基于机器学习的精神分裂症结构MRI异常脑区检测

摘要

利用神经影像学和机器学习(ML)技术区分精神分裂症(SZ)患者与正常对照组(NCs)，检测精神分裂症患者的异常脑区，具有多方面的好处，可为精神分裂症的临床诊断提供参考。在本研究中，我们使用来自SZ患者和NCs的结构磁共振图像(sMRIs)进行鉴别分析。本研究提出了一个基于粗到细特征选择的ML框架。该框架采用双样本Ť-实验首先提取组间的差异，然后用递归特征消除（RFE）进一步消除非相关和冗余特征，最后利用支持向量机（SVM）学习具有所选灰质（GM）和白质（WM）特征的决策模型。以往的研究倾向于在群体层面而不是个人层面上报告差异，不能广泛应用。本文提出的方法将诊断扩展到个体层面，具有比以往方法更高的识别率。实验结果表明，该框架能将SZ患者与NCs患者区分开来，分类准确率达到85%以上。所鉴定的生物标记物也与以前的文献结果一致。作为一种通用的诊断方法，该框架可以扩展到其他疾病的诊断中。

1.简介

精神分裂症（SZ）是一组主要精神疾病的病因不明。SZ拥有所有精神疾病的患病率最高，是治疗非常困难。在过去的几十年中，许多神经影像学研究表明，精神分裂症是一种涉及广泛异常的脑结构紊乱[1-五]。然而，产生这些结构性赤字的具体机制仍未完全了解。近年来，一直有报道SZ患者大脑结构异常，包括颞中回、额中回、丘脑、胼胝体(corpus callosum, CcSum) [6-8]。脑结构的位置和这些基本结构异常的神经生物学过程是中央的精神分裂症的病理生理学。此外，改变到大脑结构链接到键精神病症状（如幻听[9，10]，神经感觉缺陷[11，12]和社会功能障碍[13，14在深圳)。

目前，诊断和监测SZ的主要是通过判断患者的临床反应，历史和神经系统检查铰链上的医生。SZ的诊断和监测都严重依赖于医生的临床经验和相关知识。换句话说，这种主观判断可能会增加风险SZ的诊断和治疗。为更准确的诊断，神经影像学方法已被广泛用于研究脑形态，它提供了关于可能的病理生理机制的重要信息[15-18]。

结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）由于其良好的对比度和高的空间分辨率，已成为目前最流行的神经影像学方法之一[19-21]。大多数现有的研究调查了传统的统计分析方法，探讨基于组研究SZ患者和正常对照组（NCS）之间的差异[15，22，23]。尽管传统的统计分析方法来检测SZ一些不正常的大脑区域的能力，它们是单变量的方法和常常忽略体素之间的相关性，这往往包含重要特征信息。此外，传统的统计分析只考虑组间差异，它是很难一概而论的诊断个别病人。

为了克服传统的统计分析的缺点，机器学习（ML）技术已被应用到分析影像学资料。这些技术可从神经影像数据中提取稳定的结构或功能图案，并且可以潜在地用于查找显著基于神经成像生物标志物是有用的。目前，有前途的结果已经报告了SZ患者和NC [分类24-26]。

SMRI最常见的特征是所谓的脑组织体积（从基于体素的形态获得）。然而，太多的不相关特征的存在，可以大大降低分类精度，尤其是在神经影像学研究。预处理后的脑MRI可能含有> 100,000非零体素。相比之下，样本大小（受试者或观测数）通常小于1000为[27]。因此，特征的数量(体素)大大超过了观察的数量(样本大小)。这个问题是机器学习研究中的一个常见问题，被称为“维数诅咒”[28-三十]。维度灾难会导致学习模型的过度拟合。因此，选择和使用合适的特征选择方法能有效地提高模型的性能。

对于大多数监督ML研究中，相应的监督特征选择方法采用高维神经成像数据和所需要的结果的标签（例如，1名治疗应答者和-1治疗无反应者）来选择相关的特征和丢弃多余的特征和噪声[27]. 更具体地说，这些技术分为三类[三十-32]：（1）“过滤器的方法”，其使用简单的统计度量（例如，均值，方差，和相关系数），以秩功能根据它们在检测组级的差异，如S相关Ť-tests，方差分析（ANOVA），和Pearson相关系数;（2）“包装方法”，其使用的成本函数来优化机器学习模型，并在其相关性方面秩特征;和（3）“嵌入方法”，其选择的相关特征如通过机器学习模型，得到的相关特征的一个小子集上执行某些“处罚”机器学习过程的“份”。

最近的一项研究[33]利用支持向量机（SVM）学习决定模型阿尔茨海默氏病的患者和正常对照，这超过88.82％的曲线（AUC）下达到的区域进行分类。另一项研究[8]，结合精神分裂症患者的皮层厚度与表面积进行判别分析，准确率为85.0%。虽然机器学习的良好性能产生了过多的特征(体素)，但存在过度拟合的风险[34，35]。为了克服这一问题，人们提出了大量的特征选择方法。一项研究[36]使用Fisher准则来选择判别特征训练SVM模型。其结果，分类精度用于识别从正常对照双极性障碍的患者达到了76.25％。另一项研究[37]检测第一集精神病，其中利用主分量分析（PCA），以减少的皮质厚度和灰质体积非相关特征的数量，然后应用于深神经网络（DNNs）来构建分类模型。作者实现超过70.5％的分类准确度。然而，这些研究大多都仅分析灰质（GM）。事实上，一些研究[17，38，39]已经证明有白质（WM）在深圳一个不可忽视的变化，它也有必要分析WM。

作为一种有效的特征选择算法，递归特征消除（RFE）计算每个特征的贡献，然后消除了最小的贡献特征迭代[40-42]. 提出了一种基于粗到细特征选择的机器学习框架。框架首先使用两个示例Ť-测试大致选择特征，然后通过RFE剔除不相关和冗余的特征。最后，利用支持向量机分别学习WM和GM的决策模型。实验结果表明该方法能够区分SZ患者从nc的最大精度约85%能找到深圳的生物标记物,与先前的研究中发现是一致的,包括左、右颞中回、右侧额中回、丘脑、胼胝体、梭状回,枕叶,楔片,中央后回,小脑。

我们工作的贡献包括:（1）我们开发了一个机器学习框架，从NC的分化SZ患者。本发明的机器学习框架采用由粗到细的方法来约减少功能维度有两个样本Ť-然后用RFE进一步测试。分层特征选择有助于保持信息特征，消除冗余特征。此外，从粗到细的特征选择易于识别精神分裂症（异常脑区）的生物标记物。提出的机器学习框架不适用于精神分裂症。基于sMRI对患者和NCs进行分类也可推广到其他疾病。（2）实验结果表明，该方法实现了比其他方法更好的分类性能。此外，鉴定的生物标记与以前的相关研究工作的结果是一致的。（3）以往的研究工作主要集中在脑灰质方面，很少对精神分裂症患者的脑白质进行研究。本研究分别对灰质和白质进行分析，发现白质比灰质具有更好的鉴别能力，为临床诊断提供参考。

2。材料和方法

2.1。主题和MRI数据采集

本研究中使用的影像数据和表型信息是从生物医学研究卓越中心（COBRE）的数据集中获得的，该数据集由思维研究网络和新墨西哥大学收集和共享(http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/retro/cobre.html）。为了减少SZ不同亚型的影响，我们选择了只从数据集中偏执型精神分裂症。偏执型精神分裂症是SZ最常见的类型，有疾病的发展，以后的神经变性发病时间，更好的疗效[较慢的过程43，44]。

在这项研究中，我们选择了34名偏执型精神分裂症患者，并从数据集34个例正常对照。所选择的对象是右撇子和年龄在20名60所有受试者之间进行了检查，如果他们有神经系统疾病的病史，精神发育迟缓史，严重的头部外伤有超过5分钟损失的历史排除意识或物质滥用或依赖的最后12个月内的历史。诊断信息被使用DSM障碍的结构化临床面试（SCID）聚集。人口统计报告表1。

所有SMRI数据用多回波MPRAGE（MEMPR）序列获取。The parameters used were a repetition time (TR) of 2530 ms; echo times (TEs) of 1.64, 3.5, 5.36, 7.22, and 9.08 ms; an inversion time (TI) of 900 ms; an FOV (field of view) of 256 × 256 mm; a matrix of 256 × 256 × 176; a flip angle of 7°; a voxel size of 1 × 1 × 1 mm; a slab thickness of 176 mm; a number of echoes of 5; and a total scan time of 6 min.

2.2条。预处理

用SPM软件包SPM8（英国伦敦威康影像神经科学系）分析sMRI数据；http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）使用基于体素的形态学（VBM）45，46] 协议。首先，所有的3D体积与T1模板的空间标准化通过SPM8偏置校正（去除的位置和体积的差异）提供。第二，每个T1加权MRI是分割为三个组织概率图（TPMS），包括GM，WM，和脑脊液（CSF）。第三，通过调制所述分割的组织图获得的组织体积。Finally, a Gaussian kernel with a 6 mm isotropic full width at half maximum was employed for spatial smoothing.

2.3。机器学习框架

预处理步骤后，进行基于所述粗到细的方法的特征选择，以减少的特征维数。首先，两样本Ť-通过测试对特征进行了粗略的选择，然后利用RFE进一步消除了非相关和冗余的特征。最后，训练线性支持向量机分类器对SZ患者和NCs进行分类。所提出的机器学习框架的工作流程如图所示1。

2.4。特征选择

为了获得良好的分类性能，双样本Ť-在本文中，我们使用了一些测试来进行粗略的初步选择。然后，利用RFE进一步选择判别特征。

2.4.1。双样本Ť-Tests

由于大量的在SMRI冗余信息，两样本Ť-tests被用于最初筛选的体素。作为经典的统计分析方法，两样本Ť-测试可以通过计算统计显著性值来提取组间的显著性差异。假设和表示两个基团的特征的装置。和表示相应的方差，并且可以如下计算这个功能组之间的差异显著： 哪里和表示样品大小。特征的两组之间进行区分的能力受到的绝对值评价 。绝对值越大 ，将更有辨别力的特征。

2.4.2。递归特性消除

RFE [47]是一种对所有特征进行排序的贪婪方法，以获得最优的特征子集进行分类。为了完成这个排序，RFE训练一个机器学习模型(例如，线性支持向量机或关联向量机)，然后根据一些特定的排序标准对所有特征进行排序，最后删除排名最小的特征。重复此过程，直到删除所有特征。由于RFE可以根据用户的需求消除固定数量或百分比的特征，并且具有很强的解释差异的能力，因此它在神经影像学研究中很受欢迎[40-42]。

目前，大多数研究[48-51]结合RFE和支持向量机进行特征选择。支持向量机是目前最著名的分类技术之一，与其他分类方法相比，它具有计算上的优势[52-56个]已经证明，线性SVM进行以及在小样本数据集。为了使分类概括看不见的数据良好，以避免过拟合问题，我们引入了SVM软间隔分类。

服用软间隔SVM作为一个例子，假设输入训练样本 ，每个样品都有特征（即， ， ）和相应的标签 ;决策函数是制定 哪里是特征的权重，是一个非零惩罚系数，用于控制训练误差和裕度之间的权衡，以及称为与错误分类样本关联的松弛变量。

由于上述优化问题难以解决，它可以重写为使用拉格朗日乘数方法如下双重问题： 哪里对应于观察样品的重量。具有非零权重的观察样本表示支持向量。因此，特征或体素的权重被计算为

为了评估每个功能的贡献，重量根据其平方值进行排序 。最后，排名最低的特征是从功能集删除 ：

然后，重复上述过程，直到达到终止条件或特性集是空的。然后，每个特征对应于权重，它表示该特征的重要性。最后，用户定义的比率（例如，2％）被施加以除去较低等级的特征。的RFE过程在图中所示2。

2.5条。绩效评估

稳健地评估所提出的方法的性能，留一法交叉验证（LOO）在本研究中应用。假设有SZ患者的样本，nc的样品;他们,SZ患者的样本，NC的样品被正确地分类。五性能指标（准确度，灵敏度，特异性，F2测量,G用mean)来评价绩效: 哪里 ， ， ，和 。 表示SZ患者比例正确预测，并表示正确预测正常对照的比例。 ， ，和定义为和精确性 ，其中和计算与相同权重和精度，是否以更高的权重计算 。

3.结果

（1）直接使用SVM至（SVM）进行分类，（2）使用两个样本：为了验证本研究提出的由粗到细的特征选择的性能，我们与其他六个机器学习方法相比，它Ť-tests to select features and SVM to classify (2T + SVM), (3) using RFE to select features and SVM to classify (RFE + SVM), (4) using principal component analysis (PCA) and SVM to classify (PCA + SVM), (5) using independent component analysis (ICA) and SVM to classify (ICA + SVM), and (6) using tree-based feature selection and SVM to classify (TBFS + SVM). Furthermore, to test the performance of the proposed machine learning framework, we compared it with other frameworks that select features roughly based on 2T, perform PCA (ICA, TBFS), and then apply SVM for classification (2T + PCA + SVM, 2T + ICA + SVM, 2T + TBFS + SVM). Finally, we analyzed the biomarkers of SZ using coarse-to-fine feature selection.

3.1。参数设置

线性SVM在这项研究中应用，而以前的研究[52，53]证明了线性SVM工作得更好小样本数据集。惩罚系数的“C”的值设定为1.0，因为许多实验测试已经表明，1.0的值可以得到良好的判别性能。

的保留功能的数目对使用RFE时，结果的显著影响。我们测试了不同的数字对结果保留功能的效果。实验结果表明，保持40％，且为体素分别GM和WM，14％，以及使用的体素的消除率的5％每轮实现最佳性能。

3.2。双样本Ť-Tests

为了测试不同的性能值,两个示例Ť-用三种不同的方法进行测试值（<0.05 [57个-59个],< 0.01 [60个]，和<0.001 [61个])。将集群大小的值设置为50 [62个-65岁获得GM和WM的]，和三个分化的组织图和在图中示出3和4。从图中我们可以看出值减小时，选定区域（红色部分）变小。因此，越小的值，被过滤的更多的信息，这可能导致在去除有用的功能。因此，在我们的粗到细特征选择算法中采用了准则。

3.3。分类性能

的基于GM和WM不同方法的结果示于表2和3， 分别。

从表2我们可以看出，特征选择比直接用支持向量机进行GM能够获得更好的分类性能，当只使用一种特征选择算法时，如2T + 支持向量机、RFE + 支持向量机或PCA + 支持向量机，RFE + 支持向量机能够获得最好的性能，这说明RFE具有比其他方法更好的特征选择能力。当采用从粗到细的方法时，如2T + RFE + 支持向量机，2T + PCA + 支持向量机的性能最好，精度达到79.81%。本文提出的2T + RFE + 支持向量机方法具有相似的性能（准确率为79.62%）。

从表3，当WM只使用一种特征选择算法时，五种特征选择方法(2T + SVM、RFE + SVM、PCA + SVM、ICA + SVM、TBFS-SVM)的分类性能都比直接使用SVM要好。然而，在WM中，RFE + SVM、PCA + SVM、ICA + SVM、TBFS + SVM的性能都不如2T + SVM。这一结果的原因可能是WM具有更多的冗余特征，而RFE、PCA等方法并没有从许多不相关的体素中识别出有用的特征。相比之下，作为传统的统计分析，基于对不同群体的先验知识，很容易发现显著性差异。四个由粗到细的框架比单一的特征选择性能更好，所提出的2T + RFE + SVM方法性能最佳，对WM的准确率达到85%以上。

通过以上实验可以看出，粗到细的特征选择选择选择了更具鉴别能力的特征。使用相同的粗到细机器学习框架，RFE可以获得比其他机器学习框架更好的性能，所提出的ML框架的WM和GM的接收机工作特性（ROC）曲线如图所示五。该AUC代表的分类方法的性能。较大的AUC，性能越好。可以看出，对于WM的AUC比通用汽车好。

3.4。识别异常的大脑区域

通过所提出的方法选择的GM和WM的辨别脑区域（生物标志物）在图中示出6。我们选择集群作为生物标志物时，簇的大小为≥50。对于GM，检测到14个的大脑区域。对于WM，检测到24个的大脑区域。详述生物标志物脑示于表4和五。从表4，我们可以看到检测到的GM脑区域包括小脑、梭状回、颞叶、枕叶、额叶、右额上回、角回和中央后回。从表五，我们发现被检测到的WM大脑区域包括小脑、梭状回、颞叶、枕叶、额叶、慢核、丘脑、胼胝体、楔叶、下丘脑和中央后回。所选择的异常脑区与GM和WM相似。这一发现表明，SZ可以引起大脑特定区域的变化，这些区域也被认为是SZ的生物标记。

4。讨论

以往神经影像学数据的组级统计分析发现SZ患者与NCs存在神经解剖学和功能上的差异[66个-68个]。然而，这些发现的临床应用有限。机器学习可用于单主题预测，在疾病诊断方面已显示出巨大潜力[69个-72个]在个人层面。

为了验证该方法的性能，我们进行了以下实验：（1）我们直接使用SVM上平滑体素。（2）We used single feature selection and SVM, such as 2T + SVM, RFE + SVM, PCA + SVM, ICA + SVM, and TBFS + SVM. (3) We used coarse-to-fine feature selection methods for classification, such as 2T + PCA + SVM, 2T + ICA + SVM, 2T + TBFS + SVM, and 2T + RFE + SVM. The experiments illustrated the following: (1) SVM classification with feature selection is better than direct SVM classification, which means that the feature selection method can discard redundant features and extract useful information. (2) Among the single feature selection frameworks, 2T + SVM achieved good results for WM, but 2T + SVM required prior knowledge about the groups, which may lead to the poor generalizability of the learning model. Furthermore, using the same framework (RFE + SVM, PCA + SVM, etc. vs. 2T + RFE + SVM, 2T + PCA + SVM, etc.), the frameworks for RFE were synthetically better, which indicated that the features extracted by RFE were more efficient. (3) The performance of the coarse-to-fine framework was better than that of single feature selection methods, which indicates that selecting features hierarchically can filter features more effectively.

与以前的核磁共振研究相比，SZ患者的结构异常已被反复证实[73个-75个]。然而，大多数研究都集中在DTI来分析SZ结构性变化，并已很少发现SMRI结构差异。在目前的研究中，选择使用的功能的通用和WM由所提出的方法提供了关于在精神分裂症解剖学异常模式鉴别信息。在目前的研究中所提出的方法揭示有关在额叶解剖学异常模式，中央后回，胼胝体，和楔叶，特别是在丘脑，梭状回，颞叶，和小脑敏感和准确的信息。这些标识的异常生物标记与那些在文献中找到一致的[8，76个-79个]. 在GM和WM中均发现了一些脑区，包括小脑、梭状回、颞叶、枕叶和额叶，说明SZ确实能引起这些脑区的结构改变。许多以前的研究报道了SZ的扣带回皮质和杏仁核中某些物质（如多巴胺）的浓度变化，但我们没有发现这些区域的结构变化。可能的原因是多巴胺浓度的变化不会引起结构异常。

这项研究有一些局限性。首先，样本量较小，在大多数同类研究的一个常见问题。为了提高普遍性和机器学习方法临床适用性，更多的样品需要在今后的研究中收集。其次，只有SMRI数据进行了调查。多模态的数据，诸如磁共振成像，DTI和脑连通性数据，有待探索提供一种用于在SZ精确识别和偏侧互补或附加信息。最后，我们确定基础上，AAL，BA和JHU图谱的鉴别的区域，与潜在的缺点，有些图谱地区可能过大或特异性检测组间差异。

5.结论

在本研究中，我们研究了一个由粗到细的ML框架，以区分SZ患者和NCs，并使用sMRI检测SZ的生物标记物。实验表明，特征选择算法能有效地提高分类性能。利用粗到细的特征选择提取出更有效的信息，显著提高了分类精度。实验还表明，工作记忆的分类性能明显优于一般记忆的分类性能，因此可以得出结论：工作记忆对工作记忆的影响较大。这个结论与以前的研究结果是一致的。此外，提出的由粗到细的特征选择有效地定位了异常脑区，为SZ的临床诊断提供了帮助。作为一种通用的诊断方法，该框架可以扩展到其他疾病的诊断中。

数据可用性

在目前的研究中使用的数据集可以从在中心的生物医学研究优秀（COBRE）获得http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/retro/cobre.html。

利益冲突

作者声明本论文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

陈志红、陶岩和王二磊对本研究的贡献不相上下。

致谢

这项工作得到了国家自然科学基金（批准号61502059）、中国博士后科学基金（批准号2016M592656）和四川省科学技术计划（批准号2018JY0272）的资助。感谢四川省模式识别与智能信息处理重点实验室的其他成员在本研究中提供的帮助。

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