高Seroprevalence自身抗体在埃塞俄比亚东部典型的自身免疫性肝病:咀嚼的阿拉伯茶(Catha蕉芋)触发因素?

文摘

背景。最近的研究已经确定了咀嚼的阿拉伯茶(Catha鸡蛋果)肝损伤作为一个独立的危险因素;然而,致病的机制仍然知之甚少。自身免疫性肝炎的病例分析发现标记khat-related肝病患者,表明阿拉伯茶嚼可能引发自身免疫反应。本研究的目的是(我)来评估自身抗体典型的自身免疫性肝病的流行在一个健康的人口在埃塞俄比亚,(2)探讨假设阿拉伯茶使用引发自身免疫。方法。成年人(≥18年)没有已知肝脏疾病包括自身免疫性疾病或清单。比104年一百六十九人与当前的阿拉伯茶使用那些从未使用过阿拉伯茶。Seroprevalence反核(ANA), antismooth肌肉(SMA)和抗线粒体抗体(AMA)测定和比较两组之间使用逻辑回归模型来调整年龄和性别。结果。总体来看,2.6%的研究对象为ANA阳性,AMA SMA为15.4%,25.6%。当比较阿拉伯茶用户使用者,安娜发现在4.1%与0% (p = 0.047), SMA在16.0%与14.4% (p = 0.730),和AMA 24.9%比26.9% (p = 0.704)。安娜是被排除在外的多变量分析由于没有参照组的血清反应阳性的。性别与年龄调整后,阿拉伯茶使用之间没有显著相关性和SMA或AMA被发现。结论。之间没有联系阿拉伯茶使用和SMA的seropresence或AMA被发现,弱化的假设khat-related肝损伤是通过自身免疫介导机制。然而,seroprevalences AMA和SMA是非常高的埃塞俄比亚人口相比,全球估计,表明自身免疫性肝病的诊断算法开发了在欧洲和北美可能导致误诊的病人在非洲大陆。

1。介绍

Catha鸡蛋果(阿拉伯茶)是一种常绿灌木土著东非和阿拉伯半岛因其作为一种天然的兴奋剂(培养1]。阿拉伯茶树叶含有超过40种不同的化合物,其中包括三个生物碱,cathinone (aminopropriophenone) cathine (norpseudoephedrine)和norephedrine结构与安非他命和施加psychostimulatory影响中枢神经系统(2]。新鲜年轻的叶子和树枝咀嚼提高性能,引起警觉,获得一种愉悦感增强社会互动(3]。阿拉伯茶咀嚼的习惯是很常见的在东非和阿拉伯半岛,它被认为是社会和文化遗产的一部分已盛行多年,可能早在世纪(4]。在过去的三十年里,非洲之角和中东已经被战争吞噬和不稳定性,导致了大规模的移民,因此更广泛的阿拉伯茶消费的传播在全球移民社区(5]。此外,越来越多的植物的兴趣和不受控制的精神物质青少年在欧洲和美国6,7]。全球流行是未知的,但范围估计多达2000万日常用户,这很可能是一个低估(1]。

Cathinone和cathine国际公约下的受控物质精神药品(1971),而阿拉伯茶鲜叶不。世界卫生组织定义的阿拉伯茶作为药物的滥用,因为它与负面的社会和健康后果8]。除了心理上的负面影响,如精神病(9和预先存在的精神障碍的恶化10),阿拉伯茶使用与广泛的躯体健康问题,包括急性和慢性肝脏疾病(11]。

在早期病例对照研究中,我们展示了一个强大的和重要的阿拉伯茶咀嚼和慢性肝病在埃塞俄比亚之间的联系(12];然而,肝损伤的机理并没有解决。一些先前的案例报告描述khat-related模仿自身免疫性肝炎、肝损伤,作者推测,阿拉伯茶可能引发易感个体的自身免疫反应(13- - - - - -15]。自身免疫性肝炎的标志的存在一定的自身抗体,抗核抗体(ANA)和antismooth肌肉抗体(SMA)是最重要的。其他诊断标准包括高浓度的免疫球蛋白G(免疫球蛋白),典型的肝组织病理学变化,缺乏活跃的病毒性肝炎(16]。

自身免疫性疾病的患病率和自身抗体在埃塞俄比亚在很大程度上是未知的。在一个古老的研究中,Tsega等人研究了在四个不同的医院记录从7966年住院病人在亚的斯亚贝巴1971年至1978年,其中0.2%有类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的占0.05% (17]。在substudy与消化不良和80名健康对照招募了107名埃塞俄比亚人从1975年到1978年,安娜在一个(0.5%)被发现,SMA在20(10.7%),抗线粒体抗体(AMA)在一个(0.5%)。

在目前的研究中,这是嵌套在先前发表的病例对照研究12),我们旨在评估(i)自身免疫性肝病的seroprevalence自身抗体典型的一个定义良好的研究人群在埃塞俄比亚和(2)探讨假设阿拉伯茶使用引发自身免疫。从这个研究结果可能对更好地理解铺平了道路,最终更好地治疗khat-related肝损伤。

2。材料和方法

2.1。研究设置和参与者

病例对照研究进行Hiwot Fana专业大学医院和颧骨的医院在哈勒尔,埃塞俄比亚,2015年4月至2016年4月,如前所述[12]。研究对象目前分析控制从之前的研究中,和由18岁以上的成年人中参加眼科、皮肤科,或手术在研究期间的服务。个人条件与自身免疫标记被排除在分析有关,如(i)已知的人类免疫缺陷病毒感染、风湿或自身免疫性疾病;(2)酒精滥用的历史,定义为> 20克/天女性和男性> 30克/天(18];(3)临床症状或先前的肝脏疾病史;或(iv)阳性血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或丙型肝炎病毒抗体(anti-HCV)。

2.2。病人评估

所有的研究参与者接受了半结构式访谈当地护士母语流利。人口数据包括年龄、性别、种族、宗教信仰和职业都被记录下来。目前的诊断、既往史、饮酒习惯和使用草药和阿拉伯茶(Catha鸡蛋果)进行了探讨。

在缺少验证标准量化的阿拉伯茶使用,我们建立了一个检测工具来评估以前的出版物中描述阿拉伯茶消费(12,19]。通过结合阿拉伯茶使用量化的信息使用视觉模拟量表(图克1)与阿拉伯茶使用的频率和持续时间分类使用药物使用障碍识别测试(20.),我们分类一生接触阿拉伯茶khat-years。大约100 - 300 g的阿拉伯茶鲜叶咀嚼在一个典型的会话(21];因此一个khat-year被定义为日常使用200克新鲜阿拉伯茶一年。

临床检查是使用指定的协议。研究对象与特征暗示清单肝脏疾病,如黄疸、腹水,肝脾肿大,章美杜莎,或蜘蛛血管瘤,被排除在分析。

2.3。实验室测试

血液通过静脉穿刺收集即时处理;血清分离存储在整除-20°C。血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)活性测定在本地使用半自动生化分析仪- 7000 d博士(DIRUI,长春,中国)和HumaLyzer 3000(人类,威斯巴登,德国)。

验证快速诊断测试被用来屏幕HBsAg anti-HCV;结果证实使用酶联免疫吸附测定(ELISA)如前所述12]。

血清标本运输在挪威和干冰Drammen医院储存在-80°C到分析。自身免疫标记测定Phadia™250实验室系统(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)。安娜发现使用伊利亚™交响乐化验(Phadia、弗莱堡、德国),计算测试样本响应比校准器> 1.0定义为积极的,0.7 - -1.0是模棱两可的,< 0.7是消极的22,23];SMA是由广达Lite®肌动蛋白免疫球蛋白(美国圣地亚哥Inova诊断CA)和截止水平> 30化验单位分为积极、作为制造商提出的24];AMA决心使用量子Lite®M2 EP (MIT3) (Inova诊断)和截止电平> 25化验单位分为积极,为制造商提出的25]。分析血清免疫球蛋白g使用“®800免疫化学系统(美国贝克曼库尔特,沥青,CA)和血清碱性磷酸酶(ALP)活性测定使用建筑师ci16200(美国雅培诊断,艾伯特公园,IL)。

2.4。病人选择和样本大小的计算

所有对照组从以前的病例对照研究12]对夹杂物进行评估。合格的研究参与者被分成三组根据报道阿拉伯茶用法:(i)的人从未使用过阿拉伯茶被归类为“使用者”;(2)个人停止了咀嚼阿拉伯茶超过一年被称为“停止咀嚼阿拉伯茶”;和(3)个人与当前阿拉伯茶使用,定义为报道阿拉伯茶使用过去12个月内,被归类为“阿拉伯茶用户。”

2.5。统计方法

分类变量概括为频率,而连续变量提出了中位数和四分位范围(差)由于数据不是正态分布。比较组间进行使用皮尔逊卡方检验的分类变量,并为连续变量Mann-Whitney U测试。阿拉伯茶用户进一步归类为“重度用户”或“用户”一生中值显示阿拉伯茶接触测量khat-years。在多变量逻辑回归模型分析是用来控制混杂因素。

在SPSS 25.0统计分析(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。所有测试都是双面的,p在整个研究中值< 0.05被认为是显著的。的加强流行病学的观察性研究的报道(闪光灯)语句遵循指导原则是(26]。

2.6。道德

这项研究是由国家研究伦理审查委员会批准(NRERC Ref。3.10号/ 829/07)在埃塞俄比亚和医疗卫生区域委员会的研究伦理用Sør-Øst Ref。不。2014/1146)在挪威。依法进行的这项研究是赫尔辛基宣言》(27]。书面知情同意了所有研究对象。

3所示。结果

3.1。研究人群

总共有370个人招募和评估资格,其中310名满足入选标准。其中,169名研究对象的历史过去12个月内使用阿拉伯茶,和104年从来没有咀嚼阿拉伯茶。因此,最后研究人口由169“阿拉伯茶用户”和104年“使用者”(图2)。

3.2。人口统计学

总的来说,有更多的男性比女性(57.5%)在研究参与者中,平均年龄是30(差24-50)年(表1)。弃权组的研究对象是年轻的比“沉重的阿拉伯茶用户”(> 15khat-years)(平均27vs。40岁;p< 0.001)。阿拉伯茶用户更有可能比使用者是男,民族奥罗莫人,穆斯林,和农民。总的来说,男性更有可能有一个历史的阿拉伯茶过去12个月内使用比女性(74.5%vs。44.8%;p< 0.001)。此外,阿拉伯茶用户中,男性比女性更高的阿拉伯茶曝光报道(平均23vs。4khat-years;p< 0.001)。

3.3。实验室结果

总的来说,平均血清ALT活性23 U / L(差17-32),平均血清AST活性28 U / L(差21-38)和平均血清ALP活性83 U / L (IQR 66 - 106)(表2)。血清肝转氨酶和高山活动增加沉重的阿拉伯茶用户相比,使用者(ALT:平均25vs。22 U / L,p =0.015;AST:平均32vs。26 U / L,p= 0.003;高山:中位数92vs。77 U / L,p= 0.003);然而,根据定义,没有一个研究参与者提供临床肝损伤或公认的肝脏疾病的迹象。当比较研究对象与循环自身免疫标志物血清反应阴性的研究对象,在没有区别肝转氨酶活性升高(20.2%的比例vs。22.5%;p= 0.655)。血清高山活动增加在AMA积极与AMA消极(高山:平均95vs。80 U / L,p= 0.001);然而,所有的研究对象有高山之上的上层参考值范围(28]。总体平均血清免疫球蛋白水平为15.1 g / L (IQR 12.8 - -17.4),只有四个(1.5%)有免疫球蛋白高于上部参考值范围(29日),两组之间没有显著差异(使用者:1.9%vs。阿拉伯茶用户:1.2%;p= 0.984)。

循环自身抗体的研究对象总体比例为2.6%,安娜,AMA SMA为15.4%和25.6%。所有的研究对象与积极的安娜的SMA或血清免疫球蛋白升高。Khat-users比使用者更可能是ANA阳性(4.1%vs。0%;p= 0.047);然而,没有明显差异之间的安娜seropresence重型用户和使用者(3.6%vs。0%;p= 0.086)。阿拉伯茶之间没有显著差异在SMA或AMA seroprevalence用户和使用者被发现(SMA): 16.0%vs。14.4%,p =0.730;AMA: 24.9%vs。26.9% (p = 0.704)。

因为没有对安娜的观察血清反应阳性的使用者中,结果变量“ANA阳性”不能被包括在多变量分析。在多变量分析调整年龄和性别,阿拉伯茶使用之间没有显著相关性和SMA AMA被发现(表3)。

4所示。讨论

在目前的研究中,安娜的整体seroprevalence很低,而大部分SMA和/或AMA是积极的。阿拉伯茶使用之间没有显著相关性和循环SMA或AMA被发现。在单变量分析阿拉伯茶之间的关系和安娜边缘显著;然而,没有显著差异之间的安娜seropresence沉重的用户和使用者。因为没有安娜积极参照组,观察是不可能进一步探索之间的联系阿拉伯茶和安娜在多变量分析。

先前的案例报告提出khat-induced自身免疫反应引起急性和慢性肝损伤患者的索马里和也门血统的安娜和/或SMA的seropresence (13- - - - - -15,30.]。在目前的研究中,阿拉伯茶用户更有可能比使用者ANA阳性,但是,人数不多,ANA阳性比例的增加阿拉伯茶用户相比,使用者的边缘意义,因此观察到的协会是可疑的。尽管会有循环安娜与阿拉伯茶,安娜不特定的自身免疫性肝炎,但也发现与其他自身免疫性疾病的患者,病毒感染,大范围的其他肝脏疾病甚至在健康受试者的子组31日,32]。类似于安娜,SMA还缺少器官——/和疾病的特异性,但仍被认为是最特殊的标记自身免疫性肝炎(31日];合并后的血清阳性安娜和SMA一起升高血清免疫球蛋白增加诊断的特异性和准确性(16,33,34]。

我们的发现削弱假设khat-related肝损伤的发病的机制是由自身免疫机制,(i)以来阿拉伯茶使用之间没有相关性和循环SMA;(2)没有安娜血清反应阳性的研究对象在当前研究并发seropresence SMA或升高血清免疫球蛋白;,(3)肝转氨酶升高之间没有关联的活动和所选的循环自身抗体。此外,这些发现符合我们早些时候的研究150名慢性肝病患者参加同一家医院离他们招募了本研究的研究对象,其中只有两个(1.3%)患者由于自身免疫性肝病(19]。尽管只有数量有限的肝活检是在先前的研究中,中毒性肝损伤的组织学研究结果支持19和在动物模型中的观察35)和先前的案例报告khat-induced肝损伤患者的混合自身免疫性肝炎的临床和组织学证据一起兼容有毒起源(14,36- - - - - -38]。然而,区分药物引起的肝损伤与自身抗体的存在与自身免疫性肝病是困难的,超出了本研究的范围。未来的研究应该进一步探索这个遵循khat-related患者肝损伤和循环自身抗体,研究自身抗体的seropresence和停药后出现肝病的阿拉伯茶。

一般来说,女性比男性更频繁地自身免疫性疾病影响(39]。虽然男性倾向于发展自身免疫性肝炎比女人在年轻的时候,有一个较高的复发率,男人似乎敏感性降低自身免疫性肝炎的发展和更好的预后比女性(40]。世界范围内的研究发现女性比男性更频繁SMA阳性(41- - - - - -43]。然而,在目前的研究中,没有性别差异的存在自身免疫标记,与先前的研究在埃塞俄比亚(17]。

我们所知,调查由Tsega et al。17]在1970年代是唯一研究自体免疫标记在埃塞俄比亚,只有很少数据seroprevalence健康个体的自身抗体在撒哈拉以南非洲。自身抗体的研究152名老年人(平均年龄66岁)在喀麦隆西南部农村,Njemini et al。41)发现,9%的健康老人安娜是积极的。在塞拉利昂,70名女性的研究治疗vesicovaginal瘘管筛选对安娜和多达28.5%被发现积极的(44]。Oyeyinka等。(45111年)研究了安娜的存在血浆样本健康的6岁到95岁的尼日利亚人,其中4例(3.6%)是积极的。因此,安娜的观察血清阳性(2.6%)相比,本研究低撒哈拉以南,全世界估计包括在健康对照组30%左右,尽管不同的截止滴定度确定安娜积极使用(46- - - - - -49]。

研究参与者的高比例积极SMA和/或AMA目前的研究是有趣的。在喀麦隆,SMA被发现在9%,而只有0.7%是AMA积极(41]。SMA的全球流行全世界总人口大约在10 - 12% (41- - - - - -43,50];因此,观察SMA阳性的比例(15.4%),本研究是高于预期。注意,AMA的总体发病率高的惊人的(25.6%)在本研究甚为可观多全球估计(51- - - - - -55]。然而,有广泛不同的量化方法,分析阈值和检查化验和观察到的在目前的研究结果可能不是直接与其他的研究。然而,以积极AMA比例和/或SMA在埃塞俄比亚的研究对象是远远高于常规临床样本的结果在挪威病人使用相同的化验(个人沟通,三合Lauritzen博士)。在这项研究中,循环自身抗体被发现仅仅通过ELISA技术,这为AMA被认为是首选的方法。尽管间接免疫荧光(IIF)传统上被认为是黄金标准,ELISA检测在临床实验室首选IIF因为它们快速、自动化、标准化和客观,因此被认为是更可靠的检测AMA (56]。此外,MIT3-based ELISA-assays已被证明是更敏感比国际和传统anti-M2 ELISA和特定的目标只有一个M2-related autoepitopes [57- - - - - -59]。然而,这项研究并不是设计来确定自身免疫标记的区域seroprevalence充分有力需要以人群为基础的研究,进一步获得代表估计;未来的患病率研究也应该考虑使用不同的方法在确定自身抗体,从而证实了观察和进一步加强的结果。

另一方面,如此之高的seroprevalence AMA和SMA在本研究提出了一个重要的问题:有没有可能seroprevalence自身抗体,一般来说,高在撒哈拉以南非洲地区是由于增加了暴露在各种传染病和/或其他自身免疫的环境诱因?

众所周知,上面的参考范围的嗜酸性粒细胞计数和血清免疫球蛋白明显健康个体高在撒哈拉以南的非洲国家(28,29日),因此可能反映了更高程度的免疫激活相对于欧洲和北美。自从血清学测试和化验在很大程度上是建立在发达国家和流行病学数据自身免疫标记在健康个体在撒哈拉以南非洲地区是稀缺的,有没有可能是传统的截止值不当这个非洲人口低?

AMA被认为是诊断原发性胆汁胆管炎的标志(PBC) (31日]。我们所知,没有流行病学研究中国人民银行在埃塞俄比亚或撒哈拉沙漠以南的非洲地区,但普遍被认为是世界上最低的(60,61年),对应于我们之前的研究中发现的慢性肝病患者在埃塞俄比亚东部,其中没有中国人民银行(19]。此外,尽管血清高山活动要显著高于AMA积极AMA -相比,没有一个研究对象被高山之上的上层参考值范围(28),因此我们发现它不可能观察到的高seroprevalence AMA代表潜在的流行中国人民银行在这个看似健康的研究。

提高免疫反应但发病率低的矛盾特征的自身免疫性疾病在非洲人相比,欧洲人已经观察了50多年(62年];然而,我们理解的环境和遗传因素可能导致这种抵抗自身免疫性疾病在非洲仍处于早期(63年,64年]。

本研究的优势,最重要的是,样本量大,研究对象接受了严格的量化的阿拉伯茶使用和先进的检测自身免疫性标记。研究对象与清单肝脏疾病,自身免疫性疾病、自身免疫的或公认的触发因素被排除在外的影响最小化潜在疾病的自身抗体。

这项研究也有其局限性。首先,理想的研究小组将从source-population健康个体随机选择。然而,在缺乏人口名单,本研究的研究对象是选择在医院住院病人和门诊病人从几个部门。尽管参与者对自身免疫与已知条件影响被排除在外,可能仍有未确诊的病例研究对象之间的自身免疫性疾病。然而,自身免疫性疾病的患病率在埃塞俄比亚将低(17),因此混杂效应可能会小。其次,漏报或拒绝饮酒或其他软性毒品是常见的。酒精消费已被确定为一个保护性因素对自身免疫性疾病(65年,66年),因此漏报,如果有的话,低估阿拉伯茶暴露的影响。在埃塞俄比亚东部阿拉伯茶的使用,然而,法律和社会接受,其用法不太可能低估了在这种情况下。第三,其他一些预测自身免疫没有探索。值得注意的是,吸烟可能引发自身免疫反应(67年)和吸烟习惯没有评估在目前的研究中,因此我们不能排除吸烟可能施加干扰不占我们的分析。最后,横断面研究设计用于测试假说,但可能有助于提高协会的存在的问题(68年]。

5。结论

在目前的研究中,没有联系阿拉伯茶咀嚼和SMA的seropresence或AMA。安娜是更常见的在阿拉伯茶用户使用者相比,但人数不多,只有边缘显著。我们的发现削弱假设khat-related肝损伤是通过自身免疫介导机制。值得注意的是,AMA的seroprevalence和SMA惊人地高埃塞俄比亚人口相比,全球估计,表明自身免疫性肝病的诊断算法开发了在欧洲和北美可能导致误诊的病人在非洲大陆。

的缩写列表

高山:	碱性磷酸酶
ALT:	丙氨酸转氨酶
AMA:	抗线粒体抗体
安娜:	抗核抗体
anti-HCV:	丙型肝炎病毒抗体
AST:	天冬氨酸转氨酶
置信区间:	置信区间
ELISA:	酶联免疫吸附试验
表面:	乙型肝炎表面抗原
免疫球蛋白:	免疫球蛋白G
差:	四分位范围
或者:	优势比
SMA:	Antismooth肌肉抗体。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

伦理批准

批准的这项研究是区域医疗卫生研究伦理委员会在挪威和国家研究伦理审查委员会在埃塞俄比亚,以及相关机构伦理审查委员会。

同意

书面知情同意了所有的研究参与者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Asgeir Johannessen、Svein贡纳·甘德森Nega Berhe负责研究概念和设计;Stian Magnus Staurung Orlien,占席位Yusuf Ismael Tekabe Abdosh Ahmed负责病人登记和数据收集;Stian Magnus Staurung Orlien、三合Lauritzen Asgeir Johannessen导致数据的分析和解释。Stian Magnus Staurung Orlien和Asgeir Johannessen写了初稿的手稿。所有作者的贡献进一步修订和批准了最终版本提交出版。

确认

作者感谢患者参与了这项研究。他们承认在颧骨的医院医护人员和Hiwot Fana专业大学医院和实验室技术员在哈拉尔族人卫生研究和区域实验室的Aklilu引理病理学研究所免疫学和输血医学与实验室医学学系Drammen医院为他们的奉献和努力。他们也想感谢奥斯陆中心生物统计学和流行病学统计援助。最后,他们感激哈拉尔族人的支持地区卫生局和Haramaya大学医学和健康科学学院。这项研究是由挪威研究理事会批准号220622 / H10,挪威东南部地区卫生行政部门批准号2011068。

引用

1. n . b . Patel”、“自然安非他命”阿拉伯茶:文化传统或滥用的药物吗?”国际的神经生物学卷,120年,第255 - 235页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. A . m . Feyissa和j·p·凯利,”回顾neuropharmacological属性阿拉伯茶。”Neuro-Psychopharmacology &生物精神病学的进展,32卷,不。5,1147 - 1166年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. g·考克斯和h .坡道,”阿拉伯茶的副作用:回顾”,心理治疗的进步,9卷,不。6,456 - 463年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 公元Krikorian,”凯特和它的使用:一个历史的角度来看,“民族药物学杂志,12卷,不。2、115 - 178年,1984页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m . Odenwald a·克莱因和n . Warfa”介绍了特殊的问题:不断变化的使用和滥用阿拉伯茶(Catha鸡蛋果)传统,贸易和悲剧,”民族药物学杂志,卷132,不。3、537 - 539年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r . Haroz和格林伯格,“在北美新药物的滥用,”诊所在实验室医学,26卷,不。1,第164 - 147页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. p•格里菲思·d·洛佩兹,r . Sedefov et al .,“阿拉伯茶使用和监测药物使用在欧洲:未来的现状和问题,“民族药物学杂志,卷132,不。3、578 - 583年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 在药物依赖谁,”世卫组织专家委员会:三十四报告,”日内瓦,瑞士,2006年。视图:谷歌学术搜索
9. k . Adorjan m . Odenwald m . Widmann et al .,“阿拉伯茶使用和出现精神病症状一般男性人口埃塞俄比亚西南部:证据被创伤致敏”世界精神病学,16卷,不。3,p。323年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 麻省理工学院Kotb El-Sayed和h·k·阿明Catha蕉芋咀嚼对偏执型精神分裂症患者治疗的影响,“神经精神疾病和治疗11卷,第1076 - 1067页,2015年。视图:谷歌学术搜索
11. j·m·科尔凯利f . Schifano a Oyefeso et al .,“文学和信息概述”khat-related“死亡率:呼吁识别问题和进一步的研究,”Annali戴尔'Istituto Superiore Di Sanita卷,47号4、445 - 464年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. s . m . s . Orlien i Sandven: Berhe et al .,“阿拉伯茶咀嚼增加患慢性肝病的风险:一个以医院为基础的病例对照研究,“肝脏病学,卷68,不。1,第257 - 248页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 总指挥r D’索萨,p . m . j .格林c . a .萨宾·g·r·福斯特,”一个不寻常的形式的自身免疫性肝炎在索马里年轻人,”肝脏国际,25卷,不。2、325 - 330年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. m·p·福布斯a . s . Raj j·马丁,g .兰佩·e·e·鲍威尔,“Khat-associated肝炎”澳大利亚医学杂志,卷199,不。7,498 - 499年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s . Riyaz m·伊姆兰·d·格里森,m . a . Karajeh“阿拉伯茶(Catha蕉芋)自身免疫性肝炎的可能原因,“肝脏病学杂志》的世界》第六卷,没有。3、150 - 154年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 欧洲肝脏研究协会的EASL临床实践指南:自身免疫性肝炎”肝脏病学杂志,卷63,不。4、971 - 1004年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. e . Tsega h . Choremi g . f . Bottazzo和d . Doniach”普遍存在的自身免疫性疾病及自身抗体在埃塞俄比亚,”热带医学和地理,32卷,不。3、231 - 236年,1980页。视图:谷歌学术搜索
18. m·c·米切尔和g。萨博“酒精性肝病,”希夫的肝脏疾病e·r·希夫,w . c . Maddrey和k . r . Reddy, Eds。,pp。701- - - - - -739,John Wiley Sons Ltd, Chichester, West Sussex, 12th edition, 2018.视图:谷歌学术搜索
19. s . m . s . Orlien n . y . Ismael t·a·艾哈迈德et al .,“原因不明的慢性肝病在埃塞俄比亚:横断面研究,“BMC胃肠病学,18卷,不。1,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. a·h·伯曼·h·伯格曼,t . Palmstierna和f . Schlyter”评价的药物使用障碍的鉴别试验(DUDIT)在刑事司法和解毒设置和瑞典人口样本”欧洲成瘾研究,11卷,不。1,22-31,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. s . w . Toennes s, m·施拉姆,c . nies和g . f . Kauert”cathinone药物动力学,cathine和norephedrine阿拉伯茶树叶,咀嚼后的“英国临床药理学杂志》上卷,56号1,第130 - 125页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c·冈萨雷斯,b . Garcia-Berrocal m·佩雷斯·j·a·纳瓦霍o . Herraez和j·m·Gonzalez-Buitrago”实验室筛查结缔组织疾病的一个新的自动化ENA筛查试验(伊利亚交响乐团)临床定义病人,”我们共同Chimica学报,卷359,不。1 - 2、109 - 114年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 美国宋、h·杨和h .黄”评价一个自动化的结缔组织疾病筛查试验在韩国系统性风湿性疾病,患者”《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。3 p . e0173597 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. d . Villalta n . Bizzaro m Da再保险,r . Tozzoli l·科莫罗夫斯基、大肠Tonutti”诊断四个不同的免疫学方法检测精度anti-F-actin自身抗体在1型自身免疫性肝炎和其他liver-related障碍,”自身免疫第41卷。。1,第110 - 105页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. s . Assassi m . j . fritzl f·c·阿奈特et al .,“原发性胆汁性肝硬化(PBC),中国人民银行自身抗体,和肝参数异常大量的系统性硬化症患者,”风湿病学杂志》,36卷,不。10日,2250 - 2256年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. e·冯·榆树,d·g·奥特曼,m . Egger s . j .可以排除p c . Gøtzsche j.p. Vandenbroucke,“加强流行病学的观察性研究报告(闪光灯)声明:观察性研究报告指南,”《柳叶刀》,卷370,不。9596年,第1457 - 1453页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 世界医学协会,”世界医学协会赫尔辛基宣言涉及人体受试者的医学研究中的伦理原则”美国医学协会杂志》上,卷310,不。20日,第2194 - 2191页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m . Abebe m . Melku b Enawgaw et al .,“常规临床化学参数的参考区间明显健康的年轻成年人在阿姆哈拉民族地区国家,埃塞俄比亚,”《公共科学图书馆•综合》,13卷,不。8 p . e0201782 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 凯特·e·莎:m a价格et al .,“CLSI-Derived血液学和生物化学参考区间健康成年人在东部和南部非洲,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。2,p . e4401 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. m .水域,a . Oxner s Krajden, r . Sultanian“急性肝损伤与阿拉伯茶用一个24岁的男性,“在肝脏病学病例报告文章ID 2816907卷,2018年,页1 - 3,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. p . Invernizzi a Lleo, m . Podda”解释血清学测试诊断自身免疫性肝病,”研讨会在肝脏疾病,27卷,不。2、161 - 172年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a . j . Czaja”性能参数自身免疫性肝炎的常规血清学标记”消化道疾病与科学卷,56号2、545 - 554年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. m·p·曼a . j . Czaja j . d . Gorham et al .,“自身免疫性肝炎的诊断和管理。”肝脏病学,51卷,不。6,2193 - 2213年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. e·m·海m . Zeniya a . j . Czaja et al .,“简化自身免疫性肝炎的诊断标准。”肝脏病学,48卷,不。1,第176 - 169页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. A . Alsalahi m·A·阿卜杜勒·m·Al-Mamary et al .,“毒理学特性Catha蕉芋(阿拉伯茶)在肝脏和肾脏的雄性和雌性老鼠Sprague-Dawley: subchronic的一项研究中,“以证据为基础的补充和替代医学文章ID 829401卷,2012年,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. c . g .几时,m . Moorghen p·l·柯林斯f·h·戈登和c·A·麦克卡尼“肝病和肝硬化由于英国的阿拉伯茶咀嚼索马里男人:一个案例系列中,“肝脏国际,30卷,不。8,1242 - 1243年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. r . j . l . Stuyt s . m . Willems m . j . Wagtmans和b . Van Hoek“嚼阿拉伯茶和慢性肝脏疾病,”肝脏国际没有,卷。31日。3、434 - 436年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. h . Yildiz m . Komuta c·莫萨莉,p . Starkel和c . Lefebvre“咀嚼还是不咀嚼:这个问题,“Acta我们贝尔基卡号:国际临床和实验医学杂志》上,卷71,不。3、187 - 189年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. s . t .非政府组织和p a) f . j . Steyn说,“性别差异在自身免疫性疾病,”神经内分泌学前沿,35卷,不。3、347 - 369年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. t . Al-Chalabi j .安德希尔a, b, c . Portmann i g·麦克法兰和m . a . Heneghan“性别对长期结果的影响和自身免疫性肝炎患者的生存,”肝脏病学杂志,48卷,不。1,第147 - 140页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. r . Njemini Meyers, c . Demanet j . Smitz m . Sosso和t .大都会,“自身抗体的患病率在一个上了年纪的撒哈拉以南非洲人口,”临床和实验免疫学,卷127,不。1,第106 - 99页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 答:a . Al-Jabri m . s .艾尔贝鲁西,h . Nsanze”频率和健康的成年阿曼人的自身抗体水平,”沙特医学年鉴,23卷,不。6,372 - 375年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. l·m·达p l . Bittencourt c·p·Abrantes-Lemos et al .,“流行non-organ-specific自身抗体在巴西东北部的农村社区:以人群为基础的研究中,“人类免疫学,卷73,不。1,第74 - 70页,2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. g . s . Gilkeson j·a·詹姆斯d·l·卡门et al .,”美国非洲狼疮患病率梯度重新审视,“红斑狼疮,20卷,不。10日,1095 - 1103年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. g . o . Oyeyinka l . s . Salimonu和m . o . Ogunsile”循环免疫复合物的作用;反核和类风湿因子自身抗体在尼日利亚人衰老,”衰老的机制和发展,卷85,不。2 - 3、73 - 81年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. 所罗门·d·h·a·j·卡夫劳夫,p h·舒尔et al .,“循证指南的使用免疫测试:抗核抗体测试,”关节炎与风湿病关节炎治疗与研究()卷,47号4、434 - 444年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 佐藤晴m . e . k . l . Chan洛杉矶Ho et al .,“患病率和社会人口相关的抗核抗体在美国,“关节炎与风湿病,卷64,不。7,2319 - 2327年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. x y郭,c . Wang刘et al .,“抗核抗体的流行在中国的普通人群:横断面研究,“当前的治疗研究,临床和实验卷,76年,第119 - 116页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. m . k . Akmatov:穿长袍的人,w . Ahrens et al .,“反核自身抗体一般德国人口:患病率和缺少与选定的多中心的心血管和代谢disorders-findings以人群为基础的研究中,“关节炎研究和治疗,19卷,不。1,2017。视图:谷歌学术搜索
50. p . Deshpande m·卢卡斯冲击,a·卢卡斯·霍林和c . Bundell“低水平自身抗体可以经常发现在一般澳大利亚人口,”病理学,48卷,不。5,483 - 490年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a . Mattalia s Quaranta p s梁et al .,”表征的抗线粒体抗体在健康成年人。”肝脏病学,27卷,不。3、656 - 661年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. m . i Achenza f·梅达,大肠来庆祝,和c . Selmi“血清自身抗体对自身免疫性肝病的诊断和管理”胃肠病学和肝脏病学专家审查》第六卷,没有。6,717 - 729年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. k . Omagari m·j·罗利惠廷汉姆,j·a·乔纳森s . l .拜伦和i r·麦凯“自身抗体在正常的人类血清M2线粒体自身抗原,免疫荧光和新颖的分析,“胃肠病学和肝脏病学杂志》上,11卷,不。7,610 - 616年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. j . m . Turchany r . Uibo t Kivik et al .,“抗线粒体抗体的研究在一个随机的人口在爱沙尼亚,”美国胃肠病学杂志》,卷92,不。1,第126 - 124页,1997。视图:谷歌学术搜索
55. m .柴田y Onozuka, t . Morizane et al .,“流行在日本企业工人在神奈川县,抗线粒体抗体”胃肠病学杂志》上,39卷,不。3、255 - 259年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. p . s . c .梁j . Choi g .杨e .哇,t·p·肯尼和m·e·格什温”当代视角线粒体自身抗原的分子特性和诊断原发性胆汁胆管炎,“分子诊断的专家审查,16卷,不。6,697 - 705年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. h . Miyakawa a .田中k .菊池et al .,“抗线粒体自身抗体的检测immunofluorescent AMA-negative原发性胆汁性肝硬化患者使用重组自身抗原,”肝脏病学,34卷,不。2、243 - 248年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. s . Gabeta g·l·诺曼·c·Liaskos et al .,”诊断的相关性及临床意义的新增强性能M2 (MIT3) IgA的检测和免疫球蛋白抗线粒体抗体ELISA在原发性胆汁性肝硬化,”临床免疫学杂志,27卷,不。4、378 - 387年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. c . Dahnrich a .削减l .制度et al .,“新检测原发性胆汁cirrhosis-specific抗线粒体抗体ELISA,”临床化学,55卷,不。5,978 - 985年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. k . Boonstra美国Beuers, c . y . Ponsioen“流行病学原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化:系统回顾,“肝脏病学杂志卷,56号5,1181 - 1188年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. Y.-Q。黄”,最近的进步原发性胆汁胆管炎的诊断和治疗,”肝脏病学杂志》的世界,8卷,不。33岁,1419 - 1441年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. b·m·格林伍德“自身免疫性疾病和寄生虫感染的尼日利亚人。”《柳叶刀》,卷2,不。7564年,第382 - 380页,1968年。视图:谷歌学术搜索
63. Brinkworth j·f·l·b·巴雷罗,他是bradford“自然选择今天的贡献对慢性炎症和自身免疫性疾病的易感性,”当前舆论免疫学31卷,第78 - 66页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. j . Sanz h·e·伦道夫·l·b·巴雷罗,“人口的遗传和进化因素免疫反应的变化,“当前在遗传学和发展意见卷,53 28-35,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. j·r·麦克斯韦i r·高尔,d·j·摩尔和a·g·威尔逊,“饮酒与类风湿性关节炎的危险和严重程度呈负相关,”风湿病学卷,49号11日,第2146 - 2140页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. m . Barbhaiya和k . h . Costenbader”环境风险和系统性红斑狼疮的发展,“当前舆论风湿病学,28卷,不。5,497 - 505年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. c . Perricone m . Versini d·本-阿米et al .,”背后的火烟与自身免疫:疾病,”自身免疫的评论,15卷,不。4、354 - 374年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. c . h . Hennekens j . e .燃烧,s . l . Mayrent医学流行病学美国波士顿,1987年第1版。

版权

版权©2018 Stian Magnus Staurung Orlien等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。