文摘

血脂异常仍然患心血管疾病的主要危险因素之一,与药物治疗保持最佳的血脂水平的问题仍然是一个主题感兴趣的。与传统药物相比,人类单克隆抗体针对proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9 (PSCK9)和小干扰RNA - (siRNA)基础药物的靶向PCSK9代表一个新的策略来管理脂质紊乱,减少心血管疾病的风险。Inclisiran长效,合成核目标肝PCSK9的生产,从而导致低密度脂蛋白浓度减少约50%而安慰剂。的结构修改inclisiran导致了更好的稳定性和延长药物的生物活性。常规药物治疗和anti-PCSK9单克隆抗体的主要优势是它有利的管理方案(0-90-180天),这将导致更好的依从性。临床试验进行到目前为止已经证实的耐受性和疗效inclisiran长期PCSK9和低密度脂蛋白水平降低。此外,短期随访inclisiran显示一个相对安全的良好药物的安全性。然而,它仍然是非常重要的正在进行和即将进行的临床试验是一个大组患者继续为了评估长期的耐受性,inclisiran的效果及安全性。

1。介绍

血脂异常是其中最重要的心血管疾病(CVD)的危险因素(1]。角色的低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)在动脉粥样硬化的发展是众所周知的利益降低低密度脂蛋白水平升高在降低心血管风险(CV) (2]。当前的欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化协会血脂异常管理指南(3)强调足够的控制和治疗血脂异常,尤其是在低密度降低。最近的相关立场文件也强调低密度的重要性降低,尤其是在高,非常高,极高危患者(4]。与他汀类药物治疗仍然是黄金标准治疗高胆固醇血症,尤其是低密度脂蛋白升高;然而,可用的数据调查,前瞻性研究和临床注册中心提供的洞察力,有些病人不达到治疗目标甚至容忍最高剂量的他汀类药物(5- - - - - -7]。此外,长期服用他汀类药物治疗与不良反应有关,如肌痛和肌肉疾病,其发生的主要原因停药的治疗8,9]。他汀类药物治疗的局限性导致了现在的发现建立代理目标proprotein转化酶枯草杆菌蛋白酶/可馨类型9 (PCSK9) [10]。PCSK9是低密度脂蛋白代谢的蛋白质参与监管通过干扰的低密度脂蛋白受体,因此导致血浆低密度脂蛋白水平降低和增加循环低密度脂蛋白水平(11]。因此,抑制PCSK9提出了作为一种新的治疗方法治疗脂质紊乱。到目前为止,只有与单克隆抗体疗法,alirocumab evolocumab,已被批准用于治疗高胆固醇血症患者。尽可能频繁的管理和缺乏坚持长期治疗期间单克隆抗体导致开发新代理商针对PCSK9,比如inclisiran-siRNA。Inclisiran是一个新的有前途的代理,合成核,目前正在评估在III期临床试验。它的作用机制能够减少内部和细胞外PCSK9水平与单克隆抗体,降低只有细胞外PCSK9水平(12]。这个特定的作用机制会导致相当大的和持久的减少低密度脂蛋白浓度在inclisiran [11]。

2。方法

叙述审查是由搜索PubMed、斯高帕斯、Embase,科学和网络从开始到5月1日,2021年,使用下面的关键字在标题和摘要:“inclisiran”和“ALN-PCSsc。”

2.1。Inclisiran:核分子

Inclisiran长效,短链siRNA针对PCSK9的蛋白质。核分子使用选择性基因表达沉默的自然途径。Inclisiran抑制PCSK9的表达通过绑定具体PCSK9的信使rna前体蛋白和导致其退化。这个特定的核分子包含两个互补的核糖核酸链:导链和乘客链。纳入肝细胞时,导链结合RNA-induced RISC。因此,杂交与互补的mRNA PCSK9诱发其退化。退化PCSK9信使rna的合成和分泌减少PCSK9通过限制其翻译。这是注意到沉默即使信使rna降解复杂的保持活跃,导致的结论是,这可能是inclisiran的长期疗效的原因。由于其特殊的作用机制,inclisiran导致减少细胞内和细胞外PCSK9蛋白质的水平,导致相当大的和持久的减少血浆低密度脂蛋白浓度(11- - - - - -13]。这种机制可能是其优点,但是我们仍然要等待试验结果的长期影响inclisiran治疗(14]。

2.2。药效学的Inclisiran

与其他核如ALN-PCS分子,inclisiran合成triantennary额外的碳水化合物,N-acetylgalactosamine (GalNAc) [11,12]。这种碳水化合物补充asialoglycoprotein肝细胞上的受体结合,引起inclisiran直接吸收,特别为肝细胞。此外,GalNAc的存在显著增加的临床和长期疗效inclisiran通过增加粘附hepatocytic细胞膜(11]。研究表明,没有发现药物分子在血清中静脉药物管理局24 h后,提出一个结论的具体药物流入肝脏(15]。这种特异性肝细胞可以降低可能的风险负面影响其他器官。在临床前研究动物模型,观察剂量和疗效之间的线性关系。增加药物的稳定性,在多核苷酸链分子用2代替 - - - - - -O-methylnucleotides或2 - - - - - -O-fluoronucleotides。治疗剂量的1毫克/公斤体重与PCSK9抑制50%,服用剂量最高的3毫克/公斤体重显示PCSK9的抑制85%和减少低密度脂蛋白浓度的60%16]。同样重要的是,要提到的球形结构inclisiran插入到脂质纳米粒的前兆,ALN-PCS分子,造成减少70% PCSK9 mRNA和蛋白浓度和低密度脂蛋白浓度减少60%在动物模型的持续时间三周(16]。健康志愿者的研究显示减少70% PCSK9 60分钟后蛋白质药物灌注和低密度脂蛋白水平降低40%第三天的随访(17]。Inclisiran额外的临床益处相比,其前体,ALN-PCS。的修改结构inclisiran允许皮下药物管理,与ALN-PCS不同,这就需要通过静脉注射(11]。

2.3。药物动力学的Inclisiran

达到的最高浓度ALN-PCS终止后的60分钟静脉药物管理局(11]。最大浓度和药物浓度曲线下的面积相对线性相关与药物剂量(17]。临床前动物模型的研究表明,最大的减少PCSK9和低密度脂蛋白浓度观察皮下药物管理局后大约20天。减少并不是依赖于管理的药物剂量。研究也表明,降脂效果的持续时间与药物剂量:ALN-PCSSC的剂量越高,时间越长效果。小但进步增加低密度脂蛋白浓度也观察到药物管理局(后90 - 120天18]。ALN-PCS不同,分子结构的修改ALN-PCSsc启用更好的稳定性和延长药物的生物活性19]。由于其良好的药物动力学,inclisiran需要皮下注射在0和3个月,然后每六个月减少大约50%患者的低密度高和高心血管风险或家族性高胆固醇血症的诊断以及病人不能容忍他汀类药物。

2.4。临床试验与Inclisiran

临床前研究和临床试验阶段1和阶段2执行。3期临床试验正在进行。临床前研究表明之间的线性相关剂量的药物及其功效,而开始临床试验获得监管部门批准使用inclisiran在高胆固醇血症治疗11]。第一阶段试验(NCT01437059)32名健康的志愿者进行了低密度脂蛋白浓度超过116 mg / dl。他们收到一个静脉注入不同剂量inclisiran。主要终点是药物耐受性和安全性的分析,和次要终点是药物的药效学和药物动力学测定。政府最高剂量的inclisiran(0.4毫克/公斤)血清PCSK9的减少造成大约70%和40%的低密度。降脂效应时最大的基线低密度脂蛋白浓度是最高的17]。另一个第一阶段试验的安全治疗皮下inclisiran 24日进行健康志愿者与低密度脂蛋白水平高于100毫克/分升(2.6更易/ l)。他们被随机分配接受单剂量注射inclisiran(25、100、300、500和800毫克)或multiple-dose注射(125毫克一周一次四剂量,为两个剂量250毫克每周两次,每月500毫克和300毫克或两剂)(13,18]。研究表明,单剂量100毫克的inclisiran或更高版本是必要的,以显著降低低密度脂蛋白的水平。此外,显著减少PCSK9表达式后观察inclisiran的单剂量300毫克。此外,最大减少PCSK9是74.5%在一天300毫克剂量的inclisiran后84年,最大减少低密度脂蛋白水平是50.6%,500毫克剂量的inclisiran。单剂量300毫克inclisiran管理或更高版本能够保持PCSK9的水平和低密度超过180天。multiple-dose子群相比,最高的密度减少观察组接受300毫克剂量的inclisiran每月和2剂。低密度的减少83.8%和59.7%,分别在84年的一天,减少持续管理第一剂量(后196天11,18]。2试验第一阶段的降脂效果inclisiran ORION-1 (NCT02597127)。这个多中心、随机、安慰剂对照研究证实了这些发现的临床前研究。执行在501例高危心血管疾病与基线血清低密度脂蛋白浓度升高,尽管传统的最大耐受剂量降脂治疗。心血管疾病患者的低密度脂蛋白浓度阈值> 70 mg / dl,没有心血管疾病的病人,> 100 mg / dl (11,13,20.]。患者被随机分配到组接受单剂量的安慰剂或inclisiran(200、300、或500毫克)(1日和第90天)或两个剂量的安慰剂或inclisiran(100、200、或300毫克)。低密度脂蛋白浓度的变化在180天这个试验的主要终点。

30天后的第一inclisiran政府PCSK9的浓度降低了66.2% -74.0%,低密度脂蛋白的浓度降低了44.5% - -50.5%取决于注射剂量。主要观察低密度减少两倍剂量的300毫克的inclisiran之后。180天,病人组的上述剂量,减少PCSK9是69.1%,减少低密度为52.6%。此外,240天的随访期间,低密度脂蛋白水平之间存在剂量依赖的相关性,不同的26.7%和47.2%。然而,显著减少PCSK9和低密度脂蛋白浓度仍持续在所有剂量组。与其他anti-PCSK9单克隆抗体相比,低密度的百分比和PCSK9浓度减少相似,但inclisiran持续大大延长的效果。数据来源于这个试验表明,管理inclisiran每六个月可能就足够了(11,21]。在一篇文章中新英格兰医学杂志》上,2020年4月,数据来自两个inclisiran 3期临床试验的患者低密度脂蛋白水平升高是出版。这些试验是安慰剂对照,双盲,随机。ORION-10试验(NCT03399370)包括1561例在北美,和ORION-11试验(NCT03400800全球)包括1617例(旅居美)。在ORION-10试验中,患者动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)登记,和ORION-11试验包括动脉粥样硬化性心血管疾病患者(ASCVD)或动脉粥样硬化性心血管疾病风险(ASCVD风险)与低密度脂蛋白水平升高,尽管最大剂量的他汀类药物治疗。这些试验的终点是估计效率、安全性和耐受性与inclisiran治疗。placebo-corrected百分比变化的低密度脂蛋白水平从基线到第510天,time-adjusted百分比低密度的变化从基线水平在90年和540年作为coprimary天审判端点(13,22]。在这些试验中,患者被随机分配到inclisiran或安慰剂组(3]。皮下注射的284毫克的inclisiran(相当于300毫克inclisiran钠)或安慰剂注射1天,90天,每6个月之后的540天。结果表明,510天,减少低密度脂蛋白水平与inclisiran 52.3% ORION-10 ORION-11试验。试验和49.9%此外,不良反应的发生一般都是类似inclisiran和安慰剂组在两个试验。然而,注射部位不良反应更频繁inclisiran组(2.6%比0.9% ORION-10 ORION-11试验试验和4.7%比0.5%)(22]。同样重要的是,有几个与inclisiran 3期临床试验,其中两个在家族性高胆固醇血症(FH)患者。ORION-9是一个杂合的FH患者试验,其中包括大约482在北美,以色列、欧洲、和南非,和ORION-5审判与纯合子FH患者60在北美,欧洲,中东地区(13]。主要终点是低密度的百分比变化水平在510年和90年之间time-adjusted百分比变化的一天,一天540 (ORION-9),以及低密度变化的分析治疗期间(ORION-5) [23]。最近的一项研究的结果总结ORION-10, ORION-11, ORION-9试验,确认inclisiran密度降低了51%,与安慰剂相比,但它也降低总胆固醇(37%)、载脂蛋白B(41%),和non-HDL-C(45%),这是与心血管事件下降了24%,如心脏死亡、心脏骤停、心肌梗死或中风(24]。

2.5。Inclisiran的副作用

相比传统的口服药物治疗,注射药物通常是更频繁地与不利影响的风险增加相关25]。inclisiran如此罕见的副作用,它们需要长与大样本临床试验尺寸检测。中最常见的不良反应在研究指出inclisiran等局部反应轻微自限性疹和色素沉着过度,肌肉骨骼疼痛,头痛,咳嗽,和背部疼痛以及急性鼻咽炎或打嗝17,18,21]。在inclisiran目前已发表的研究中,不良反应发生频率相似的安慰剂——和药物治疗武器(11]。ORION-1试验,总体发生不利影响是76%安慰剂和inclisiran武器,但严重不良影响被观察到在安慰剂组仅有8%和11%的inclisiran组患者(21,26]。在注射部位的局部反应发生在3%的病人用药物治疗。然而,不利影响的总体发病率没有明显不同的药物治疗和安慰剂组之间。只有一个病人经历了一个无症状的增加γ谷氨酰转移酶和丙氨酸转氨酶水平,与平行与阿托伐他汀治疗而不是inclisiran本身(18]。提到很重要的患者参与研究inclisiran停止治疗,因为副作用。然而,有更多的负面影响应该提到在考虑inclisiran的管理。到目前为止,没有观察到免疫系统激活的症状,也没有可能RNA-based治疗后凝血活性。凝血活性的可能性可能会连接到phosphorothioate修改的RNA通过触发激活platelet-activating因素导致血栓形成,尽管治疗药物浓度范围(27]。此外,siRNA-induced周边神经病变的发展,是观察核管理后,没有观察到任何的试验inclisiran [11]。Inclisiran也被证明是安全的肾功能障碍患者,和不需要对这些病人剂量调整28]。

3所示。讨论

基于数据从所有三个第三阶段猎户座研究ORION-9, ORION-10, ORION-11,已证实的健壮的低密度降低inclisiran长期(284毫克)与血浆PCSK9水平减少了大约80%,似乎inclisiran是first-in-class siRNA-based药物,这不仅有效改变脂蛋白概要文件在一个有利的血脂异常的患者,尤其是在那些有低密度升高,但也有一个很好的安全性23,29日]。因此,inclisiran已通过欧洲药品局使用在欧盟在成人原发性高胆固醇血症(杂合的家庭和家庭之外)或混合血脂异常作为辅助饮食12月9日,2020年,该药物是进入欧洲市场30.]。statin-intolerant或患者他汀类药物是禁忌,为谁inclisiran可以单独使用或结合其他降脂药物(31日- - - - - -33]。虽然一种新药申请(NDA) inclisiran家族性高胆固醇血症患者动脉粥样硬化性心血管疾病和提交给美国食品和药物管理局在2019年12月,审批流程已经被推迟,因为COVID-19-related旅行限制,进一步检验延迟制造(34]。几个问题仍未得到解答。一个是inclisiran能否降低心血管事件的风险;,这种药物是否有益影响硬端点和inclisiran能否减少心血管和总死亡率。这些答案预计从正在进行的跨国ORION-4和ORION-5试验评估成人对心血管的影响结果与成人建立了动脉粥样硬化性心血管疾病和纯合子家族性高胆固醇血症,分别为(30.]。另一个重要的问题是inclisiran是否足够安全用于年轻原发性高胆固醇血症患者。因此,安慰剂对照,跨国公司三期ORION-13 (NCT04659863)和ORION-16 (NCT04652726)试验,这只招募病人,将评估短期疗效inclisiran 12岁至17岁的青少年年纯合子家族性高胆固醇血症和杂合的,分别升高低密度稳定标准保健降脂治疗。如果这些问题不解决,正在进行的试验,这可能是inclisiran的缺点。正好一个缺点也可能是这样,这被认为是一个很大的优势inclisiran:持久的影响需要一个稳定的治疗通过注射药物只有一次在三到六个月。相同的行动延长时间,inclisiran可能是一个潜在的好处,对功效是有害的,因为可能的长期负面影响,这可能是具有挑战性的逆转。在这种情况下,inclisiran持续六个月的活动没有任何干预和停止可能的不利影响的可能性。

4所示。结论

Inclisiran长效siRNA针对PCSK9是由皮下注射非常有利的剂量方案(0-90-180天)N-acetylgalactosamine (GalNAc)交付技术。这种药物减少RNAi PCSK9 mRNA的表达,减少低密度脂蛋白受体的降解,提高肝细胞低密度脂蛋白粒子的吸收,从而降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高。Inclisiran强劲减少了大约50%的低密度脂蛋白水平与安慰剂相比。虽然略低于单克隆抗体疗法,inclisiran治疗的优点是,在稳定治疗,皮下接种只有每隔三到六个月,并保证改善遵从性相比,每日口服制剂的短期和长期的。inclisiran的缺点是可能的负面影响,可能会注意到在未来几年后的治疗因为inclisiran持续六个月的活动使它具有挑战性的扭转任何潜在的长期的副作用。此外,在所有试验到目前为止,inclisiran与口服剂一起使用,所以在实践中,至少在最初inclisiran将与口服剂一起使用,而不是作为一个替代治疗。然而,正如前面提到的,硬数据结果inclisiran治疗仍在等待。

信息披露

投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者同样参与了这项研究。