的动态角色间充质干细胞在结肠癌

文摘

结肠癌仍然是最常见的一种癌症在人类的原因和特点是淋巴细胞浸润和来源于上皮细胞中发现结肠或直肠的消化道粘膜。间充质干细胞(msc)是由多功能干细胞群基质,可以分化为不同的细胞谱系,如成纤维细胞、成骨细胞、脂肪细胞。msc提供机械和结构支持和有潜在的功能在肿瘤的生长和转移。MSC-based疗法的有效性在一定程度上依赖于骨髓间充质肿瘤和转移性的迁移和导航网站。然而,他们的迁徙和移植潜在的了解甚少。综述的特点和机制,综述了MSC与结肠癌的动态交互,特别是MSC在结肠癌的潜在功能,包括它的角色在提高肿瘤的生长和肿瘤治疗的潜在候选人。理解MSC导航提供了新的见解MSC的操纵和改善结肠癌治疗的疗效。

1。介绍

结直肠癌(CRC)是人类最常见的癌症诊断和引起的死亡率在全世界1]。CRC始于腺瘤是一种复杂的疾病,发生通过复杂的过程和原因。据报道,积累的突变在上皮肿瘤出现前的细胞可能是主要原因2]。CRC的原因被认为是与生活习惯和遗传因素,如吸烟、老化,饮食,和肥胖3]。在许多情况下,结肠癌淋巴细胞浸润,和大多数的死亡由于CRC是由于治疗难治性转移(4]。转换的肿瘤细胞和肿瘤形成促进因素,包括细胞和非细胞的组件被称为肿瘤间质肿瘤环境(5]。提出的“种子和土壤”理论于1889年由斯蒂芬·佩吉特解释说,癌细胞(种子)时只会增殖环境(土壤)是合适的6]。因此,微环境对肿瘤的生长至关重要。

结肠癌的独特微环境由许多类型的细胞,如成纤维细胞、免疫细胞和血管细胞(7]。所有这些细胞为肿瘤的生存和发展做出贡献。成纤维细胞基质的各种人类癌的重要类型的细胞资源被认为是癌症转移和经济增长的贡献,也可以抑制抗肿瘤免疫反应(8- - - - - -10]。肿瘤微环境对结肠癌细胞入侵,转移和抵抗药物包括成纤维细胞与肿瘤细胞直接或间接的沟通(11,12]。特别是在结直肠癌,癌细胞和MSC之间直接接触而不是间接接触(13]。因此,这些细胞似乎减少病人的生存前景。间充质干细胞(msc)是肠道肿瘤的主要细胞成分之一,造成致癌肿瘤环境中通过与其他细胞类型(14]。所描述的研究,msc在结肠癌的活动帮助增加其功能的理解15,16]。越来越多的证据显示微环境在肿瘤生长的抑制作用在体外,如海拉细胞(人类宫颈癌行),HT29细胞(人类肠道上皮细胞线),SW480(人类大肠癌细胞腺癌行),lovos细胞(人类大肠癌细胞腺癌行),和hct - 116细胞(人类结直肠癌细胞系)17- - - - - -22]。比例和本地化的基质细胞微环境表明,这些细胞的功能是肿瘤生长和转移的关键(23,24]。

进一步探索MSC在结肠癌发展的作用,在这项研究中,MSC与结肠癌的特征和机制,综述了与关注MSC对结肠癌的影响以及MSC作为肿瘤治疗的工具。

2。msc的特点

msc nonhematopoietic前体干细胞分化成几种类型与多个能力,如脂肪细胞、成纤维细胞、骨细胞、神经细胞(25]。msc最初来源于中胚层祖细胞,存在于骨髓、脂肪组织,脐带,和肌肉26,27]。人类msc的标志是其共同的表型表达CD44, CD73, CD90、CD105,基质细胞antigen-1和白细胞关联antigen-3,以下表面受体:白介素(II)受体,γ干扰素受体和肿瘤坏死因子β(肿瘤坏死因子β)受体,但不是FasL, mhc ii (27,28]。msc可以分离不同的组织,如骨髓(BM),脂肪组织(广告),羊水,脐血(UCB) [29日]。

目前,BM-MSCs、AD-MSCs UCB-MSCs主要用于癌症治疗。从骨髓msc是最常用的也是最早的msc描述(30.]。然而,应用BM-MSCs有限的低迁移与其他msc和复杂的提取方法相比19]。AD-MSCs从脂肪组织中提取,这很容易获得,但一旦孤立有类似的生物形态和功能,使其吸引候选人干细胞移植和癌症治疗31日,32]。USB-MSCs是一群细胞与新生儿的脐带血,有更强的增殖能力和持续文化超过80人口一倍(33,34]。msc的公用事业提出了一个有前途的方法在疾病治疗由于其属性。他们广泛不同于许多成人组织,很容易应用。他们有一个自导能力和避免免疫排斥反应。他们的一个关键属性是目标迁移。伴随着组织损伤,如炎症、损伤、或肿瘤,msc移植到炎症的网站在活的有机体内。传递过程中血管内皮和基膜是由特定的释放内分泌信号从组织(35,36]。可以利用msc的肿瘤趋向性能力提供有效的抗肿瘤生物制剂和避免有毒的活动引起的高血药浓度的增加(37]。msc的另一个特点是他们的低免疫原性的缺乏和低水平的表达costimulatory分子蛋白质,如我类主要组织相容性复合体(MHC类我)蛋白质,MHC II级蛋白质,CD80和CD86 [38,39]。

3所示。归航的msc

导航指的现象,细胞迁移到器官通过血液循环或即使长迁移。有研究报道,msc优先迁移到肿瘤网站(40- - - - - -42]。msc的疗效主要取决于他们产生细胞因子的能力,和骨髓间充质组织的导航需要这些因子的分泌(43,44]。部分MSC-derived纤维母细胞观察预拌A375SM黑色素瘤细胞迁移到肿瘤架构和分化成纤维胶囊(40]。msc的归巢是由各种因素,如年龄、用量,通过msc。msc的效率更高的段落和新分离msc有更好的归巢能力(45]。此外,msc的效率是降低经历长时间的文化,这证明了干细胞的能力下降是由于老化。msc可以来自不同的组织细胞分离的多个类型的差异(46]。这些差异在一定程度上是由于他们孤立的微环境(47]。除了msc的来源,文化环境影响他们的特点。已知矩阵metalloproteases(基质金属蛋白酶),这是至关重要的细胞的迁移,已被证明有一个重要的角色在迁移。此外,炎性细胞因子TNF -α和TGF -β1可以提高迁移的msc通过中介的基质金属蛋白酶(48,49]。

msc的归巢机制仍然难以捉摸。然而,各种研究表明潜在的重要作用的受体和粘附分子自导和迁移的msc (50- - - - - -52]。导航部分依赖于趋化因子受体在肿瘤虽然充当msc及表达的趋化因子受体CXCR4受体配体和它的合作伙伴是在人类干细胞归巢53,54]。除了趋化因子受体CXCR4、孤立的msc还表达CCR1 CCR4, CCR7, CCR10, CXCR5, CXCR6 [55]。表达CXCL12和CXCl2增加大鼠msc在暴露于C85人类大肠癌细胞条件培养基(56]。这些表明,趋化因子表达的msc tumor-homing过程。细胞因子分泌炎症和肿瘤,包括血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF),神经营养因子(NTF), fgf, CCL2, CXCL8可能发挥作用在msc的归航55,57]。

msc需要细胞的迁移和自导附着在内皮细胞(ECs)和进入肿瘤组织。粘附分子,如整合蛋白,参与msc的过程中,与ECs (58),而阻止或击出整合蛋白可以帮助理解粘附分子在归航的msc的角色。需要研究人员发现VLA-4 / VCAM-1 msc对ECs的附着力,同时绑定的msc可以抑制在VLA-4 / VCAM-1预孵化与抗体(15]。

4所示。msc对结肠癌

4.1。msc提高生长和转移的结肠癌

肿瘤微环境对促进肿瘤发展很重要。它是反映在肿瘤细胞和间质细胞的相互作用的,主要是由炎症细胞和成纤维细胞(59,60]。研究表明,msc可以直接细胞改变的目标,从而导致肿瘤的形成,这是一个重要的部分肿瘤微环境的维护61年,62年]。移植后肿瘤微环境,msc分化成肿瘤相关成纤维细胞(TAF)——细胞,这是一个占主导地位的肿瘤促进基质细胞影响结肠癌的生存和发展(63年]。这些细胞表现出功能性质,促进肿瘤细胞生长在体外或体内,以及myofibroblast标记的表达(α光滑的肌肉肌动蛋白和纤维母细胞表面蛋白)[64年- - - - - -66年]。msc已报告展示taf减少结肠癌细胞的特点,并伴随着高表达α骨髓间充质taf平滑肌肉肌动蛋白的变换通过TGF - Notch信号介导的β/ Smad信号通路(20.]。此外,研究表明,整合KM12SM结肠癌细胞和msc与现有carcinoma-associated纤维母细胞(CAF)表型,如血小板源生长因子受体-β表达,导致增强的结肠癌细胞生长和转移(67年]。集体,msc,促进结肠癌细胞增殖的机制与转化成myofibroblast肿瘤微环境有关。

除了它们对肿瘤微环境的影响,msc也被证明通过其他机制调节结肠癌细胞生长。msc在结肠癌被证明能够促进三前景的肿瘤,包括血管生成和血管细胞的形成,组织浸润和转移,抑制细胞凋亡的18,22,67年- - - - - -70年]。炎性细胞因子BM-MSCs使用干扰素-α和肿瘤坏死因子-α可以通过结肠癌细胞,诱导VEGF表达分泌和结果在体外促进血管生成68年]。msc移植和KM12SM造成数量显著增加的肿瘤和减少裸体小鼠的存活率提高迁移和入侵67年]。霍根et al。70年)发现,存在较高的MSC-secreted PAI-1水平显著增加HT-29结肠癌细胞的迁移。结肠癌SW480细胞混合移植msc增殖能力的提升,丰富的血管生成,体内高转移性肿瘤组织能力(71年]。AM-MSC-produced FGF10 VEGFC,基质金属蛋白酶(MMPs)的入侵和形成的能力增加结肠癌细胞在体外通过Wnt信号途径的激活和随后增加了肿瘤细胞的致瘤性在小鼠体内模型68年]。这些证明msc可以提高结肠癌生长和转移通过各种机制。

积累的研究结果表明,msc促进结肠癌发展。虽然这可能的情况下,msc对肿瘤的影响仍然是有争议的。如上所述的审查霍根et al。70年),HT-29结肠癌细胞观察增殖增加,而细胞系hct - 116显示增长下降。结果表明,msc在结肠肿瘤的双重角色。大多数的肿瘤模型中使用先前的研究是由coadministering拥有鼠标。虽然这种模式有优势,但背叛的自体慢性炎症诱导肿瘤的性质和方面缺席。

在炎症和结肠癌发病机制之间的关系,指出这是慢性炎症被认为在大肠癌进展中起关键作用72年]。临床研究表明,结肠癌患者还会开发炎症性肠病(73年]。有趣的是,肿瘤微环境主要由炎症细胞和肿瘤恶化是一个必要的参与者74年]。与促进msc在结肠癌,研究报道msc在炎症的抑制作用75年- - - - - -78年]。il - 1β影射msc可以改善葡聚糖硫酸酯钠诱导的炎性疾病结肠炎(75年]。他et al。(2012)也证明外源的BM-MSCs对葡聚糖硫酸酯钠诱导产生治疗效果在实验性结肠炎小鼠模型(77年]。

4.2。MSC作为治疗结肠癌的车辆

针对肿瘤移植msc的性质,他们被修改以提供特定的抗癌药物肿瘤网站(79年- - - - - -81年]。修改msc吸引肿瘤基质,因此,他们可以使用多个站点目标提供抗癌药物。减少MSC归航肿瘤可能会抑制他们对肿瘤生长的影响。体内研究一再表明,msc被困后静脉注射(82年,83年]。许多现有的方法被用来修改msc和最常用的是转基因msc (84年,85年]。细胞可以运输代理进入肿瘤微环境,大大降低了体内免疫反应通过高浓度抗癌药物目标肿瘤部位。利用msc作为运载工具,许多研究人员正在调查使用肿瘤热带属性来抑制肿瘤发展[86年- - - - - -92年]。转染胞嘧啶脱氨酶在结合AT-MSCs 5-fluorocytosine可以显著提高目标CT-29肿瘤细胞体外细胞毒性。老鼠体内,CD-AT-MSCs 5-fluorocytosine处理引起的抑制肿瘤的生长,因此,CD-AT-MSCs有能力提供CD基因的肿瘤部位,发挥抗肿瘤效应(92年]。在结肠癌细胞系HCT-15 DLD-1,发现TNF-related凋亡诱导配体(TRAIL)转基因人类MSC抑制结肠癌生长细胞凋亡诱导(86年]。尽管TRAIL-resistant肿瘤细胞存在,穆勒et al ., 201187年),证明,在选定的结肠癌细胞,TRAIL-MSC可以克服阻力通过直接的细胞间相互作用,从而抑制HCT-8和HT29细胞的生长。此外,工程msc对肿瘤抑制作用的机制可能是由于下调VEGF的表达(88年]。转染msc与钠碘同向转运和CCL5 /咆哮治疗小鼠显示显著延缓肿瘤生长intrasplenic注射后的结肠癌细胞株LS174t [90年]。不同的方法已经被应用于肿瘤治疗,和我们理解的深度MSC、更多种类的MSC的车辆将被用于结肠癌治疗。自杀基因转导msc成功减少Rluc活动CT26细胞/ Rluc后前体药物更昔洛韦治疗(91年]。不同tissue-derived msc可能不同角色对结肠癌的发展也可能受实验条件影响体内或体外。

最近,研究关于MSC-derived细胞外囊泡的治疗肿瘤的生长已经吸引了很多关注。msc的大部分影响是导致其分泌的产品,如液(93年]。在微环境刺激后,液法和细胞沟通,这是肿瘤形成密切相关。在乳腺癌细胞,液能抑制angiogensis VEGF表达的差别,通过对这些基因(94年]。同时,microrna转让exosomal可能促进休眠的转移性乳腺癌细胞(95年,96年]。此外,TRAIL-expression MSC诱导细胞凋亡在11癌症细胞系和没有细胞毒性在人支气管上皮细胞(97年]。共同的抗癌活性MSC-derived细胞外囊泡可能是潜在的用于肿瘤的治疗。然而,有限的研究调查在结肠癌细胞,和更多的工作还需要做肿瘤药物治疗。

MSC在结肠癌的生物效应是多种因素的结果。msc的来源是重要因素之一。BM-MSCs AD-MSCs可以提高结肠癌生长和转移能力,而UCB-MSCs很少报道。另一个元素是用于体外细胞类型。MSC分泌的影响PAI-1对结肠癌细胞生长依赖细胞株(70年]。此外,结肠致癌作用的过程也会影响msc的活动。msc的抗炎特性使它们colitis-associated结直肠癌治疗的工具。

MSC可以促进结肠癌生长或抑制colitis-associated结直肠癌,和作为抗肿瘤剂的工具交付。一个人应该小心当使用MSC药恶性肿瘤患者,MSC的一些实例迁移到肿瘤不是很有效,因为MSC无法达到目标站点(98年]。然而,这个问题可以得到解决通过替换MSC的旁分泌信号影响肿瘤(99年]。而不是减少肿瘤的生长,工程硕士也会造成不良影响;由msc分泌il - 6展示了促进乳腺癌细胞增殖和迁移One hundred.]。最后,在体外和体内的工作也不同(101年]。仍需要进一步的研究来揭示MSC的作用和应用MSC治疗患者在临床设置。

5。视角

争议存在于msc在结肠癌治疗的使用。研究MSC自导和迁移可能MSC-based肿瘤治疗中获益。什么似乎是一个方面目标肿瘤可能产生重大影响的抗肿瘤药物的疗效。msc工程为肿瘤治疗是先进的,特别是结肠癌(102年,103年]。人工车辆可以解决许多问题,比如免疫排斥反应,药物在非目标组织,积累和可怜的渗透率104年,105年]。msc不仅提供一个non-immunogenicity交付系统,但也形成一个平台抗肿瘤药(106年]。因此,针对msc治疗作为细胞载体为结肠癌的治疗是一个很好的方法。甚至msc的生物学特性与腺病毒转染后,并不影响逆转录病毒、慢病毒(107年,108年]。基因治疗靶向肿瘤基于MSC可以改善治疗效果的迁移MSC目标到主和转移性肿瘤站点,不断和激活迷你泵,泵各种抗肿瘤药物。

结肠癌是一个复杂的肿瘤和显著进步MSC治疗仍局限于转移性疾病。目前,工程应用了msc治疗结肠癌(109年]。然而,这种治疗的影响还没有被验证在人类体内。它们可以应用于临床之前,最有前途的生产过程应该验证的证据。此外,msc被广泛研究和应用在很多临床试验在各种临床领域,但确切的机制msc和肿瘤之间的相互作用是鲜为人知的。进一步的工作将有助于更好的理解生物学硕士。随着细胞学的发展,基因治疗和干细胞工程,一个简单和容易的工作流程应该发达,这可能导致有效的肿瘤治疗广泛使用msc。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

山王,苗族的贡献同样治国这项工作。

确认

这项研究是由河南联合基金的支持中国国家自然科学基金(U1604102)。

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