Sofosbuvir-Based治疗丙型肝炎病毒感染患者:现实世界的经验在中国

文摘

背景和目的。有稀缺的数据文献关于治疗反应sofosbuvir——(SOF)为基础的疗法在中国慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者。本研究的目的是评估SOF-based方案的有效性和安全性为慢性丙型肝炎患者(CHC)在中国大陆没有肝硬化在现实世界的环境。方法。共有226名患者接受SOF + daclatasvir(直流电压),ledipasvir (LDV),或velpatasvir(或者)从2014年12月到2017年6月。主要观测点是患者的百分比持续病毒学应答(SVR)在治疗后的第12周(SVR12),和所有不良事件监测治疗和随访期间。结果。整个SVR12率为96%(216/226),和个人SVR12在不同治疗组从93%到100%不等。未发现显著差异的功效之间基因型1 b和6 (98% GT 1 b和GT 6 100%, P = 0.322)。比较GT 1 b的高成功率和患者,6 SVR12在GT 3 a和b相对较低的病人。GT 3之间的显著差异在疗效观察,而不是GT 3例(分别为77%和98%,P < 0.001)。未发现显著差异功效不同方案(分别为93%和97%和100%,P = 0.153),性别(95%的男性和96%的女性,P = 0.655),或基线丙肝病毒RNA杆(分别为96%和95%,P = 0.614)。相似的SVR率也得到了天真和以前治疗的病人(分别为98%和93%,P = 0.100)。结论。SOF NS5B聚合酶抑制剂+ 1 NS5A的抑制剂,如直流电压,LDV或12周或者是与SVR12率高和没有肝硬化hcv感染患者的耐受性良好。此外,DAAs衰竭患者应该撤退方案SOF /或者更有效。

1。介绍

慢性丙肝病毒感染是一个全球健康问题,在全世界影响7100万人,每年出现175万多个新感染病例由世界卫生组织(世卫组织)最近估计(1]。Pegylated-interferon (PEG-IFN)和利巴韦林联合治疗(各类单体)一直是标准的肉干照顾病人。然而,interferon-based治疗有其自身的局限性,因为它理想持续病毒学应答(SVR)利率和重大不良事件(2]。直接的抗病毒药物的批准和部署(DAAs)近年来极大地增强SVR反应治疗丙肝病毒慢性感染患者(3]。

标准DAA治疗由sofosbuvir (SOF),丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂(核苷酸类似物),丙肝病毒NS5A抑制剂,如daclatasvir(直流电压),ledipasvir (LDV),或velpatasvir(或者)。这种组合提供了一个有效的互补机制的行动。当前的治疗建议治疗GT 1 - 6感染从欧洲肝脏研究协会(EASL 2016)与直流电压或韦尔(SOF的结合4]。亚太研究协会的肝脏(APASL 2016)建议使用SOF LDV治疗所有GTs感染但GT 3 (5]。

SVR利率在临床试验报告最新的肉干DAAs方案一直高于95%的治疗患者(6- - - - - -8]。然而,尽管成功率高,一小部分患者治疗失败的经验(9,10]。抗丙肝病毒主要是负责这些患者的治疗失败,大部分港丙肝病毒耐药变异与resistance-associated替换(ras)在药物蛋白目标9]。最近的研究表明,先前存在的ras相关较低的病毒学应答率在特定组的患者,如那些GT 1或3丙肝病毒,和NS5A ras坚持长期治疗失败后(9,11,12]。这些病人需要其他救助方案。

此外,HCV基因型显示地理分布的重要分歧。在中国,GT 1 b和2是两个主要的丙肝病毒亚型,分别占62.78%和17.39%。然而,广东省主要GTs 1 b和6 a,分别占63.91%和17.32% (13]。尽管大部分DAAs-based方案都进行了广泛的研究,对中国人口几乎没有发表的研究,尤其是GT 6患者缺乏相关数据。

在我们的多中心队列研究,旨在评估12周治疗的有效性和安全性的SOF + 1 NS5A抑制剂(直流电压/ LDV /韦尔)在中国CHC病人没有肝硬化在现实世界的环境。

2。材料和方法

这个多中心回顾性实际队列研究招收了669名患者HCV感染但没有DAAs治疗肝硬化和接收从2014年12月到2017年6月(1)南方医院、南方医科大学、广东省人民医院(2),(3)北京大学深圳医院,(4)海南综合医院、河南省人民医院(5),(6)中山大学第三附属医院。,226例完整的数据满足入选标准,并参与最终分析(图1)。这项研究是南方医院的伦理委员会批准,南方医科大学。所有程序依法进行指导方针和“通知”同意批准获得的观测过程包含之前所有的病人的研究。观察协议的机构审查委员会批准前开始学习。

慢性hcv感染的成年人(> 18岁)没有肝硬化是合格的。慢性丙肝病毒感染的诊断是基于检测丙肝病毒RNA在使用眼镜蛇血清或血浆TaqMan丙肝病毒工具包(罗氏诊断,印第安纳波利斯,美国),量化的下限(LLOQ) 15国际单位/毫升。丙肝病毒基因分型是由PCR-Reverse点污点。排除标准如下:与乙肝病毒或艾滋病毒合并感染,肾移植,停止治疗,不完整的数据,或损失在随访12周后治疗。

共有226名患者接受12周的SOF-based疗法之一:(i) SOF(400毫克每日一次)+直流电压(60毫克每日一次);(2)SOF(400毫克每日一次)+ LDV(90毫克每日一次);和(3)SOF(400毫克每日一次)+韦尔(100毫克每日一次)。临床、实验室和病毒学参数评估基线和治疗4周,8和12(如果可用),以及4和12(如果可用)周结束后治疗。主要结果是SVR12,定义为等离子体丙肝病毒RNA水平低于定量限制或检测不到至少12周治疗后完成。所有不良事件监测治疗和随访期间。病毒复发被定义为无法觉察的丙肝病毒RNA在治疗结束之后再次成为检测没有证明再感染。

3所示。统计分析

提出了用于描述、定量变量均值与标准差或中位数和范围,是合适的。分类变量数量和百分比。组间比较使用卡方测试或执行确切概率法对分类变量。一个双边p< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。与SPSS统计分析软件,版本22.0(美国IBM公司,萨默斯,纽约)。

4所示。结果

4.1。基线特征的病人

2014年12月至2017年6月,669名患者筛查,其中226遇到了本研究的入选标准(图1附录)。226名患者,61.9%(140/226)有GT 1 b丙肝病毒感染,其次是GT 6 19.9% (45/226), 2 GT为8.4% (19/226),GT 3 b为5.3%(12/226),3和GT为4.4% (10/226)。队列的平均年龄为43.4岁,男性53%(120/226),45%(101/226)治疗。101以前治疗的患者中,73(72%)接受了治疗PEG-IFN组成的双重治疗方案和各类单体,18(18%)已收到SOF +各类单体和10(10%)收到一个tablet-SOF;和52例(51%)复发或突破,32例(32%)差或没有响应,和17(17%)干扰素不能容忍。人口和基线之间的226例患者临床特点三个SOF-based方案一般均衡(表1)。

4.2。功效

肉干共有226名患者完成了12周的治疗和随访12周。整个SVR12率为96%(216/226),和个人SVR12介于93%和100%之间的不同的治疗组。大多数病人后快速降低血清HCV RNA治疗。第四个星期的剂量,年底95%(211/226)患者HCV RNA低于量化的极限。治疗结束,丙肝病毒RNA在所有这些患者仍低于量化(表的极限2)。

在GT 1 b患者中,SVR12为SOF /直流电压组为100% (55/55),96% (70/73)SOF / LDV集团和100% (12/12)SOF /韦尔集团,GT 6例,SVR12是100%在所有这三个组。未发现显著差异功效这两个基因型之间(98% GT 1 b和GT 6 100%, P = 0.322)或治疗方案(分别为100%和98%和100%,P = 0.202)。然而,比较GT 1 b的高成功率和患者,6 SVR12在GT 2相对较低,3 a、3 b的病人。其中三组,SVR12为89%,80%,和75%,分别。之间的显著差异在疗效观察GT 3而不是GT 3例(分别为77%和98%,P < 0.001)。未发现显著差异功效在不同治疗方案(分别为93%和97%和100%,P = 0.153),性别(95%的男性和96%的女性,P = 0.655),或基线丙肝病毒NRA杆(分别为96%和95%,P = 0.614)。相似的SVR率也得到了天真和以前治疗的病人(分别为98%和93%,P = 0.100)(表3)。

十个病人中没有获得SVR12:七收到SOF /直流电压方案(GT 2 n = 2;GT 3 n = 2;GT 3 b、n = 3),其余收到SOF / LDV方案(GT 1 b、n = 3)。所有这些患者无法觉察的丙肝病毒RNA的疗法,但在随访期间经历了病毒复发。他们中的大多数(7/10)以前接受SOF +各类单体和不良反应。

4.3。安全

大多数病人在每个治疗组不良事件(AEs),其中大多数是轻度至中度的严重性。最常见的AEs是疲劳(26%)、头痛(15%)、头晕(13%),和失眠(11%)。没有治疗相关的严重的AEs和肝细胞癌在研究期间(表4)。没有一个研究中的226名患者由于AEs停止治疗。

5。讨论

自2011年以来,功效治疗慢性丙型肝炎有显著提高直接的抗病毒药物(DAAs)的部署。SVR利率在临床试验报告具有不同DAAs方案一直高于95%的治疗hcv感染患者(6- - - - - -8]。在我们的研究中,共有226名患者接受了12周的治疗丙肝病毒感染的SOF + 1 NS5A抑制剂,如直流电压,LDV或韦尔。整体SVR12率为96% (216/226)。个人SVR12范围从93%到100%的三个治疗组,这与以前公布的结果是一致的(6- - - - - -8]。

丙肝病毒GT 6及其几个亚型主要在东南亚和发现到目前为止还没有得到充分的研究。当前建议位于新界的指导方针是基于患者在临床试验14,15]。此外,不同于其他省份,GT6a约占20.2%,35.0%在广东省和海南省(本研究的两个主要研究中心),分别为(16,17]。在这项研究中一个重要的发现是,SOF-based方案的患者感染丙肝病毒6 GT和GT 1 b感染者一样有效,和SVR12是通过在GT 1 b和6 98%和100%患者(P = 0.322),分别。未发现显著差异功效之间的两个基因型和三个治疗方案(SOF /直流电压为100%和98% SOF / LDV SOF /韦尔和100%,分别P = 0.202)。我们的数据同意一些研究集中在丙肝病毒GT SOF-based方案6和报道SVR率高:96.0%(24/25)和SOF / LDV在新西兰12周(18),100%(11/11)和SOF +各类单体12 - 24周在香港(19),95.3%(62/65)和SOF / LDV日到24日周越南社区在美国20.]。上述数据表明NS5A的SOF NS5B聚合酶抑制剂+ 1抑制剂,如直流电压,LDV,或为12周,或者代表CHC GT6a患者的有效治疗选择在中国大陆。

本研究的另一个重要的发现是,以前的SOF +各类单体治疗可能是一个风险因素SOF +直流电压在g3治疗失败。在我们整个研究人口,十的226名患者没有达到SVR12感染,其中一半(5/10)g3 (GT 3 n = 2;GT 3 b、n = 3)。SVR12患者相比相对较低,在g3不是GT 3例(分别为77%和98%,P < 0.001)。进一步分析表明,所有的5 SOF /直流电压患者治疗失败的g3 SOF +各类单体处理过,这是一个推荐方案下“EASL建议治疗丙型肝炎2015”但在2016版本中修改4,21]。

及至患者治疗失败的另一个原因可能是resistance-associated替换(RAS)。丙肝病毒耐药性与这些患者治疗失败和大部分港口与ras丙肝病毒耐药变异药物蛋白的目标(9]。最近的研究表明,先前存在的ras病毒学治疗导致更低的利率,以及NS5A ras坚持长期治疗失败后的病人(9,11,12]。此外,大多数第一代丙肝病毒蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂不太有效的g3感染,尤其是在其他负面的预测因素的存在肝硬化,干扰素治疗失败之前,和/或ras (11]。例如,与直流电压相比,LDV对基因型2 - 7日是低效率的,而韦尔,第二代,pangenotypic丙肝病毒NS5A抑制剂,表现出改善的功效与基因型2和3 (22]。在这项研究中,我们调查的功效SOF /直流电压和SOF /或者方案GT 3感染病人和我们看到功效这两个方案之间的显著差异(分别为58%和100%,P = 0.02)。未能SOF /直流电压与一个强大的g3 Y93H变体增加人口,它也显示在另一项研究中,报道,个人ras A30K和GT 3 Y93H提供温和的抗直流电压的组合A30K + L31M A30K + Y93H A30K + L31M + Y93H提供一个显著增加抗直流电压和韦尔23,24]。方案如SOF /或者证明有效的体外抗病毒活性和高电阻的障碍,和高SVR率95% - -99%的实现所有HCV基因型SOF /或者治疗12周后,这可能是一个救助方案对于那些患者治疗失败(6,25]。此外,最近的一项研究表明,添加各类单体再精制SOF加上直流电压或者或者方案可以增加SVR率(26]。因此,各类单体的加入可能是一个选择救助治疗难治性GT3-infected患者以及DAA-naive病人在国家第二代DAA方案并不可用。

原始DAAs不可用在中国在2017年之前,只有少数患者能负担得起的高成本。然而,许多病人可以购买通用的或原始DAAs通过医疗旅游或其他方式从中国的邻国。例如,2015年,公司批准通用sofosbuvir-ledipasvir吉里德科学以一个很低的价格在许多南亚国家。更重要的是,原始DAAs出口到亚洲国家比在欧洲和美国便宜得多。因此,病人在中国可以去这些周边国家和购买通用或原始DAAs接受治疗。在我们的研究中,大多数患者接受通用DAAs许可生产的公司,如印度Natco制药有限公司和Mylan制药有限公司。引人注目,许多研究表明,仿制药耐受性良好,取得高SVR12按实际使用量付费与相应的品牌(27- - - - - -30.]。

这项研究的主要局限是相对较小的样本量在SOF /或者集团,导致少数患者在子组。此外,我们没有对这些患者执行ras测试DAAs失败;否则我们可能会阐明抗药性的遗传机制。需要进一步的调查来证实我们的发现。

6。结论

总之,我们的研究结果表明,(1)NS5B聚合酶抑制剂的治疗SOF + 1 NS5A的抑制剂,如直流电压,LDV,或为12周或者导致96% SVR12率和良好的耐受性在中国人hcv感染患者没有肝硬化和(2)DAAs衰竭患者应该撤退方案SOF /或者更有效。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

资助机构没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。

的利益冲突

我们宣布Yong-Yuan HBVtech创始人张的角色(http://www.hbvtech.com/作为一个利益冲突)。其他作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

原平市周、张Yong-Yuan Yanzhong彭参与的概念和设计数据的研究和解释。承光胡锦涛和国盛元写文章的初稿,并统计分析。文章的所有作者负责重新起草和批准了最终版本。

确认

本研究支持的部分资助来自中国的国家自然科学基金(81470856和81470856)和海南省的重大研发项目在中国(ZDYF2017130)。

引用

1. 全球肝炎报告日内瓦,世界卫生组织,2017年。
2. m . Friedrich-Rust s Zeuzem, C . Sarrazin“当前治疗丙型肝炎”结直肠疾病的国际期刊,22卷,不。4、341 - 349年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m·g . Ghany梁和t . j .,“当前和未来的治疗丙型肝炎病毒感染,”《新英格兰医学杂志》上,卷369,不。7,679 - 680年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 欧洲肝脏研究协会的EASL建议治疗丙型肝炎2016。”肝脏病学杂志,卷66,不。1,第194 - 153页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. “APASL共识声明和推荐治疗丙型肝炎的“2016。视图:谷歌学术搜索
6. j·j·菲尔德,i m·雅各布森Hezode et al .,“Sofosbuvir和velpatasvir HCV基因型1、2、4、5和6感染,”《新英格兰医学杂志》上,卷373,不。27日,2599 - 2607年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. n . a . Terrault s Zeuzem a . m . Di Bisceglie et al .,“Ledipasvir-Sofosbuvir组合的有效性在丙型肝炎病毒感染患者和与持续的病毒学反应相关的因素,”胃肠病学,卷151,不。6,1131 - 1140页。e5, 2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 答:线圈,C . Fougerou-Leurent诉de Ledinghen et al .,“多中心的经验使用daclatasvir和sofosbuvir治疗丙型肝炎复发——艾滋病CUPILT研究中,“肝脏病学杂志,卷65,不。4、711 - 718年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j . m . Pawlotsky“丙型肝炎病毒抵抗interferon-free方案直接的抗病毒药物,”胃肠病学,卷151,不。1,第86 - 70页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. f . Zoulim t . j . Liang, a . l .现场et al .,“在现实世界中丙型肝炎病毒治疗:优化治疗和疗法,”肠道,卷64,不。11日,第1833 - 1824页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. c . Sarrazin“抵抗的重要性直接抗病毒药物在丙肝病毒感染在临床实践中,“肝脏病学杂志,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. s . Zeuzem m . Mizokami s Pianko et al .,“NS5A resistance-associated替换患者的基因型1 C型肝炎病毒:患病率和影响治疗结果,“肝脏病学杂志,卷66,不。5,910 - 918年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. y张L.-M。陈,m .他“丙型肝炎病毒在中国大陆重点是基因型和亚型分布,“病毒学杂志,14卷,不。1,货号。41岁,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 肝病/ IDSA丙肝病毒指导小组”,丙型肝炎指南:AASLD-IDSA建议测试、管理和治疗成年人感染丙型肝炎病毒,”肝脏病学,卷62,不。3、932 - 954年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. c . Bunchorntavakul d Chavalitdhamrong, t . Tanwandee“丙型肝炎基因型6:简洁的审查和response-guided治疗建议,“肝脏病学杂志》的世界,5卷,不。9日,第504 - 496页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. l . t . Wu,王f . et al .,“一个独特的丙肝病毒基因型分布的模式在中国海南岛进化分析,揭示了“细胞生理学和生物化学,39卷,不。1,第320 - 316页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. C . g .元,j . Liu胡et al .,“基因型分布和丙型肝炎病毒的分子流行病学在广州,中国:优势基因型1 b和6基因型的发生率不断增加,”细胞生理学和生物化学,43卷,不。2、775 - 787年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. e . j . Gane r·h·海兰德,d . et al .,”功效Ledipasvir Sofosbuvir,有或没有利巴韦林,HCV基因型患者12周3或6感染,”胃肠病学,卷149,不。6,1454 - 1461页。e1, 2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. c·l·赖诉W.-S。Wong m . f .袁et al .,“Sofosbuvir联合利巴韦林治疗慢性患者的基因型1或6丙型肝炎病毒感染在香港,“滋养药理学和治疗,43卷,不。1,第101 - 96页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m·t·r . j . Wong Nguyen h . n .陈et al .,“以社区为基础的实际治疗结果sofosbuvir / ledipasvir亚洲人慢性丙型肝炎病毒基因型6在美国,“《病毒性肝炎,24卷,不。1,2017,17 - 21页。区间。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 欧洲肝脏研究协会的EASL建议治疗丙型肝炎2015。”肝脏病学杂志,卷63,不。1,第236 - 199页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. j . m . Gottwein l . v . Pham米凯尔森l . s . et al .,”功效NS5A抑制剂对丙型肝炎病毒基因型1 - 7和逃脱变异,”胃肠病学,卷154,不。5,1435 - 1448年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. d·r·纳尔逊·j·n·库珀,j.p. Lalezari et al .,“口服治疗12周daclatasvir + sofosbuvir患者感染丙型肝炎病毒基因型3:ALLY-3 III期研究中,“肝脏病学,卷61,不。4、1127 - 1135年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. d . Smith, a Magri, d . Bonsall“阻力分析基因型3丙肝病毒表明亚型固有的耐NS5A抑制剂,”肝脏病学, 2018年。视图:谷歌学术搜索
25. g·r·福斯特,n . Afdhal s . k .罗伯茨et al .,“Sofosbuvir velpatasvir感染丙肝病毒基因型2和3,“《新英格兰医学杂志》上,卷373,不。27日,2608 - 2617年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. j . Vermehren j·迪茨,k Peiffer et al .,“高持续病毒学应答率在丙型肝炎病毒基因型3没有肝硬化患者治疗daclatasvir / sofosbuvir或velpatasvir / sofosbuvir±利巴韦林根据基线阻力分析,“肝脏病学杂志,卷66,不。1,p。S83, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. a·希尔,l . Tahat和k·m·穆罕默德”Bioequivalent药物动力学通用和发起者丙型肝炎抗病毒药物直接的”杂志的病毒消灭,4卷,不。2、128 - 131年,2018页。视图:谷歌学术搜索
28. 古普塔,g .溃败,a . h . Patel et al .,”功效的通用口语直接代理代理在丙型肝炎病毒感染的患者,”《病毒性肝炎,25卷,不。7,771 - 778年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. a·希尔,g . Khwairakpam和j·王,“高持续病毒学应答率使用进口通用的直接作用对丙型肝炎抗病毒治疗,”杂志的病毒消灭,3卷,不。4、200 - 203年,2017页。视图:谷歌学术搜索
30. Q.-L。曾,G.-H。徐,J.-Y。Zhang et al .,“通用ledipasvir-sofosbuvir慢性丙型肝炎患者:一个真实的观察性研究中,“肝脏病学杂志,卷66,不。6,1123 - 1129年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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