英夫利昔单抗治疗药物监测的实用程序在炎症性肠病的患者和对失去反应:回顾性分析的实际经验

文摘

背景。英夫利昔单抗(IFX)治疗药物监测(TDM)允许对客观决策在炎症性肠病(IBD)患者和失去响应。问题仍IFX TDM是否改善的结果。方法。IBD患者曾IFX TDM由于担心失去响应被认为是包容。血清IFX槽浓度和禁毒抗体(ADA)浓度测定。患者按TDM分组结果:组1,IFX低/高ADA;组2、低IFX / ADA低;3组,治疗IFX。根据分组管理的变化进行了分析;6个月内的临床缓解率进行评估。结果。71名患者包括其中37%接受了适当的改变治疗。组1(67%)和2(83%)高依从性相比,只有9%在3组。在6个月时,57%的人达到缓解。更多病人适当的治疗获得缓解的变化,尽管这没有达到统计学意义(分别为69%和49%;)。结论。缓解率增加的趋势与适当的变化管理TDM的结果。许多患者治疗IFX浓度管理没有进行适当的变化,可能反映出缺乏足够的课外选项TDM的时候或者由于报道的意义不确定性治疗范围。

1。介绍

英夫利昔单抗(IFX)单克隆抗体靶向抗肿瘤坏死因子-α(TNFα),已成为建立治疗诱导和维持缓解炎症性肠病(IBD) (1- - - - - -3),通常用于克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC) [4]。不幸的是,很大一部分患者最初回应IFX将随后遭受疾病复发5),称为二次nonresponse。失去响应的机制了解甚少,但越来越多的证据表明,IFX禁毒抗体(ADA)的形成和药代动力学变化之间的病人可能发挥重要作用[6- - - - - -9]。

从历史上看,医生治疗患者二次损失反应依赖于直觉和实用主义选择剂量优化IFX [10]或切换到另一种生物制剂(11]。最近,随着实验室检测的出现为IFX血清ADA,患者遭受损失的应对IFX指导做出一个客观的治疗决定。已经证明,患者IFX槽浓度低,存在大量的ADA通常有更糟糕的临床结果,包括较低的临床反应和贫穷粘膜愈合(6,12]。基于槽血清IFX和ADA的浓度,二次损失的反应患者分为三组:第1组,高ADA和低IFX;组2,低ADA和低IFX;和组3,治疗IFX [13]。基于这些分组,效益已经证明当病人在1组切换到另一种anti-TNFα代理,组2接受IFX剂量优化,和组3切换到一个课外生物剂如果可用14- - - - - -16)(图1)。

值得注意的是,这些分组的定义取决于IFX治疗窗口以及截止ADA含量高,它将不同试验用于测试。各种酶联免疫吸附试验(elisa),最近的研究应用的IFX治疗范围3 - 7所示μ克/毫升(12,17- - - - - -19)和“高”ADA的浓度> 8μ克/毫升(17]。值得注意的是,在一个小样本ELISA方法的比较研究,包括内部和商业工具,高度可变的结果(20.]。此外,关于是否可以推广到这些阈值仍是个问题,所有患者和所有形式的疾病,或者应该寻求更多的个性化或针对疾病的方法。病人组1可能失去反应与免疫原性anti-TNF代理(21),研究显示一个好处在维护响应anti-TNF代理的免疫调制剂代理(2]。病人在3组(治疗水平IFX)建议进一步分离的ADA使用新的drug-tolerant化验鉴定的积极ADA群赋予更高的活动性疾病的可能性22- - - - - -24]。

我们的目标是回顾性评估医生坚持IFX治疗药物监测(TDM)指导患者关心的二级反应的损失。具体来说,我们试图探索临床医生的决策反应槽IFX浓度和血清ADA浓度和一个正确的决定是否对TDM结果与改进的缓解病人患有炎症性肠病。

2。方法

2.1。研究参与者

11/1/2014 6/30/2015,连续患者≥19岁组织学证实IBD曾maintenance-dosing IFX明细表,谁经历了IFX TDM由于担心二次损失的反应在门诊(太平洋胃肠病学Associates圣保罗医院,温哥华,加拿大)被认为是研究夹杂物。基于研究IFX TDM (14),关心失去响应被定义为≥以下标准之一:(1)症状[CD: Harvey-Bradshaw指数> 4,加州大学:梅奥得分> 2或部分“个人”的得分> 1];(2)疾病的内镜的证据;(3)疾病的生化证据[粪便calprotectin > 100µg / g,高c反应蛋白(CRP) > 5 mg / L)。认识到存在争议为粪便calprotectin对最优截止值,截止值为100μ选择g / g而不是50μg / g或250μg / g优化测试的敏感性和特异性(0.84和0.66,分别地。100年,在μg / g) (25,26]。参与者排除如果他们不完整的基线临床资料或随访数据。九个医生参与临床决策和病人评估。9都是肠胃科在门诊工作胃肠病学实践在温哥华,加拿大。的两名医生接受了先进的IBD的训练。

2.2。实验室协议

根据标准操作所有标本收集医院或诊所手续。TDM,样本收集立即发生前(优先)或小于2周下注入。

所有的测试是由阿尔伯塔省卫生服务使用临床试验进行验证。IFX药物浓度检测的酶联免疫吸附试验(Immundiagnostik AG)、德国)使用。这在血清ELISA量化IFX自由,也就是说,IFX决不能ADA或其他分子。在孵化的第一步,自由IFX从病人样本被绑定到单克隆anti-IFX抗体ELISA板涂层。然后洗井移除所有的物质。在第二步孵化,peroxidase-labeled anti-IFX抗体。Tetramethylbenzidine(三甲)作为过氧化物酶的底物。最后,一个酸性停止解决方案添加到终止反应。颜色的变化(从蓝色到黄色)是监控spectrophotometrically,黄色是直接与自由IFX的浓度成正比。

ADA IFX也用ELISA (Immundiagnostik AG)、德国)。自由IFX抗体的ELISA的量化。在孵化的第一步,自由anti-IFX抗体从病人的样品一定会IFX ELISA板涂层,紧随其后的是一个清洗的步骤。添加在第二个孵化,peroxidase-labeled IFX,紧随其后的是一个清洗的步骤。三甲然后补充说,其次是酸性溶液。颜色的变化(从蓝色到黄色)是spectrophotometrically监控。颜色的强度成正比自由ADA中样本的数量。

IFX浓度在3 - 7所示μg / mL被认为在治疗范围内。标本与IFX浓度< 3μg / mL被反折的ADA测试。ADA的极限定量是2μ8 g / mL,浓度>μg / mL正在考虑临床意义重大。

2.3。结果

我们的主要结果是个体的百分比在缓解6个月后临床决策,遵循现行的解释TDM个体与炎症性肠病和关心二次损失反应IFX [13]。定义了缓解症状(Harvey-Bradshaw指数≤4个人(CD)或部分梅奥评分≤2没有“个人”的得分> 1 (UC患者)],没有生化疾病活动的证据[粪便calprotectin < 100µg / g、c反应蛋白< 5 mg / L),没有明显的溃疡的内镜的证据如果内镜在6个月随访14]。

2.4。统计分析

数据表示为百分数为分类变量和连续变量的值,除非另有说明。SAS 9.4(美国北卡罗来纳州卡里SAS研究所)是用于统计分析。为分类变量和卡方测试t测试连续变量被用来评估研究结果。值被计算成2-tailed和值< 0.05的解释为显著。

3所示。结果

3.1。病人的特点

总共71名患者中进行分析。44患者CD和27个加州大学。的平均年龄是38岁(19 - 81岁),52%为男性。IBD的TDM的平均持续时间是141个月(±86个月)。吸烟的数据是43例,其中5人经常吸烟(12%)。IFX治疗的平均持续时间,诱导后,当时的TDM 38个月(±31个月)。TDM的时候,45例(63%)有客观证据的疾病,由内窥镜证据,提高粪便calprotectin > 100µg / g、c反应蛋白升高> 5 mg / L。19例(27%)在伴随免疫抑制(与硫唑嘌呤或氨甲蝶呤治疗IFX)。TDM结果后的平均随访时间6个月(12个月)。当按TDM分组结果,有3例组1(低IFX /高ADA), 25例2组(低IFX /低ADA)和43例在3组(治疗IFX)(表1)。

3.2。临床决策

26例患者(37%)接受了一个适当的改变在治疗TDM的结果。当按IBD类型分组,11/26 UC患者(42%)和15/26 CD患者(34%)接受了TDM后适当的临床决策。高坚持适当的管理决策在组1和2,2/3第1组患者(67%)和20/25组2例(80%)有正确的管理决策。相反,只有4/43的患者(9%)在3组接受适当的治疗(图的变化2)。大多数病人在3组接受没有改变生物治疗(24/43的患者中,56%)或接受剂量优化(15/43的患者中,35%)。有趣的是,25/43的病人在3组客观证据的疾病在TDM的时候,只有3/25(12%)接受了一个适当的课外代理变更的管理;在所有3例患者转向vedolizumab。Vedolizumab后容易获得2015年6月1日,在加拿大,和只有9/71的患者(13%)在我们研究后TDM表现这一点。在3组的四个病人有一个适当的TDM决定,3例(75%)有客观证据在TDM的疾病。39中其他病人在3组临床决策不当,22例(56%)有目标疾病的TDM的证据。

3.3。缓解率

总缓解率的平均随访时间6个月后TDM是57%。百分之五十的加州大学和60%的CD患者达到缓解在随访。缓解率的TDM结果分组描述在图3(图3)。当比较适当的临床决策的影响在TDM缓解率,我们观察到更多的病人一个适当的治疗获得缓解的变化,尽管这没有达到统计学意义(69%比49%,=(图0.098)4)。在3组,15/43的病人接受剂量优化(35%);六位病人达到缓解(6/15,40%)。39岁的患者在缓解期6个月,22日有客观证据的疾病的时候TDM (22/39, 56%)。子组中患者疾病的客观证据的TDM (),6个月在这些患者缓解率略高,一个正确的TDM决定相比,那些错误的TDM决定,但这并没有达到统计学意义(56%比48%,)。

4所示。讨论

虽然在IBD治疗IFX可以说是最伟大的发展在过去的2年,有一个年度亏损的风险应对IFX每个病人的13% (5,27]。这是由于IBD相关的发病率具有重要意义[28)与经济后果的管理(28,29日),从而突出描述适当的IFX TDM使用的重要性,特别是外的控制设置。因此,我们的研究的主要目的是调查的实际应用IFX TDM IBD患者担心二次损失的反应,特别是探索医生坚持TDM的指导方针。之前的研究探索IFX TDM在二级nonresponse已经证明了改进的缓解率和粘膜愈合(22,30.]。这项回顾性研究的结果提供了洞察如何解释和应用临床医生在加拿大TDM结果在日常实践。我们的结果显示整体贫困坚持循证TDM决策;然而,在这些患者适当的TDM-based决定,有一个趋势提高缓解率在6个月。

据我们所知,到目前为止已发表的研究报告的实际使用TDM的医生坚持适当TDM-based决定,这对临床结果的影响。最近的一项研究提出初步数据描述一群22个二级nonresponse患者接受了TDM。虽然这抽象的缓解率和描述临床医师应对TDM,之间没有明确划定适当和不适当的临床医生对TDM的反应,不比较这两组结果(31日]。在我们的研究中,有整体贫困坚持适当TDM-guided决策。尽管如此,我们将演示一个缓解率57%,6个月的随访。这可能反映了一个事实,不是所有的病人中真的是二级nonresponders IFX审判。39岁的患者在缓解期6个月,只有22(56%)疾病的TDM的客观证据。在一个适当的患者TDM-based做出了决定,我们观察到69%的缓解率,利益相比,观察趋势缓解率49%的患者没有接受适当TDM-based决策。

本研究的一个令人惊讶的发现是总体率低的TDM后坚持正确的临床决策。这在很大程度上是由病人在3组,占总量的60%研究人口和9%的依从率修正TDM的决定。可怜的依从率在这组可能由几个因素来解释。一个值得关注的因素是缺乏足够的课外生物选择在加拿大学习期间,只有13%的病人会有选择切换到一个课外生物批准。4名患者在3组人适当地转向转向vedolizumab课外代理,和三个病人达到缓解。依从性差在3组也可以解释为医生认为,当前的IFX治疗窗口的上限(7μg / mL)应该增加。其他已发表的研究提出了一个更广泛的(3 - 10μg / mL) IFX CD和UC的治疗范围或不同的截止值,导致一些肠胃科加强IFX剂量的病人在3组(22,32]。在保罗的一个类似的研究等。30.),患者治疗IFX浓度(类似于目前的研究小组3)由研究人口的37%。有趣的是,每个病人在3组dose-optimized保罗等人的研究,只有21%达到缓解。这与52%的缓解率观察3组在目前的研究中,超过一半的患者没有变更的管理。在目前的研究中,患者在3组dose-optimized达到缓解率40%。最后,病人在3组有一个适当的临床决策基于TDM疾病有较高的客观证据的时候比病人没有一个适当的TDM TDM的决定。可能医生治疗这组疾病寻求额外的证据在后续任命这些病人转向另一种课外代理。如何最好地管理病人在3组仍不清楚dose-intensify或立即切换到一个课外代理和是一个重要的未来的研究领域。

本研究观察到的IFX低免疫原性。三个28例(11%)为ADA测试是积极的。这就是16%(低于其他的研究,17)和17% (19测试是积极的ADA)的患者。本研究中观察到的低免疫原性特别奇怪,因为这项研究二级nonresponders人口。观察到的低免疫原性研究中只有27%的患者伴随的免疫抑制。在三个患者ADAs,没有使用伴随免疫抑制。另一个潜在的解释可能是,所有患者在本研究将英夫利昔单抗治疗,是与较低免疫原性相比,病人地方偶然(33]。

现状研究的一个限制是小型研究人口,这限制了概括和解释结果的能力。另一个限制是二级nonresponders识别的难度。这个研究包括了患者关心的损失的反应是基于临床、生化、内窥镜参数。这可能导致污染的研究人群的患者并没有真正失去反应和症状变化或生物化学变化的其他原因。研究中值得注意的是,一个病人表现出失去响应基于内窥镜中度炎症的证据2 Harvey-Bradshaw指数(缓解)。这个病人有克罗恩氏病和被发现在TDM IFX治疗水平。这个病人是适当地转到课外代理但没有后续的内窥镜检查,并列为“缓解”鉴于Harvey-Bradshaw指数(0)和正常的c反应蛋白。排除患者没有足够的随访数据在TDM的另一项研究限制。此外,平均随访时间为6个月可能不足以完成临床检查时关心失去响应,从而提高可能不反映长期决策实践。最后,drug-tolerant化验没有在本研究的时间,因此集团3不能更好的表现为ADA的存在,分析了在这种情况下; dividing group 3 by presence of ADA offers a prognostic advantage and has been employed in other research protocols [34- - - - - -36]。

然而,目前的研究并获取真实数据的影响TDM IBD患者的护理,并提供有价值的信息需要教育医生的角色适当决策应对TDM为了英夫利昔单抗治疗IBD的优化结果。基于本研究的结果,医生坚持TDM可能专门提高医生在适当的教育应对患者治疗IFX血清浓度失去响应。

5。结论

这是第一个研究描述了当前应用程序的IFX TDM加拿大景观重点坚持TDM和对疾病缓解的影响。尽管低坚持推荐临床决策IFX TDM结果后,有一个积极但不显著提高缓解率的趋势在那些有适当TDM-based决策。在3组患者至少有可能有他们的治疗适当改变一个课外代理。这可能反映了多个因素,包括缺乏可用的替代治疗方案在研究期间,医生信仰有关IFX治疗上限的,和医生教育关于TDM的解释结果。vedolizumab的出现和其他小说IBD治疗,有机会更好地了解如何治疗疑似患者失去治疗IFX浓度的响应。进一步的教育,适当使用这些有价值的实验室信息将确保理想的管理来控制疾病和提高缓解率,从而提高病人护理,又要最大限度地提高资源利用率。

信息披露

格雷戈里·罗森菲尔德是议长、顾问委员会和顾问收到詹森教育拨款和Abbvie也是演讲者和顾问委员会在武田和夏尔和顾问委员会Pendopharm而出。布莱恩·布瑞斯勒是顾问/演讲者在夏尔,显示出,詹森,Abbvie,武田,Actavis;顾问安进、Pendopharm Genentech Celltrion,辉瑞公司和爱力根;和研究支持在詹森,Abbvie,葛兰素史克,BMS,安进,基因泰克,默克,RedHill Biopharm, BI,什么生物,Celgene公司,小腹(瞿股票期权:生物)。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

罗伯特·米切尔和江诗丹顿•舒斯特coauthorship表示平等的贡献。

确认

作者感谢特里李与统计数据分析他的贡献。

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