PDF
研究文章|开放获取
Justin Y. Tang, Nitin Ohri, Rafi Kabarriti, Santiago Aparo, Jennifer Chuy, Sanjay Goel, Jonathan M. Schwartz, Milan Kinkhabwala, Andreas Kaubisch, Chandan Guha， ＂终末期肝病模型和钠流速预测非转移性肝细胞癌患者的总生存率"，加拿大胃肠病学和肝病杂志， 卷。2018， 文章的ID5681979， 7 页面， 2018． https://doi.org/10.1155/2018/5681979
终末期肝病模型和钠流速预测非转移性肝细胞癌患者的总生存率
贾斯汀y唐
，1
Nitin Ohri，1
Rafi Kabarriti，1
圣地亚哥Aparo，2
詹妮弗Chuy，2
桑杰高尔，2
乔纳森·m·施瓦兹，3.
米兰Kinkhabwala，4
Andreas Kaubisch，2
和
的孩子叫古1
1美国纽约布朗克斯Montefiore医学中心和爱因斯坦医学院放射肿瘤科
2美国纽约州布朗克斯Montefiore医学中心和阿尔伯特·爱因斯坦医学院肿瘤科医学系
3.美国纽约州布朗克斯Montefiore医学中心和阿尔伯特·爱因斯坦医学院消化科和肝病科
4美国纽约布朗克斯蒙特菲奥里医学中心和爱因斯坦医学院外科
摘要
背景与目的。肝细胞癌(HCC)诊断后，终末期肝病模型和钠(MELD-Na)短期变化的意义尚不清楚。在本报告中，我们探讨了MELD-Na短期变化率作为非转移性肝癌患者死亡率的独立预测指标的价值。方法。我们回顾了一组2001年至2011年间在本机构诊断为非转移性肝癌的患者。我们评估了总体生存的潜在预测因子，包括基线MELD-Na和90天内MELD-Na的变化。我们探讨了按MELD-Na基线分组的队列的生存时间和MELD-Na的变化。结果。182名患者符合资格标准。幸存患者中位随访21个月，观察到110例死亡(60%)。诊断时中位MELD-Na为9.7 (IQR为7.5 - 13.9)。90天内MELD-Na百分比的中位变化增加了9% (IQR -4%至55%)。多变量Cox比例风险模型显示，MELD-Na基线(HR=1.07每单位增加，95% CI 1.03至1.11,p<0.001)和MELD-Na变化超过40% (HR=3.69, 95% CI 2.39至5.69,p<0.001)与死亡风险增加独立相关。MELD-Na变化大于40%的患者中位生存期为4.5个月，其他131例患者中位生存期为25.8个月(p<0.001)。结论。通过将MELD-Na短期变化率与基线MELD-Na评分相结合，我们确定了一个预后极差的HCC患者子集。
1.介绍
2013年，美国癌症协会(American Cancer Society)估计，美国每年新诊断的肝癌(HCC)病例超过3万例。在美国，肝癌的发病率正在上升[1- - - - - -3.］．在美国，尽管进行了积极的治疗，HCC患者的5年生存率只有8.9% [2］．肝移植和局部切除术仍是早期疾病的首选治疗方案[3.，4］．
终末期肝病模型(MELD)是一种用于预测晚期肝病患者3个月死亡率的评分系统。它是由三个生化变量计算的，这是直接和间接测量肝功能的标志:肌酐，凝血酶原时间(INR)，和血清胆红素。MELD评分升高表明肝功能恶化[5，6］．将MELD(和儿科PELD)评分系统纳入肝移植分配中，根据疾病严重程度对候诊患者进行分层[7］．最近，MELD被认为是预测HCC患者预后的一种方法[8，9，建立在先前研究人员将肝病严重程度纳入癌症分期的基础上(巴塞罗那)。此外，在观察到稀释性低钠血症是晚期肝硬化和门脉高压的不良预后征象的基础上，在方程中加入血清钠(MELD- na)提高了MELD的预测价值[10，11］．这是在一个以亚洲人为主并感染乙型肝炎(HBV)的HCC患者队列中建立的[11］．
在种族、社会经济因素和HCC病因方面，我们的癌症中心人群与最初建立MELD-Na的研究人群有所不同。HBV感染在世界范围内更为普遍，而丙型肝炎(HCV)在美国更为普遍[1，3.］．最近的研究表明，HBV和hcv诱导的HCC在临床特征和预后方面存在差异[12- - - - - -14］．MELD-Na在hcv诱导的肝癌中的适用性值得进一步评估。此外，我们假设MELD-Na的短期变化速度将在这种情况下提供额外的预后信息。
本研究的目的是分析MELD-Na和MELD-Na作为非转移性肝癌患者生存预后标志物的变化，使用来自美国一家大型中心的回顾性队列研究。
2.患者和方法
2．1．病人的选择
这项研究得到了阿尔伯特·爱因斯坦医学院机构审查委员会(IRB)的批准。IRB放弃了知情同意过程，因为该研究是回顾性的，而且患者标识符已经确定。我们利用Montefiore医学中心(Bronx, NY)的癌症登记处来鉴别2001年至2011年间诊断为HCC的患者。被诊断为肝癌且有足够数据计算诊断时(30天内)和诊断后大约90天的MELD-Na (MELD-Na_90)的患者被纳入研究。使用临床观察镜(CLG)将患者特征制成表格;本机构开发的电子病历研究工具[15］．死亡日期是通过社会保障死亡登记处收集的，数据在2011年底被审查，这是获得完整的社会保障死亡登记处的最后日期。肝移植患者和肝外(IV期)疾病患者均被排除在外。为了保护病人的隐私，用于支持这项研究结果的病人数据受到阿尔伯特·爱因斯坦医学院机构审查委员会的限制。符合获取机密数据标准的研究人员可以获得数据。
2．2.措施
摘要数据包括诊断时的年龄、性别、种族(分为白种人、黑人、亚洲人和其他人种)、种族(西班牙裔和非西班牙裔)、HCV感染(定义为有ICD9诊断、通过酶免疫法检测HCV抗体阳性或通过PCR检测到HCV RNA)、HBV感染(定义为有ICD9诊断、HBV核心抗原阳性或通过聚合酶链反应检测到的HBV DNA)、酒精使用(定义为ICD9酒精滥用文件或酒精使用文件)、诊断时的甲胎蛋白(AFP)水平(定义为HCC诊断后30天内绘制的AFP水平)、肿瘤分期(由美国癌症标准联合委员会6.0版定义)和治疗方式(全身治疗、肝切除术、移植、TACE或RFA)。将HCC诊断后30天内和HCC诊断后90天内的胆红素、肌酐、INR和钠值制成表格，分别用于计算MELD-Na和MELD-Na_90。
各MELD评分采用3.78的公式计算ln(胆红素)+ 11.2ln (INR) + 9.57ln(肌酐)+ 6.43。在评分计算中，按照惯例将胆红素、INR、肌酐的最小值改为1。同样，肌酐的最大值上限为4。MELD- na评分采用MELD + 1.59公式计算(135-钠)，血清钠最小和最大范围为120-135 mEq/L [11］．MELD-Na的短期变化速度计算为MELD-Na基线评分到MELD-Na_90评分的百分比变化。
2．3.统计分析
描述性统计用于报告患者特征。在诊断时，AFP被一分为二为400 ng/ml，这在过去已被证明是一个重要的预后截断[16］．
建立了单变量Cox比例风险模型，以确定基线临床变量和总生存率之间的关联。采用逐步回归的方法建立了多变量模型。根据MELD-Na基线将患者分成大小相同的组，生成总生存期Kaplan-Meier曲线。统计比较采用log-rank检验。
在单变量Cox比例风险模型中，我们测试了MELD-Na增加变化的切点，其变化范围从0%到100%(在5%的区间内)，作为死亡率的预测因子。选取p值最低的切点(规定至少有25%的患者落在切点之上或之下)作为最优值。该二元变量在包括临床特征和基线MELD-Na的单变量和多变量生存模型中进行检验。在最终的多变量模型中加入了额外的变量，以检验统计学上显著的独立变量作为生存预测因子的相互作用。根据MELD-Na增加的最佳临界值将患者分为两组后，生成总生存期Kaplan-Meier曲线。统计比较采用log-rank检验。根据MELD-N基线值(低于/高于中位数)和MELD-Na增加值(低于/高于最佳截断值)将患者分为四组后，也生成Kaplan-Meier曲线。
使用STATA 12.1 (StataCorp, College Station, TX)和matlab8.4 (The Mathworks, Natick, MA)进行统计分析。所有报告的p值均为双侧，p值截断值为0.05以确定统计学意义。生存时间从诊断日期开始计算。
3.结果
3．1.病人的特点
182名HCC患者符合所有的入选标准，纳入了本研究。患者特征总结见表1．平均年龄为62岁，73%的患者为男性。54%的患者是西班牙裔，66%的肝病的唯一病因是HCV感染。66%接受了TACE和/或RFA治疗，39%接受了全身治疗，只有10%接受了手术切除。所有患者的中位随访时间为12.3个月。幸存患者的中位随访时间为21.1个月。
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
３．２．MELD-Na和MELD-Na_90评分
中位基线MELD-Na为9.7 (IQR, 7.5-13.9)，中位MELD-Na_90为11.8 (IQR, 8.5-18.8)。113例患者(62%)MELD-Na_90高于MELD-Na, MELD-Na到MELD-Na_90的中位百分比变化增加了9% (IQR， -4%到55%)。
3．3．基线变量作为预后因素
随访期间观察到110例死亡(60%)。中位精算生存率为17.1个月，12个月和24个月的精算生存率分别为61%和39%。
表中显示了确定基线变量(包括MELD-Na)间OS预测因子的单变量和多变量Cox建模结果2．在多变量模型中，临床分期(与I期相比，III期的HR=2.66, 95% CI 1.64 - 4.32, p<0.001)和基线MELD-Na (HR=1.05 /单位增加，95% CI 1.01 - 1.09, p=0.012)与死亡风险增加独立相关。患者基线MELD-Na Kaplan-Meier生存曲线如图所示1．
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3．4．MELD-Na的改变作为预后因素
发现MELD-Na增加90天的最佳预后切点为40%。51例患者(28%)MELD-Na增加超过40%。MELD-Na增加超过40%的患者中位生存期为4.5个月，其他131例患者中位生存期为25.8个月(log-rank p<0.001，图)2）.
多变量Cox比例风险模型包括基线MELD-Na和MELD-Na在90天的变化表明,基线MELD-Na(单位增加HR = 1.07, 95% CI 1.03 ~ 1.11, p < 0.001)和MELD-Na增长超过40% (HR = 3.69, 95%可信区间2.39到5.69,p < 0.001)是独立与死亡风险增加有关。没有证据表明这两项指标作为死亡率预测指标存在交互作用(交互项p=0.519)。
将患者按MELD-Na基线分为四组后Kaplan-Meier生存曲线及MELD-Na的变化如图所示3.．基线MELD-Na小于或等于中位值9.7的患者，MELD-Na在90天时增长小于40%，预后最良好，中位生存期为56.3个月。相比之下，基线MELD-Na超过9.7且MELD-Na增加超过40%的患者中位生存期仅为3.6个月。如补充表所述1，与MELD-Na在90天内增加小于40%的患者相比，这些患者更可能死于肝病进展(p<0.001)和癌症相关死亡(p=0.013)。此外，与预后较好的组相比，这些患者更有可能接受全身治疗(18%对11%，p<0.001)或不接受治疗(29%对10%，p<0.001)，见表3.．
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4.讨论
本研究评估了MELD-Na的效用和MELD-Na评分90天的变化作为非转移性肝癌患者主要hcv感染、种族多样化人群死亡率的预测因子。我们证明了这两种方法在这一患者群体中都是强有力的预后因素。联合使用，这些方法可以进一步定义预后显著不同的HCC患者亚组。
MELD-Na评分首次被证明可以预测主要是亚洲人和hbv感染的HCC人群的死亡率[11，17］．这一观察结果并未在西方人群中得到证实，那里的HCC患者具有不同的人口统计学和病因学特征。虽然慢性HBV和HCV都是HCC的危险因素，但肝癌的发展与肝病阶段有关的两种病毒有所不同，可能是由于HCV和HBV之间的癌变不同。我们已经证明，在诊断时MELD-Na可能是我们患者群体的一个相关预后因素，可能被纳入管理决策并用于指导患者。
在验证了MELD-Na作为预后因素在我们队列中的效用后，我们进一步证明，90天后MELD-Na评分超过40%与死亡风险增加相关。MELD-Na速度的显著提高与MELD-Na > 9.7的高基线相结合，确定了一组非转移性肝癌患者，他们在我们的队列中有极差的预后，中位生存期小于4个月。这些患者因癌症相关死亡和潜在肝病恶化的死亡率较高。MELD- na评分的增加表明肝功能恶化，因为MELD或MELD- na评分的增加与肝细胞损失相关[5，18］．MELD-Na的快速增加可能指示疾病快速进展、肝细胞功能受损和/或肝功能恶化，这是肝导向治疗的结果。当我们评估各组中初始治疗方式和死亡原因的选择时，这一发现是明显的。MELD-Na快速增加的患者更有可能死于癌症相关死亡，而不是肝脏疾病。我们的研究结果与其他研究小组的研究结果一致，这些研究表明，HCC患者可能死于由潜在肝病和癌症进展引起的并发症[19］．
以前的报道已经研究了MELD作为肝硬化患者总生存预测因子的变化。在一项研究中，MELD的增幅超过每月2.5点与6个月和12个月的死亡率密切相关[20.］．相比之下，我们在目前的研究中发现，MELD-Na增加40%是最佳预后因素，这与大多数患者每月大约增加1个点相对应。
选择性内放疗治疗后重新计算MELD评分，此前已证明对总生存预后有影响[21］．该研究中与MELD单位增加相关的危险比与本分析中与MELD- na单位增加相关的危险比相似。值得进一步研究的其他变量包括肿瘤体积负荷和对治疗的初始反应[21］．
目前的研究有几个必须承认的局限性。在这项回顾性研究中，一些缺失的数据(如肝硬化病因)没有被发现。现有资料不能让我们确定诊断后90天是否是评估MELD-Na变化的最佳时间。有时无法获得用于评估疾病进展的影像学数据，因此无法将这一重要变量纳入我们的生存模型。
总之，我们的研究结果为MELD-Na评分作为肝癌患者预后指标的普遍适用性提供了证据，无论病因如何。我们已经确定MELD-Na评分在90天内的变化速度是一个潜在的重要预后因素。在解释数据时必须谨慎，因为许多肝移植等待名单上的HCC患者死亡风险较低，过度强调死亡风险可能会导致肝脏分配系统的进一步差异[22，23］．然而，我们的发现已经确定了一个潜在的HCC患者亚组，与大多数未根据传统MELD-Na评分捕获的HCC人群相比，该亚组患者的预后明显较差[7］．使用额外的数据集验证这些发现是必要的。
缩写
| 肝细胞癌: | 肝细胞癌 |
| 融合: | 终末期肝病模型 |
| 融合: | 终末期肝病的钠模型和钠 |
| 乙肝病毒: | 乙型肝炎 |
| 丙肝病毒: | 丙型肝炎 |
| 印度卢比: | 国际标准化比值 |
| MMC: | 蒙蒂菲奥里医疗中心 |
| 聚合酶链反应: | 聚合酶链反应 |
| 法新社: | α胎蛋白 |
| 别说话: | 动脉化疗栓塞术 |
| RFA: | 射频消融术 |
| 差: | 四分位范围。 |
数据可用性
为了保护病人的隐私，用于支持这项研究结果的病人数据受到阿尔伯特·爱因斯坦医学院机构审查委员会的限制。符合获取机密数据标准的研究人员可以获得数据。
的利益冲突
作者声明他们没有利益冲突。
致谢
这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH)下属的国家转化科学推进中心(NCATS)的支持，并获得了CTSA基金UL1TR000086、TL1RR000087和KL2TR000088的资助。它的内容完全是作者的责任，并不一定代表国家卫生研究院的官方观点。
补充材料
表1。按MELD-Na分组的死亡原因增加了40%的临界值。（补充材料）
参考文献
- T. M. Welzel, B. I. Graubard, S. Quraishi等人，“美国肝癌危险因素的人群归因比例”，美国胃肠病学杂志，第108卷，第108号8, pp. 1314-1321, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- P. A. Farazi和R. A. DePinho，“肝细胞癌发病机制:从基因到环境”，自然评论癌症，第6卷，第2期9, pp. 674-687, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
- H. B. El-Serag，“肝癌”新英格兰医学杂志，第365卷，第2期12, pp. 1118-1127, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
- P. Rougier, E. Mitry, j。Barbare, and J. Taieb，《肝细胞癌:最新进展》，在肿瘤学研讨会第34卷第3期1, pp. S12-S20, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- F. Botta, E. Giannini, P. Romagnoli等，“MELD评分系统对预测肝硬化患者的预后是有用的，并且与残余肝功能相关:一项欧洲研究，”肠道号，第52卷。1，页134-139,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
- P. S. Kamath, R. H. Wiesner, M. Malinchoc等，“预测终末期肝病患者生存的模型，”肝脏病学第33卷第3期2，页464-470,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
- R. Wiesner, E. Edwards, R. Freeman等，“终末期肝病模型(MELD)和供肝分配，”胃肠病学号，第124卷。1，页91-96,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
- A. S. M. Martins, H. Cortez-Pinto, P. marc - vidal等，“肝癌患者的治疗和预后因素”，肝脏国际第26卷第2期6、2006年。视图:出版商的网站|谷歌学者
- J. L. Limquiaco, G. L. H. Wong, V. W. S. Wong, P. B. S. Lai, H. L. Y. Chan，“晚期肝病模型(MELD)系统作为肝癌预后指标的评估，”胃肠病学与肝病杂志，第24卷，第2期1，第63-69页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. W. Biggins, W. R. Kim, N. A. Terrault等，“以证据为基础的血清钠浓度纳入MELD，”胃肠病学号，第130卷。6，第1652-1660页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 我。霍,H.-C。林,彭译葶。Hsia等，“MELD-Na是肝癌的一个独立的短期和长期预后预测指标:一项前瞻性调查。”消化和肝脏疾病，第40卷，第5期。11，页882-889,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 学术界。陈,G.-T。黄,下午。Yang等人，“乙型肝炎和丙型肝炎相关肝细胞癌具有不同的临床特征和预后，”欧洲癌症杂志，第42卷，第2期15，第2524-2529页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 李青，李慧琴，王萍萍，郝新，“乙型和丙型肝炎患者小肝细胞癌手术预后的比较:中国经验”，胃肠病学与肝病杂志第22卷第2期第11页，1936-1941,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- S. Roayaie, M. B. Haim, S. Emre等，“乙肝和丙肝患者肝细胞癌手术结果的比较:西方经验，”外科肿瘤学年鉴，第7卷，第5期10，页764 - 770,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
- E. Bellin, D. D. Fletcher, N. Geberer, S. Islam，和N. Srivastava，“为质量改进、研究和教育从医疗保健数据中创造信息的民主化——蒙特菲奥里医疗中心的经验，”学术医学:美国医学院协会杂志第85卷第1期8, pp. 1362-1368, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
- C. Liu，“价值α-胎蛋白与肝细胞癌临床病理特征的关系世界胃肠病学杂志第19卷第2期11, p. 1811, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 我。霍,彭译葶。夏朝,中州。黄等人，“肝癌短期预后模型的选择:终末期肝病模型(MELD)、MELD-钠和五种癌症分期系统的比较，”临床胃肠病学杂志号，第43卷。8，第773-781页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
- a . Katoonizadeh, F. Nevens, C. Verslype, J. Pirenne, and T. Roskams，“急性严重肝脏损伤中的肝脏再生:临床病理相关性研究”，肝脏国际第26卷第2期10, pp. 1225-1233, 2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
- O. F. M. Couto, I. Dvorchik和B. I. Carr，“不可切除的肝癌患者的死亡原因”，消化系统疾病与科学号，第52卷。11，页3285-3289,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
- 我。霍,J.-C。吴,H.-C。Lin等，“晚期肝硬化患者终末期肝病模型(ΔMELD)评分随时间的增加作为预后预测指标的评估:危险因素分析和与初始MELD评分和Child-Turcotte-Pugh评分的比较，”肝脏病学杂志，第42卷，第2期6，页826-832,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
- wz . Weng, J. Ertle, S. Zheng等，“一种评估钇-90放射性栓塞后肝癌患者预后的新模型，”《公共科学图书馆•综合》，第8卷，第2期12、p. 82225, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学者
- D. Goldberg, B. French, P. Abt, S. Feng, and A. M. Cameron，“有肝细胞癌与无肝细胞癌候选者的候选名单死亡率随着终末期肝病评分模型的增加而增加的差异”，肝移植第18卷第2期4, pp. 434-443, 2012。视图:出版商的网站|谷歌学者
- K. Washburn, E. Edwards, A. Harper，和R. Freeman，“肝细胞癌患者在目前的肝移植分配系统中处于有利地位，”美国移植杂志， 2010, vol. 10, pp. 1643-1648。视图:谷歌学者
版权
版权所有©2018 Justin Y. Tang et al。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。
