文摘
背景。凝血酶原时间(PT)可以预测生存在几种类型的恶性肿瘤。本研究旨在调查PT含量的预测值胆管癌患者(CCA)。方法。我们回顾性分析了从86年工党CCA病人治疗切除在我们医院从2008年12月至2017年8月。PT和生存时间之间的关系,分析了通过单变量和多变量分析(Cox比例风险模型)。用于评估kaplan - meier曲线和生存率较PT的影响总生存期(OS)和肿瘤recurrence-free生存(RFS)。结果。PT水平对操作系统来说是一个有效的预测增加(P = 0.021;风险比(人力资源),1.799)和RFS (P = 0.016;CCA患者HR, 1.871),独立于年龄、肿瘤分化和TNM阶段。PT低水平组(PT < 12.3),患者表现出更高的意思是操作系统(23.03米和14.38米,P = 0.0250)和RFS(17.78米和8.30米,P = 0.0511)比高PT水平(PT≥12.3)。一个非常重要的协会之间观察到高PT水平和缩短OS (P = 0.0373)和糟糕的RFS (P = 0.0151)。结论。术前增加PT可以作为一个简单但有效的预测贫穷的生存期方面CCA组患者在接受治疗手术。
1。介绍
胆管癌(CCA)是一种恶性肿瘤因内部或肝外胆道上皮,它的特点是其后期诊断和致命的结果。CCA是第二个最常见的原发性肝脏肿瘤,它占10%所有肝胆的恶性肿瘤的-15%。门的CCA构成CCA的60% - -70%,远端和肝内CCA占20%,-10%,-30%和5%。CCA的发病机制密切相关胆道炎症、胆汁郁积,和肝脏炎症,和它的发病率是最近增加在世界范围内,尤其是在西方国家(1]。手术仍然是唯一可能治愈性治疗选择CCA但CCA患者的预后差,五年总体率小于35% (2]。在过去的几年中,科学研究都集中在调查以下标记CCA的预测结果:(i)肿瘤生物标记物,如CA199 [3)和CEA (4];(2)inflammation-based预后因素,如c反应蛋白(CRP)和白蛋白(c反应蛋白和白蛋白的结合,也称为修改格拉斯哥预后评分系统,mGPS) (5];(3)neutrophil-lymphocyte比率(NLR) [6,7)和platelet-lymphocyte比率(PLR) [8];(iv)预后的营养指数(9];(v)肝脏功能,如高山、T-BIL, D-BIL和GGT [10];和(vi)凝血功能,如肺动脉栓塞(DD) [11];所有提供有用的信息对预测患者预后CCA。越来越多的证据表明,凝血激活,肿瘤进展,转移性传播,和预后密切相关。例如,术前hyperfibrinogenemia与肿瘤恶化有关,炎性介质,和糟糕的操作系统在患者胃12)和胆囊癌症(13]。此外,hyperfibrinogenemia还可以预测响应在乳腺癌(曲妥珠单抗14]。胰腺癌患者,凝血酶原时间(PT)显示更高级别的凝血酶原时间(PT)比健康的人15]。,据报道,术后PT-international标准化率(INR)可以准确预测CCA患者的术后死亡率主要肝切除术后肝外胆管切除术(16]。此外,posthepatectomy perihilar CCA患者的肝功能衰竭明显与术前PT (PT INR) > 1.20(或= 3.22,P < 0.05)17]。然而,数据的角色CCA患者术前PT水平的结果是有限的。在目前的研究中,我们的目标是探索PT术前水平是否能预测操作系统和CCA患者肿瘤复发。
2。方法
2.1。病人的选择
研究对象包括86年连续CCA患者接受治疗切除南京医科大学第二附属医院从2008年12月到2017年8月。这些病例包括28名患者远端CCA, 35门的CCA患者和23个患者肝内CCA。入选标准如下:(我)CCA的病理诊断;(2)接受治疗切除和手术前没有明确的化疗或放疗管理;(3)与血液凝固功能检查和手术前的常规测试。患者被排除在本研究如果下列在场:(i)称先天性凝血异常;(2)连续抗凝治疗(如阿司匹林和氯吡格雷)手术前;和(iii)动脉血栓和中风前3个月内或血栓形成在前6个月。伦理委员会批准的这项研究是南京医科大学第二附属医院(南京,中国),并从所有参与者得到书面知情同意。所有方面的研究与人类参与者按照道德标准的制度和国家研究委员会和《赫尔辛基宣言》。
2.2。数据收集
所有实验数据,包括激活局部血栓形成质时间(APTT)、PT、印度卢比、纤维蛋白原(FIB)、纤维蛋白原降解产物(FDP)、凝血酶时间(TT),肺动脉栓塞(DD),血小板计数(PLT)、血小板分布宽度(血栓)、平均血小板体积(MPV)、淋巴细胞计数(LYM),中性粒细胞计数(NEU)、白蛋白(铝青铜)、c反应蛋白(CRP), CA125、CA199、CEA收集时承认,没有任何医疗操作,如内镜逆行胰胆管造影(内镜逆行胰胆管造影)或使用抗凝血剂。血液常规试验分析了血液细胞分析仪(Sysmex xn - 1000),凝血是由一个完全自动的测试仪器(Sysmex CS5100),血清CRP浓度由浊度的测量免疫测定(西门子BNII),肝功能测试使用自动生化免疫测定分析仪(cobas 8000,罗氏公司)和肿瘤生物标记物被测试(cobas e 602,罗氏公司)。实验室校准参考前面的参数如下:APTT, 24.0 - -39.0;PT, 11.0 - -13.0;印度卢比、0.80 - -1.20;心房纤颤,2.00 - -4.00 g / l;自由民主党,< 5μg / ml;TT, 14.0 - -21.0;DD, 0 - 1.0μg / ml;PLT, 100 - 300109/ L;血栓,上行线fL;商务,6 - 11.5 fL, LYM, 0.8 - -4.0109/ L;NEU, 2.0 - -7.5109/ L;铝青铜,35 - g / L;CRP,清廉mg / L;CA199, 0-37 U /毫升;CA125, 0-35 U /毫升;东航,清廉ug / l。格拉斯哥预后评分(GPS)分配如前所述,结合术前血清c反应蛋白和白蛋白水平。患者CRP水平升高(> 10 mg / l)和低白蛋白血症(< 35 g / l)得分,只有其中一个生化异常患者得分为1,和患者两异常得分为0。之间的关系这些数据和肿瘤的术前值特征,包括TNM阶段,淋巴结转移,神经入侵,和分化,评估。肿瘤分化决定根据英国社会的胃肠病学CCA的管理指导方针。 Tumor staging was confirmed on the basis of the eighth edition of the American Joint Committee on Cancer TNM Staging Manual (AJCC, 8th ed., 2017).
2.3。后续策略
所有患者随访的采访中,电话和网络通信。超音波,电脑断层扫描(CT)或磁共振成像扫描和肿瘤生物标志物,CA199、CEA等,用于检测肿瘤复发,转移的发病率。RFS被定义为手术日期之间的间隔和第一个复发或转移或手术的日期之日起持续随访患者无复发。操作系统被定义为手术和死亡之间的时间间隔或间隔手术最后幸存的患者的观察。在最后随访数据审查生活的病人。
2.4。统计分析
所有统计分析使用占据软件版本13(美国占据公司LP,大学城,TX)。数据显示为±SD,中位数(min-max),数量,或者%无论适用。RFS和操作系统估计使用生存率较kaplan meier分析和比较。Cox比例风险回归进行了识别,可以显著影响患者预后的独立因素。ANOVA方差是否均匀,采用秩和检验,如果方差不均匀。所有统计测试是双面的,P < 0.05被认为是显著的。
3所示。结果
3.1。病人的特点
平均年龄的患者在诊断时为62.3岁(35 - 96年),和一群包括48岁男性(55.8%)和38岁女性(44.2%)。所有接受治疗的病人的手术,R0率为77.90% (67/86)。腺癌的病理特征显示82例,印戒细胞癌2例,肉瘤1例,1例鳞状细胞癌。术后平均随访时间为20.82个月(范围2.8 - -95.8个月)。患者的人口统计学和临床特点CCA在这项研究中提出了在桌子上1。自民党被排除在我们的研究中,因为它不是在12例手术前检查。鉴于从PT INR造成,也排除在进一步分析。
3.2。独立的预后价值CCA患者术前PT的水平
共有75%的指标选择的截止值将患者分成两组,除了年龄群的年龄中位数除以64,铝青铜组除以35 g / L, c反应蛋白组除以10 mg / L,和CA199组除以37 U /毫升。我们把病人分成两组根据PT水平基于截止值:低(< 12.3 s)或高(≥12.3)。进行了单变量和多变量分析来评估操作系统(表的预测因子2)和RFS(表3)。危害比(人力资源)和95%置信区间(CI) Cox回归模型的估计表明增加PT水平与操作系统密切相关(P = 0.041;人力资源,1.670;95%置信区间,1.020 - -2.733)和RFS (P = 0.019;人力资源,1.827;95%可信区间,1.105 - -3.018)。此外,病人超过64岁或那些高NLR (NLR > 6.17)或低铝青铜(铝青铜< 35 g / L)或肿瘤分化差TNM阶段可能存在的可能性高RFS差(P = 0.023, P = 0.069, P = 0.011, P < 0.001, P = 0.003)和低操作系统(P = 0.017, P = 0.020, P = 0.032, P < 0.001, P = 0.015)。多变量分析后,增加了PT水平仍然是一个非常重要的预测系统(P = 0.021;人力资源,1.799;95%置信区间,1.091 - -2.965)和RFS (P = 0.016; HR, 1.871; 95% CI, 1.121–3.123), independent of age, tumor differentiation, and TNM stage (Tables2和3)。然而,其他凝血功能指标对预测影响操作系统或RFS (P > 0.05)。
3.3。术前PT和CCA生存水平之间的关系
患者低PT水平显示更高的平均操作系统(17.5±17.5和8.0±8.0;95%可信区间,12 - 22.5和5.0 - -16.0 m)和RFS(9.0±9.0和6.0±6.0;95%置信区间,6.0 -15人。0米和2.5 - -8.0米)高的比PT的水平。此外,PT低水平组的患者提供了一个高意味着操作系统(23.03米和14.38米,P = 0.0250)有显著的统计差异和更高意味着RFS (17.78 vs 8.30, P = 0.0511),无统计差异比病人高PT水平组(表4)。
86 CCA患者,死亡发生在64年的39(61%)患者低PT的级别和18 22例(82%)患者高PT水平(P = 0.074)。kaplan meier生存分析显示出非常重要的高PT水平和缩短操作系统之间的关联(P = 0.0373, kaplan meier方法)(表5;图1)。患者高PT水平表现出明显趋势相比贫困RFS PT水平低的患者(P = 0.0151, kaplan meier方法)(表5,图2)。此外,高铝青铜患者(> 35 g / L)水平往往有更好的操作系统(P = 0.0290, kaplan meier方法)(表5;图3)和减少复发的机会(P = 0.0090, kaplan meier方法)(表5;图4)。更重要的是,高NLR(> 6.17)患者似乎糟糕的操作系统(P = 0.0173, kaplan meier方法)(表吗5;图5)但不是RFS (P = 0.0621, kaplan meier方法)(表5)。然而,没有明显的关系观察之间的其他指标和操作系统或RFS (P > 0.05);本文中没有显示kaplan - meier曲线由于空间限制。
4所示。讨论
CCA预后因素发挥着重要的作用不仅在个人广告,选择治疗,和理解这种疾病在临床领域,但也提供额外的进一步研究方向。在过去的几十年中,几个实验室异常,包括增加肿瘤生物标记物(例如,CA199 [3)和CEA (4]),inflammation-based预后因素(例如,mGPS [5],NLR [6,7],PLR [8),和肝酶(10),已报告与CCA患者的不良预后有关。我们在研究中包括这些参数和结果表明,标志整体没有联系的结果,除了铝青铜和NLR。术前血清铝青铜反映营养状况;它降低全身炎症反应在恶性肿瘤的生长,导致低白蛋白血症和减肥,这可能反过来影响癌症患者的免疫系统。低白蛋白血症因此表明系统性炎症和免疫抑制,与恶性肿瘤的发生和发展协会(5]。和NLR可能是炎症的一个重要指标病人手术时的状态。这些证据可以解释的相关性铝青铜和NLR CCA患者的预后观察在这个研究。此外,我们专门研究了凝固参数之间的关系,包括PLT、MPV,血栓,PLR, APTT、PT、印度卢比、FIB、TT, DD, CCA病人生存(操作系统和RFS)。CCA和结果表明,增加患者术前PT水平对贫穷的OS和RFS。多变量分析后,增加术前PT水平仍显著预测的结果并不理想,这可能意味着PT水平升高患者的不良结果直接反映病理生理方面的疾病,但不只是一个附带现象。
大约94%的癌症患者都有从一个或多个异常凝血功能。这种情况在晚期肿瘤患者严重系统性多个转移(18]。一些情况下(19,20.)报道,CCA被嫁妆复杂综合征患者(malignancy-related血栓栓塞),通常归因于一个癌症相关hypercoagulable状态,慢性播散性血管内凝血病,或肿瘤栓塞。的基础上高凝血和hyperfibrinolysis,内皮细胞促进疾病发展到高级阶段,多个转移。崇德路等。21CCA)显示,疾病进展患者肝内肿瘤、门静脉血栓(PVTT)是更先进的比那些没有PVTT;即PVTT患者更有可能存在区域淋巴结转移。此外,PVTT可怜的操作系统是一个独立的预后因素和无病生存。
PT是凝固的指数反映了外在途径,用于确定血液凝结的趋势,在华法林剂量测量,肝损伤和维生素K状态。此外,PT是常规手术前和容易测量在实验室测试,可以在大多数医院检查。因此,工党可能作为一个有用的和具有成本效益的预测结果在临床实践中。临床和实验证据支持一种观点,即凝固和纤维蛋白溶解激活可能在肿瘤的生存起着重要的作用。气Y et al。22]发现NSCLC患者的PT水平显著高于健康人(P < 0.05)。此外,非小细胞肺癌患者的生存率和延长PT (PT > 12.1)显著降低(P = 0.02,人力资源,1.712)。同样,史怀哲N et al。23)报道,长期PT(> 75%)显著相关贫穷的生存期方面CCA组手术后患者的肝内(p < 0.001,人力资源,4.20)。在我们的研究中,一个重要的协会之间的存在增加了PT水平和缩短OS (P = 0.021;人力资源,1.799),与以前的结果一致。我们还发现,增加PT水平预测肿瘤复发存活率(P = 0.016;人力资源,1.871)。然而,这项研究中存在一些限制。首先,我们研究的样本量很小,因为只有大约三分之一的CCA可供治疗患者治疗(1]。大样本可能很大程度上有效的结果。其次,考虑到与其他并发症可以影响凝血功能,排除标准可能不是万能的。详细的数据在每个病人的临床变量关于吸烟和饮酒也是必要的。第三,我们未能进一步分析网站数据复发由于一些缺失值。
总之,本研究描述PT的潜力水平在预测患者CCA的结果。术前增加PT可以作为简单但有效的预测贫困生存CCA患者接受治疗手术。
数据可用性
数据分析在当前研究和统计信息可从相应的作者在合理的请求。
伦理批准
这个工作是通过南京医科大学第二附属医院的机构审查委员会。
信息披露
工作完成在消化疾病的医疗中心,南京医科大学第二附属医院121 Jiangjiayuan, 210011年南京,江苏,中国。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
林妙和Hui-shan王构思和设计研究,林妙也批准了最终版本的手稿;Quan-peng李和《聂收集的数据;Xian-xiu通用电气分析和解释数据;Hui-shan王写的手稿。
确认
这项工作是支持的项目标准的江苏省的主要疾病的诊断和治疗(BE2015722)。