转移性结直肠癌在个性化医疗时代:更适合自身的系统性治疗方法

文摘

结直肠癌是第二个最常见的恶性肿瘤诊断在加拿大。尽管近年来发病率和死亡率下降,仍有相当数量的情况下,转移性表示。Fluoropyrimidine-based化疗是结直肠癌治疗的骨干,但伊立替康和铂形成组合方案显著提高总生存期。在过去的十年中,发展新型生物制剂包括疗法针对血管内皮生长因子和表皮生长因子受体进一步改变了景观转移性结直肠癌的治疗。然而,临床试验表明,并不是所有的病人应对这些疗法同样,必须考虑个别病人和肿瘤的因素。更多的定制和生物标志物驱动方法治疗选择可以优化结果和避免不必要的负面影响。在这篇文献回顾中,我们提供一个全面的概述临床的面板和肿瘤相关特征,影响治疗决策在转移性结直肠癌和如何设置更在肿瘤个性化治疗策略的基础。

1。介绍

结直肠癌(CRC)是第二个最常见的恶性肿瘤在加拿大每年估计有26800例新病例(1]。大约五分之一的CRC例转移性在诊断时(2];一小部分的潜在候选人治疗metastasectomy或转换疗法,但这些通常适用于那些肝脏或lung-limited转移。的其余部分转移CRC (mCRC)患者追求系统性治疗,已进化显著过去10到15年。最好的支持性护理(BSC),中位总生存期(mOS)大约是5个月(3]。在现代的结合化疗和新生物制剂,整体存活率可以扩展到2年和更长4]。越来越多的个性化治疗的努力mCRC这样合适的特定子集的患者选择治疗方法,以最大化的目标响应和避免不利影响。在本文中,我们总结一下最近的证据时,应考虑肿瘤的危险因子,为患者选择治疗方案mCRC。

2。转移性结直肠癌治疗的进化

2.1。化疗骨干

在1990年代,研究者用/亚叶酸mCRC保健治疗的标准,导致金属氧化物半导体的12个月(5,6]。2000年,萨尔兹等人表明,伊立替康的加入(IFL方案)延长mOS额外2个月相比,研究者用单独/亚叶酸(14.8和12.6个月,p = 0.04) (7]。随后,群际N9741试验证明的优越性FOLFOX IFL, mOS达到接近20个月(19.5和15.0个月,p = 0.0001) (8]。IFL由于不利的毒性,有效率,方案开发和发现有类似的生存结果FOLFOX GERCOR就是明证,GOIM试验(9,10]。因此,FOLFOX和有效率,成为新标准一线化疗方案治疗mCRC。

2.2。添加生物制剂

生物制剂的开发,即抑制剂的血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子受体(EGFR),开始进一步改变mCRC治疗的景观。全志愿兵役制作为2107年的研究表明,贝伐单抗与IFL导致大大延长mOS(20.3和15.6个月,p < 0.001) (11]。群际N9741试验发表在同年,促使许多临床医生加贝伐单抗的FOLFOX化疗骨干。赫维茨等人的一项集中分析证实,贝伐单抗+化疗相比单独化疗导致温和改善mOS(18.7和16.1个月,p = 0.0003),中位无进展生存期(强积金)(8.8和6.4个月,p < 0.0001) (12]。主要研究显示,帕尼单抗,当添加到FOLFOX,增加强积金(9.6和8.0个月,p = 0.02)和改进的趋势mOS(23.9和19.7个月,p = 0.072)患者的KRAS野生型(WT)肿瘤13]。西妥昔单抗的有效率,产生了类似的结果在晶体的研究中,较长的强积金(9.9和8.4个月,p = 0.0012)和mOS(23.5和20.0个月,p = 0.0093) (14]。由于这些先前的研究,目前的一线治疗通常包括有效率或者FOLFOX结合生物代理目标VEGF或表皮生长因子受体。

最近,进一步治疗方案已获得FDA批准,包括aflibercept ramucirumab, regorafenib。这些代理所有工作通过抗血管机制;它们通常保留用于第二行或晚设置和仅提供有限的生存效益约6周(15- - - - - -17]。Trifluridine-tipiracil(助教- 102)是一种口服化疗剂,最近被评估在追索研究难治性患者考虑,或者传统的化疗和生物制剂。助教管理- 102与两个月延长在金属氧化物半导体(7.1和5.3个月,p < 0.001) (18]。这药已经使用在一些西方国家。然而,迄今为止有有限的证据来指导临床医生对如何最好地选择病人这些疗法或如何最好地序列可用的治疗方法。预测标记非常需要和代表一个活跃的研究领域。

3所示。喀斯特状态:预测响应Anti-EGFR代理

喀斯特,也称为克里斯汀•鼠肉瘤病毒致癌基因相同器官,是人类的基因位于染色体12 KRAS基因编码的蛋白,三磷酸鸟苷/ GDP-binding表皮生长因子受体的蛋白参与细胞内的信号转导通路(19]。激活KRAS突变已被描述在多种恶性肿瘤,与下游的影响,包括细胞增殖、antiapoptosis和血管生成。KRAS突变被发现在40%以上的CRC情况下(20.,21),2涉及外显子点突变(密码子12和13)由约95%的突变(22]。然而,已经有超过5000种不同的KRAS突变CRC的肿瘤中描述文学和这些变异的意义不太明确。

西妥昔单抗(艾比特思)是一个重组human-mouse嵌合单克隆抗体最初在2004年被批准用于治疗EGFR-expressing mCRC肿瘤。它是通过竞争性结合表皮生长因子受体的胞外域,阻止下游激酶的磷酸化和激活。早期研究评估anti-EGFR代理的角色作为附加标准化疗治疗进展或不耐受时发生。坎宁安在最初研究et al ., 329 irinotecan-refractory mCRC病人被随机分为西妥昔单抗+伊立替康和西妥昔单抗单(23]。反应率(22.9%比10.8%,p = 0.007)和时间进程(4.1和1.5个月,p < 0.001)显著高于在组合组,尽管mOS并未达到意义(8.6和6.9个月,p = 0.48)。西妥昔单抗单药治疗的好处在CO.17试验证实Jonker et al .,共招收了572名病人,随机接受预处理西妥昔单抗或最好的支持性护理(BSC) (24]。西妥昔单抗与PFS的改善(HR 0.68, 95%可信区间0.57到0.80,p < 0.001)和操作系统(HR 0.77, 95%可信区间0.64 - -0.92,p = 0.005)。平均生存期是6.1个月的西妥昔单抗组相比,4.6个月。

重要的是,回顾性研究开始报告之间的关联KRAS-WT地位和表皮生长因子受体疗法反应(25,26]。Karapetis等人研究了KRAS基因外显子2激活突变的肿瘤样本CO.17试验,发现西妥昔单抗的好处只是限于KRAS-WT集团(20.]。西妥昔单抗,KRAS-WT患者更好的金属氧化物半导体(9.5和4.8个月,人力资源0.55,95% 0.41 - -0.74,p < 0.001)和强积金(3.7和1.9个月,人力资源0.40,95% CI 0.30 - -0.54, p < 0.001),而二元同步通信。KRAS-mutant (MT)队列没有受益于西妥昔单抗对PFS (HR 0.99, p = 0.96)和操作系统(HR 0.98, p = 0.89)。

西妥昔单抗的作用作为一线治疗的一部分被·范·卡特森评估等人在晶体的研究(27]。共有1198名患者被随机分配到比较有效率和有效率,加西妥昔单抗。随后分析了喀斯特状态用于89%的病人从原始研究。KRAS-WT患者,有效率,加西妥昔单抗显著延长mOS(23.5和20.0个月,人力资源0.796,p = 0.0093)和强积金(9.9和8.4个月,人力资源0.696,p = 0.0012)相比单独的有效率(14]。这个好处与西妥昔单抗在KRAS-MT未见肿瘤与PFS或操作系统。

帕尼单抗(Vectibix)是一个完整的人重组单克隆抗体在2006年批准EGFR-expressing mCRC失败后常规化疗方案。·范·卡特森等人随机463患者进展标准化疗帕尼单抗与二元同步通信(28]。帕尼单抗显著延长PFS (HR 0.54, 95%可信区间0.44 - -0.66,p < 0.0001),但并不影响操作系统(HR 1.00, 0.82到122年的95%)。阿马多等人重新分析数据获得喀斯特身份后92%的肿瘤样本(21]。类似于西妥昔单抗,帕尼单抗疗效仅限于KRAS-WT肿瘤。帕尼单抗的治疗效果在PFS也显著大于KRAS-WT (HR 0.45, 95% CI 0.34 - -0.59)相比KRAS-MT组(HR 0.99, 95% 0.73 - -1.36)。此外,KRAS-WT集团的17%和34%显示部分响应和稳定的疾病,分别。相比之下,KRAS-MT组的0%和12%经验的部分响应和稳定的疾病。

单药一线设置进一步研究结合化疗。在研究中,帕尼单抗是FOLFOX补充道。喀斯特研究结果可用于研究参与者的93%。KRAS-WT队列,帕尼单抗+ FOLFOX改善强积金相比单独FOLFOX(9.6和8.0个月,人力资源0.80,95% CI 0.66 - -0.97, p = 0.02)和一个无意义的增加操作系统(13]。相比之下,KRAS-MT组显著降低PFS (HR 1.29, 95%可信区间1.04 - -1.62,p = 0.02),更糟的是金属氧化物半导体的趋势(15.5和19.3个月,人力资源1.24,95% CI 0.98 - -1.57, p = 0.068)和联合治疗与FOLFOX孤单。在后续扩展研究中,金属氧化物半导体在80周的随访中位数达到意义,有利于帕尼单抗/ FOLFOX KRAS-WT肿瘤(HR = 0.83, 95% CI 0.70 - -0.98, p = 0.03) (29日]。

大多数研究都集中在测试KRAS突变的外显子2,但KRAS-MT地位仅在第2外显子并不始终意味着缺乏应对anti-EGFR代理。文献表明,其他RAS突变也可能预测西妥昔单抗和帕尼单抗阻力30.,31日),包括其他外显子的喀斯特和国家管制当局方面。这是反映在美国临床肿瘤学会(ASCO)建议,建议需要扩展RAS测试开始之前anti-EGFR疗法(32]。最近,美国食品和药物管理局批准延长RAS面板检测56特定突变的外显子2、3和4的喀斯特和国家管制当局方面的基因。对最优组织用于测试,样品从原发肿瘤和转移性网站显示良好的一致性KRAS突变,但是证据并不支持可靠一致性比率为淋巴结转移或复发性肿瘤(33,34]。最近发展的循环肿瘤DNA测试,或液体活检,KRAS突变体的检测显示变量的一致性。因此,这些方法需要进一步验证之前广泛采用和实现(35,36]。

4所示。影响原发肿瘤的片面性

众所周知,肿瘤源自结肠的不同区域有不同的临床和分子特征。从胚胎的角度看,中肠产生正确的结肠而进入左结肠后肠转换。这流行病学、病理和预后意义,但有证据表明,左半球肿瘤也应区别对待。大多数研究定义左侧(LS)肿瘤的影响远端脾曲和地区,包括直肠(37),而右侧(RS)肿瘤近端结肠左曲。大约三分之二的CRC发生在左边,剩下的三分之一影响右侧(38]。RS癌症通常影响老年患者和女性,这种疾病往往是更高级的,低分化,粘液病理学的39- - - - - -41]。这些RS(或近端)的肿瘤也更有可能与微卫星不稳定,RAS / BRAF突变,CpG岛methylator表型(CIMP) -状态(42]。相比之下,LS(或远端)肿瘤倾向于频繁的染色体不稳定和EGFR放大。关于预言,RS肿瘤与较差的预后相关。Petrelli等人看了最近的一项荟萃分析140万例确定LS和RS的预后作用主要CRC本地化;LS肿瘤位置相关的死亡风险较低(HR 0.82, 95%可信区间0.79 - -0.84,p < 0.001)独立的疾病阶段(43]。

新研究报道,原发肿瘤定位(PTL)影响转移设置特定的治疗建议,特别适用于KRAS-WT患者(44,45]。Holch等人进行了分析,其中包括13个一线试验来评估RS与LS CRC的预后和预测作用[46]。RS癌症被记录在27%的情况下,与文献中报道。从预后的角度来看,RS肿瘤恶化PFS (HR 1.28, 95%可信区间1.20 - -1.37,p < 0.0001)和操作系统(HR 1.54, 95%可信区间1.43 - -1.65,p < 0.0001)。水晶和主要研究分析了一起看看PTL anti-EGFR治疗反应相关。OS (HR 0.69, 95%可信区间0.58 - -0.83,p < 0.0001)和PFS (HR 0.65, 95%可信区间0.54 - -0.79,p < 0.0001)显著提高了一线anti-EGFR治疗RAS-WT LS集团而不是RAS-WT RS队列(操作系统人力资源0.96,95%可信区间0.68 - -1.35,p = 0.802和PFS人力资源0.82,95%可信区间0.57 - -1.19,p = 0.307)。分析CALGB / SWOG 80405、FIRE-3和峰值研究评估anti-EGFR和vegf药物的影响。同样,LS肿瘤与显著提高有关操作系统(HR 0.71, 95%可信区间0.58 - -0.85,p = 0.0003)和一个更好的PFS的趋势(HR 0.86, 95%可信区间0.73 - -1.02,p = 0.084),当处理anti-EGFR疗法。相反,RS癌症与显著改善PFS有关(HR 1.53, 95%可信区间1.16 - -2.01,p = 0.003)和改善的趋势OS (HR 1.3, 95%可信区间0.97 - -1.74,p = 0.081)和抗vegf代理。

这些发现改变了实践与临床医生通常建议使用anti-EGFR剂+化疗的一线设置RAS-WT与LS肿瘤病人,而不是贝伐单抗。RS肿瘤,偏爱贝伐单抗联合化疗。我们预计,重大方针将在不久的将来将更新合并使用PTL作为选择治疗的预测标志。

5。微卫星不稳定性:它的作用与免疫治疗药物

微卫星不稳定性(MSI)的结果从一个缺乏错配修复系统(dMMR),负责纠正核苷酸基DNA复制过程中出现的错配。最常受影响的不匹配蛋白包括一种MSH2 MSH6, PMS2。MSI-high (MSI-H)状态存在于CRC病例的15%,约12%为散发病例和其余林奇综合症(47]。MSI-H肿瘤港口过度的突变和能产生“neoantigens”可以作为免疫治疗的目标代理(48]。

Pembrolizumab是IgG4单克隆抗体对程序性死亡(PD-1)和评估了勒等人在二期的一项研究中,患者53 mCRC dMMR和精通MMR (pMMR)处理Pembrolizumab [49,50]。疾病控制速度,定义为完全缓解,部分响应和稳定的疾病,被认为在89%(25/28)和16%(4/25)在dMMR pMMR组,分别。PFS和操作系统中值没有达到dMMR病人和2.4和6个月pMMR队列,分别。将军142年二期试验评估nivolumab的功效,另一个检查点PD-1免疫抑制剂(51]。工头等人报道,74年严重的病人,预处理的31%(23/74)的患者记录客观的反应和69%(51/74)实现疾病控制> 12周。平均响应时间没有达到在最近的出版物,和8个病人疾病反应持续超过一年。pembrolizumab和nivolumab似乎为反应提供持久的利益。

尽管这些研究规模小,FDA已批准pembrolizumab和nivolumab用于MSI-H mCRC化疗进展。这反映在最近的国家综合癌症网络(机构)转移性MSI-H CRC指南[52]。然而,目前这些免疫治疗药物的广泛使用是有限的,因为MSI-H转移病例的数量很低(53]。进一步探索MSI地位之外的其他病理和遗传因素预测因素是必需的。我们还在等待结果的第三阶段主题- 177的研究是研究使用化疗的一线pembrolizumab与调查员的选择MSI-H mCRC患者(54]。

6。BRAF:预后和可能的预测因素

BRAF基因位于人类染色体7和编码BRAF蛋白,也称为丝氨酸/ threonine-protein激酶b - raf。它是皇家空军蛋白激酶家族成员参与细胞信号转导,下游的喀斯特。激活BRAF基因突变主要发生在密码子600年和被称为V600E突变;这是发现在<零星的CRC病例的10% (55]。有强有力的证据证明它的使用作为一种预后因子相比,其预测价值,尽管新兴数据对预测响应anti-EGFR疗法。

Tran等人发现了524 mCRC BRAF状态和评估患者BRAF突变对预后的影响(56]。BRAF突变体(BRAF-MT)明显与贫穷有关生存mOS为10.4和34.6个月(p < 0.001)。BRAF-MT组更经常与RS肿瘤和微卫星不稳定。BRAF突变体还显示一个不同的模式与较高的腹膜转移性传播和遥远的淋巴结受累。随后对III期试验的分析证实,BRAF-MT是糟糕的预后指标14,57]。在汇集分析Venderbosch et al .,大于3000病人样本检查(58]。患者BRAF-MT状态更糟PFS (HR 1.34, 95% CI 1.17 - -1.54)和操作系统(HR 1.91, 95%可信区间1.66 - -2.19)相比BRAF-WT同行。

越来越多的证据表明,肿瘤窝藏了BRAF V600E突变不可能应对anti-EGFR疗法,虽然研究众说纷纭。Pietrantonio等人的荟萃分析评价西妥昔单抗和帕尼单抗在第一和nonfirst-line设置;表皮生长因子受体的代理没有增加标准疗法的好处BRAF-MT组(59]。PFS (HR 0.88, 95%可信区间0.67 - -1.14,p = 0.33)和操作系统(HR 0.91, 95%可信区间0.62 - -1.34,p = 0.63),对照组相比没有显著差异。相反,罗兰等人也进行了8个试验的荟萃分析,发现长OS BRAF-WT患者使用anti-eGFR疗法(HR 0.81, 95% 0.70 - -0.95)在BRAF-MT未见病人。然而,测试交互作用不显著,所以作者得出的结论是,观察可能是继发于机会,目前有足够的证据表明BRAF-MT癌症anti-EGFR代理(的反应不同60]。

尽管结果变量,ESMO指南建议对使用西妥昔单抗和帕尼单抗的患者窝藏BRAF V600E突变(61年]。研究正在进行中,以评估是否添加BRAF抑制剂(例如,vemurafenib)可以帮助改善结果BRAF-MT患者使用时结合anti-EGFR疗法(62年]。

7所示。老年人口

大约有60%的CRC诊断在大于65岁的病人1),诊断的年龄中位数为67年在所有情况下。老年人的比例一直在稳步增加在过去的几十年里,预计到2036年将占北美人口的四分之一(63年]。因此还可以预见mCRC例老年人的数量将增加在不久的将来。这个子集的人口有特殊考虑,然而,历史上他们一直未被充分代表的大多数临床试验中,只有三分之一的临床试验参与者≥65岁(64年]。近年来,已经有越来越多的需要更重视老年肿瘤学为了解决即将在这个人口癌症负担的增加。

与衰老,减少重要器官的功能。肝脏和肾脏生理变化可能减缓药物代谢和消除,这可以通过变量增加治疗毒性药物动力学和药效学;骨髓储备也减少和老年人更容易chemotherapy-related血球减少(65年]。存在显著的并发症也随着年龄的增加;高血压和糖尿病是最常见的疾病的观察研究新诊断癌症患者(66年]。这不仅影响个人的整体虚弱状态,但也暗示了一些系统性的代理通常利用mCRC。

实足年龄并不相关功能状态和肿瘤学家经常使用其他工具来评估功能状态。2005年,国际老年肿瘤学会(SIOG)发表建议的使用老年评估(67年),但他们的使用实际上是有限的,因为他们通常都非常占用资源。老年评估指的是多学科评估,包括多个域,包括患者的功能状态的检查,心理健康,复方用药,并存病、营养、社会支持、和认知。因为采用完整的老年评估变量,SIOG随后发布了一个更新审查17短通常用于老年癌症患者的筛查工具(68年),共识声明认为,八国集团的工具是最强劲的。因此,它被推荐作为可能的初步筛查工具识别由完整的老年患者需要进一步评估的评估。值得注意的是,东部合作肿瘤组(ECOG)和Karnofsky性能状态(KPS)评估也是常用的肿瘤学家的成年人口,但其效用在老年人中是有问题的。在一项研究中,用ECOG评分1截止,敏感性和特异性分别为94%和55%,预测老年人健身治疗(69年]。同样,KPS在两项研究中,相对于老年评估和显示极端变化的敏感性和特异性,从29 - 78%和44 - 91%,分别对KPS截止值< 80 (69年,70年]。不幸的是,缺乏标准化老年评估。此外,在繁忙的临床实践人员和资源不足可能限制其使用的广泛接受。一般来说,使用检测工具目前建议如果异常,更全面的评估老年仍建议。

适合老年患者,治疗的mCRC普遍反映,年轻人与一线双重化疗(FOLFOX或有效率)或生物制剂。多项研究表明,在老年人中使用fluoropyrimidine-oxaliplatin-containing方案导致类似的金属氧化物半导体,强积金,响应率相比,年轻的人口(71年- - - - - -73年),虽然在研究发现并不总是一致的。Arkenau等人的一项研究显示,金属氧化物半导体显著短于70年那些>(18.8和14.4个月,p = 0.013),坚持他们的多变量分析,调整后的并发症和其他混杂因素(72年]。岑等人与46000多名老年患者进行了基于人口的研究,发现oxaliplatin-containing方案有不良反应的发生率较高,包括恶心、嗜中性白血球减少症,神经病变相比,研究者用单(74年]。有效率,证据也不和谐,但似乎表明类似的安全性和有效性在老年和年轻的病人75年- - - - - -77年]。

在适度满足病人,它是合理的治疗与fluoropyrimidine与贝伐单抗(最好是研究者用)根据可用的文学。MRC FOCUS2试验表明,研究者用+铂导致趋势更好的强积金(5.8和4.5个月,p = 0.07)相比,研究者用单(78年]。这个试验被启动标准剂量的80%,与升级的选项如果病人容忍最初的治疗剂量。基于FFCD 2001 - 02年的试验中,研究者提出在基于infusional研究者用单独疗法的除了伊立替康没有显著增加PFS或操作系统(77年]。坎宁安的AVEX试验等人是第三期临床试验注册病人> 70年只有[79年]。患者仅接受贝伐单抗+卡培他滨或卡培他滨;结合导致了强积金(9.1和5.1个月,p < 0.0001)。不过,有一点需要注意:卡培他滨与更多的治疗相关的不良反应与短期infusional研究者用,尽管口服剂量的便利。贝伐单抗也必须规定小心动脉血栓栓塞的风险是高的老年病人,和临床医生应该避免使用它在最近的那些有心肌梗塞,脑血管意外,或严重不受控制的高血压。

对于老年患者功能状况较差,选项包括单一代理fluoropyrimidine研究者用或卡培他滨anti-EGFR抑制剂KRAS-WT。回顾性分析,Crosara特谢拉等人研究了化疗的影响那些可怜的功能状态(即。,ECOG 3/4) [80年]。当ECOG分层状态,化疗导致无意义的生存利益(6.8和2.3个月,p = 0.13),但样本量有限只有240例。对于那些有更好的性能状态(即。,ECOG 2), a pooled study of 9 trials by Sargent et al. showed that ECOG 2 patients derived similar benefit compared to those with ECOG 0/1, but there were more adverse effects and higher 60-day mortality (2.8 versus 12%, p<0.0001) in those with worse ECOG status [81年]。然而,研究者用丸通常省略,“停和走”的方法也被临床医生。

8。糖尿病:特殊考虑

糖尿病(DM)是一个日益严重的问题,估计有1000万加拿大人患有前驱糖尿病或糖尿病82年]。普遍预计将在2025年增加了40%。CRC的DM本身被认为是温和的风险因素,据估计相对风险结肠和直肠恶性肿瘤的1.38和1.20,分别相比,刻意(83年]。这时,然而,没有具体的监测对这群特别的建议。然而,治疗时必须采取特殊考虑mCRC患者也有共存DM,作为他们的全身治疗有影响。

50%的糖尿病患者周围神经病变的证据(84年],通常体现为“stocking-glove”感觉损失影响轴突优先的时间越长。因此,使用铂FOLFOX必须认真考虑的一部分。铂与两个不同的神经毒性症状,包括急性神经毒性和慢性累积感觉神经病变。后者机制推测是奥沙利铂的背根神经节,导致神经元的凋亡85年]。然而,冲突证据的影响DM发病率上oxaliplatin-induced神经毒性。在回顾汇集分析辅助和转移CRC情况下,拉马纳坦等人研究了DM的诊断是否影响后周围神经病变的发病率和严重程度铂(86年]。共有1587名患者中,8.5%有DM铂治疗前基线;周围神经病变的患者,大于1级被排除在研究之外。总的来说,1级的发生率2和3,没有DM患者周围神经病变相似(分别为46.7%和45.0%;26.7%和28.6%;分别为12.6%和13.0%)。作者因此得出结论,DM的存在并不是与周围神经病变的风险增加有关。相反,Ottaiano等人研究了患者102阶段II / III CRC卡培他滨和铂(CAPOX)辅助治疗,发现一个重要的糖尿病和慢性神经毒性的发生之间的联系(47.3% DM患者和1.2% non-DM患者,p < 0.0001),但这项研究是有限的小样本大小(n = 19 DM)和慢性神经病变的时间没有明确定义(87年]。

研究表明,铂的长期影响周围神经病变是剂量相关,与持续的神经病变在10 - 15%的患者经过累积剂量大于780 - 850毫克/平方米(88年]。在回顾性研究Uwah et al ., DM的存在并不影响的严重性oxaliplatin-induced周围神经病变,但数据表明DM患者可能产生的并发症较低铂比那些没有糖尿病的平均累积剂量(388毫克/平方米和610 mg / m2) (89年]。此外,50%的患者神经病变发展的时间早了DM组相比non-DM组(5日和8日周期,p = 0.35),尽管这不是统计学意义。

DM患者也可能经历频繁的腹泻,多达四分之一的糖尿病患者中描述。这可能与多种机制,包括无序运动性由于糖尿病自主神经病变和/或糖尿病药物二甲双胍等。腹泻的风险有有限的数据对CRC DM患者接受治疗。Meyerhardt等人的队列研究评估的影响DM chemotherapy-associated毒性在舞台上II / III CRC,发现DM患者治疗相关的风险增加腹泻non-DM相比,个人(90年]。因此,临床医生必须对伊立替康的风险教育病人,经常会导致腹泻。

可能被忽视的一个方面而照顾CRC DM患者术前用药法的副作用的风险,特别是地塞米松通常包括作为一个止吐剂之前和之后接受化疗。糖皮质激素影响葡萄糖稳态骨骼肌葡萄糖转运蛋白的差别,通过对这些基因肝葡萄糖生产增加,抑制胰岛素结合细胞表面受体,胰岛素分泌减少和胰岛细胞(91年]。因此,DM患者可能经历高血糖水平时服用地塞米松。尽管如此,目前没有指南支持修改为DM患者止吐药。在实践中,肿瘤学家应该问病人监控高血糖和调整相应的抗糖尿病的药物,如果需要的话。

总的来说,出版文学似乎并不支持CRC患者不同治疗方法或没有DM (92年]。最有关的临床问题是周围神经病变,但基于有限数据,先前存在的DM似乎并不影响oxaliplatin-induced神经病变的发病率和严重程度。有一个建议,它可能发生较低累积剂量和较少的周期。目前,临床医生应该特别认识到DM患者的毒性,并可能需要停止铂在早期的治疗以防止长期衰弱影响轨迹。

9。筛查和监测策略

最常见的策略用于结肠直肠癌筛查包括guaiac-based粪便隐血试验(FOBT),粪便免疫化学测试(适合),内窥镜检查和CT结肠镜。主要指导方针建议略有不同,但在那些平均风险筛查通常是建议使用适合在50到75岁之间或一个内窥镜手术(93年,94年]。临床上,配合测试的使用正在迅速取代FOBT人类独有的能力检测球蛋白。在一个大荟萃分析由Wieten et al .,适合与更少的使用间隔结直肠癌诊断后负面测试相比,FOBT(汇集了20的发病率与34每100000人每年)(95年]。最优间隔时间从一个积极的粪便测试结肠镜检查尚不清楚,但一个大型队列研究超过70000患者积极的测试结果表明,延迟超过10个月导致四期疾病的风险更高(或2.71,95% CI 1.06 - -6.89)96年]。这种风险在那些接受结肠镜检查未见积极的粪便7至9个月后测试。因此,这些数据支持及时转诊结肠内窥镜检查后积极配合测试。

在这些患者治愈的结肠癌,大约有30%的舞台》和高达65%的四期患者会复发97年]。最近COLOFOL试验表明,低强度监测(CEA和CT扫描在12至36个月)在2500多个患者切除的II期疾病是与传统的监测策略,复发的频率检测,5年生存,和癌症特异性死亡率(98年]。目前,大多数指南建议东航每3到6个月以及CT每年3到5年(97年]。新兴的数据,预计这些可能被更新以反映少测试。对切除四期疾病、ESMO和机构指南建议更密集的成像,与CT扫描每3到6个月的时间为2到3年(52,99年];鉴于这个群体的异质性、监视在实践中往往是个性化的。

10。未来的发展方向

作为兴趣预测临床和基因生物标记的使用继续增长,人类表皮生长因子2 (HER2)提出了一个有吸引力的目标发展。HER2致癌基因编码的跨膜糖蛋白受体,具有至关重要的作用在细胞内信号转导途径参与细胞生长、细胞分化、血管生成(One hundred.]。它的角色在乳腺癌的发病机制是完善的,曲妥珠单抗的成功大大影响治疗her2阳性乳腺癌[101年]。CRC也过表达HER2的一小部分,这可以通过免疫组织化学染色法检测,基因扩增的原位杂交,或为RNA聚合酶连锁反应过度。914年二期赫拉克勒斯审判,KRAS-WT mCRC患者筛查HER2积极性;48例(5%)患者被确认为HER2 + 27例有资格获得曲妥珠单抗和拉帕替尼。平均随访94周后,30%(8/27)患者有一个客观的反应和44%(12/27)实现稳定的疾病(102年]。在最近阶段活动花絮多个篮子MyPathway研究中,曲妥珠单抗和pertuzumab达到38%(14/37,95%可信区间0.23 - -0.55)客观反应率(103年]。预计,进一步的研究将试图澄清HER2的承诺作用+靶向制剂,虽然可能会受到广泛使用的小比例mCRC致癌基因过表达。

有兴趣看不同的目标参与增殖作用的蛋白激酶(MAPK)通路,负责调节基本的细胞过程,如生长,增殖、分化、迁移和凋亡104年]。通路由多种信号分子包括RAS,英国皇家空军,MEK,兵;异常沿着这条通路在肿瘤形成中发挥重要作用,因此目前作为潜在的治疗靶点。这是推测,PD-L1 MEK抑制剂可能在协同工作由移植MHC类抑制剂1表达增加肿瘤细胞表面的抗原表达的识别T细胞(105年]。MEK抑制剂cobimetinib研究结合PD-L1抑制剂atezolizumab 363年IMblaze370 III期试验包括转移性结直肠癌患者中,91.7%的人拥有海量存储系统(MSS)中或MSI-low肿瘤(106年]。然而,它并没有满足其主要终点操作系统当比较它与regorafenib(8.9和8.5个月,人力资源1.0,95% CI 0.73 - -1.38)。有一个正在进行的第二阶段研究BRAF / MEK抑制结合PD-L1封锁在BRAF V600E突变体,它可以提供洞察这个群体的另一个子集(107年]。

结果是更有前途的BRAF / MEK抑制剂结合anti-EGFR疗法治疗BRAF V600E突变情况。BRAF的组合/ MEK抑制剂已被证明延长PFS和操作系统在BRAF-mutated转移性黑色素瘤108年),但黑素瘤细胞表皮生长因子受体的表达低水平的活动。利用BRAF抑制剂的好处并不适用于大肠癌的快速反馈激活表皮生长因子受体(109年]。三期信标试验目前招募640名患者的研究组合BRAF抑制剂的疗效encorafenib, MEK抑制剂binimetinib和anti-EGFR代理西妥昔单抗。在胃肠道ASCO安全导入结果,其中包括30个病人的总体响应率为41%,与肿瘤回归中观察到所有但一个病人110年]。更新的数据在ESMO显示PFS的8个月,与操作系统没有达到111年]。随后,美国食品和药物管理局已经批准了突破治疗名称三联体的治疗。

11。结论

发达国家作为第二个最常见的恶性肿瘤,CRC的负担将继续增长,尤其是老年人。尽管例程的实现CRC检查在种群层面,大部分CRC仍诊断转移性阶段。幸运的是,已经有显著的进步发展的新的靶向治疗在过去的十年。当作为单一疗法或与既存的化疗相结合,取得了改善生存。目前,最紧迫的问题之一是找到更有效的方法来利用这些进步通过选择合适的患者在正确的时间正确的治疗。裁剪现有疗法基于肿瘤的片面性,喀斯特,MSI或BRAF状态以及个性化治疗老年或DM患者代表我们现在的努力提供更多的个性化服务在肿瘤学。然而,这些可能只反映初始步骤和更多的工作关于进一步发展我们的理解显然是必要的额外的临床和病理特征,可用于在CRC个性化治疗。

数据可用性

数据将根据要求提供。

的利益冲突

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