 (f))。最大门户灌注压力(图4 (g))可以大大减少BDL肝脏在TAA使用IPostC干预和肝脏与4 x60交会干预。在再灌注(图4 (h)),门户灌注压力显著降低使用IPostC (4 x60 sec)在所有三个肝脏模型。正常测试结果证实了门户的常态分布灌注压力和缺血后不同时间点收集的LDH值(补充表1和1 b)。

3.3。后续研究

最大和总LDH值(数字5(一个)和5 (b))都低得多,胆汁流量增加(数据5 (c)和5 (d))与后置条件灌注后(4 x60 sec)灌流液。门户灌注压力(图5 (e))是几乎相同的后置条件和nonpostconditioned灌流液治疗组。

3.4。血管收缩剂的生产TXB₂

相比健康的肝脏,BDL和TAA肝脏明显高于基线值(图6(一))TXB₂。缺血和再灌注后,总TXB₂(图6 (b))显著降低使用IPostC健康肝脏都干预后,在BDL TAA肝脏只有4 x60 sec干预。再灌注的早期阶段(图6 (c)显示TXB的减少₂IPostC后在健康的肝脏与8 x20交会干预,BDL肝脏只有4 x60交会干预,在TAA肝脏与IPostC干预措施。在后期阶段的再灌注(图6 (d)),TXB₂热缺血后减少使用IPostC健康的肝脏和TAA肝脏与干预,而在BDL肝脏,这是只有IPostC 4 x60秒减少干预。

4所示。讨论

本研究的目的是确定缺血后处理(IPostC)可以保护健康、纤维化和肝硬化肝脏从IRI经过90分钟的温暖的缺血。因此,肝纤维化是使用胆管结扎诱导的,和肝硬化是由应用硫代乙酰胺(TAA)。BDL肝脏纤维化和显示低严重胆管增生伴有纤维隔薄壁组织和适度的炎症。这些修改是典型的胆管结扎后,肝纤维化的特点(22]。TAA通过饮用水管理后的18周,中度纤维化与成纤维细胞的增殖和局部汇合的隔膜开发的肝脏。此外,肝脏显示中度炎症和胆管增生,如前所述[20.,23]。根据组织学评估,IPostC的防护效果是很难估计的。肝脏的组织学插图很不均匀;因此,比较对照组与干预组没有明显差异。在目前的手稿,干预缺血后处理的研究首次在纤维化和肝硬化肝脏。肝硬化或肝纤维化是由硫代乙酰胺诱导或胆管结扎18周4周。组织学研究证实肝纤维化和肝硬化纤维隔膜和单个细胞坏死。肝硬化本身演示了一个广泛的组织学图片。由于广泛的分支血管网络,IPostC的保护作用可能没有达到所有肝脏叶同样。在他染色,因此,我们不能明确区分控制和干预组。 Inhomogeneity is also observed in patients with liver cirrhosis and also in earlier studies with the here involved methods to induce liver cirrhosis in rats [24,25]。还缺血再灌注损伤演示了一个广泛的组织学图片。受伤前的结合,肝硬化伤害,缺血再灌注繁殖的各种组织学外观。因此准确分数缺血后处理后的组织学图像的一个改进是不现实的。与他和另一个实验研究评估IPostC immunohistological染色显示减少了空泡形成,肝细胞坏死,细胞的渗透与TNF的表达下降α和细胞间粘附分子1 (ICAM 1)在肝组织IPostC [26]。

实施热缺血,一个孤立的老鼠的肝脏灌注进行90分钟的缺血再灌注的37°C和90分钟。评估IPostC在肝脏热缺血的影响,我们研究了LDH作为参数的细胞损伤,胆汁流器官功能的测量,和门户灌注压力检测在微循环障碍。本研究的目的是为了测试缺血后处理的保护作用。LDH是一个很好的标记细胞损伤和缺血再灌注损伤(27,28]。所有实验与模型包括肝脏进行了这项研究。因此肝损伤是专门调查。减少LDH的缺血后处理因此意味着伤害肝脏相关衰减。AST和ALT主要产生在肝细胞。然而,在这个特定的模型包括肝脏、LDH可能更好,因为它也为nonparenchymal措施细胞损伤肝细胞对缺血再灌注损伤(也是非常重要的29日,30.]。由于隔离肝脏灌注系统我们可以明确说明损伤来自肝脏本身。因此只有LDH测量似乎满足本研究的目的。除了LDH外,我们还决定研究凝血恶烷B₂作为炎症过程的指标与减少导致微循环缺血和再灌注。

经过90分钟的热缺血,LDH流出急剧增加,因为广泛的细胞死亡。健康肝脏值都高于BDL和TAA肝脏。也许,与健康的肝脏相比,纤维化和肝硬化肝脏没有足够的完整细胞LDH释放在再灌注。IPostC显示保护作用在孤立的热缺血后大鼠肝脏灌注predamaged肝脏建议的健康的肝脏和LDH的释放,增加胆汁流量。这一发现表明,简单和实用的IPostC方法可以减弱细胞损伤和改善器官功能降低纤维化或肝硬化肝切除术后的并发症。关于LDH, IPostC更明显的效果再灌注的后期阶段,这可能是IPostC的长期影响的证据。因此,IPostC可能保护肝脏比观察再灌注时间还长。到目前为止,没有数据存在比较不同周期的IPostC肝脏。我们发现IPostC周期的不同组合对结果没有影响,因为许多短周期的影响(8 x20 sec)和一些长周期(4 x60 sec)大致相等。然而,4 x60秒周期的优势包括减少组织损伤血管夹。 Therefore, a few long cycles are the preferred intervention scheme, and may also be preferred in clinical situations. The idea of comparing many short cycles with fewer long cycles was that up to now there was no consensus in the literature on how to perform the most effective intervention of ischemic postconditioning. Therefore it is a big advantage of this study to have data about the comparison of many short cycles and fewer long cycles. These data are novel and we found no difference in the present study for these two intervention shames. Fewer long cycles might be easier to perform and to preserve the vessels so that the clamp will be opened and closed again. To date, no data exist for fibrotic and cirrhotic livers regarding IPostC. Only two experimental studies assessing ischemic preconditioning (IPC) described a protective effect in cirrhotic mouse and rat livers suggested by reduced necrosis and apoptosis, decreased ALT and AST, and increased NO and superoxide dismutase (SOD) levels in the serum and liver tissue [31日,32]。

在后续研究中,我们在两组大鼠诱导肝脏缺血(90分钟热缺血有或没有IPostC 4 x60 sec)和收集他们的再灌注灌注液,随后我们用来灌注第二个健康老鼠的肝脏。我们发现灌流液的后置条件鼠群显示大幅减少潜在损失与灌流液来自nonpostconditioned鼠群。我们推测,IPostC减少肝损伤代谢产物的释放到灌流液,因此极度衰弱IRI。减少有害代谢物可能是由于先前描述累积触发器和由此产生的代谢物的影响和结束效应器IPostC后发布。IPostC的另一个效应可能给的氧气供应:pH-dependent酶被激活按部就班,和氧化过程是隐含的或不完整的。后续的研究是首次执行;因此,没有数据,这项研究的结果进行比较。

在缺血肝损伤的一个重要结果是干扰微循环由酸₂在交互期间没有和内皮素17,18]。氨甲环酸₂是一个花生四烯酸导数G-protein-mediated功能在不同的器官和细胞(33]。除了激活血小板和血管收缩,负责肝血窦的缩小和减少微循环缺血后,酸₂导致炎症过程通过增加粘附分子的表达(33]。关于肝脏疾病,肝纤维化、肝硬化、酸等₂参与门静脉高压的发病机制,这是一种严重的并发症(19]。因此,我们调查TXB的水平₂酸的活性代谢物₂灌流液。缺血和再灌注后,更多的TXB₂被释放了。然而,IPostC TXB水平的减少造成的₂在健康、纤维化和肝硬化肝脏。这表明IPostC温暖后缺血的保护作用。这种保护作用在肝脏微循环改变的结果,因为酸的形成₂伴随着改善肝血窦的血液循环导致更好的肝细胞的氧气和营养供应。到目前为止,没有数据存在关于IPostC纤维化和肝硬化肝脏;然而,一个实验性的研究评估缺血预处理(IPC)在肝硬化描述显著增加的值没有在血清IPC (32]。一氧化氮作为正弦曲线的血管舒张,改善血液流动,因此建议IPC对微循环的影响。除了酸₂和自噬可能是一个额外的机制参与缺血后处理的保护作用。有关小说研究支持自噬在减少缺血再灌注损伤的作用。最近描述了乌司他丁的保护作用,至少部分是由于自噬激活(34]。相关的机制在当前研究中发现后减少有害代谢物的生产保护缺血后处理。这些数据都由我们的所谓的后续研究,我们使用媒介的第一次动物肝脏灌注第二。的破坏性潜力缺血后置条件中要低得多。自噬的激活可能但在此设置可能的相关性。

总之,IPostC提供了一个非常有前途的方法来保护健康、纤维化和肝硬化肝脏IRI。从临床的观点来看,这种干预可能有助于减少肝切除术后并发症和改善移植肾功能。

缩写

BDL:	胆管结扎
EvG:	Elastica-van-Gieson
他:	苏木精-伊红
ICAM:	细胞间粘附分子
IPC:	缺血预处理
IPostC:	缺血后处理
IRI:	缺血再灌注损伤
LDH:	乳酸脱氢酶
没有:	一氧化氮
SOD:	超氧化物歧化酶
TAA:	硫代乙酰胺
TX:	凝血恶烷。

数据可用性

数据(Excel)用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

部分的研究被视为抽象/海报在肝病研究2014年的华盛顿/美国和ILC 2016年巴塞罗那,西班牙。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢娜塔莉·莱斯特那和丽莎Selzner他们优秀的技术援助。本研究支持由德意志Forschungsgemeinschaft (DFG STE 1022/2-3和脱硫STE 1022/4-1)。

补充材料

正常测试门户灌注压(补充表1)和LDH(补充表1缺血后B)值计算皮尔逊卡方测试。(补充材料)

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