文摘
Glucagon-like肽1受体受体激动剂(GLP-1 RAs)已经在几家大型心血管试验结果观察到显著降低发病率的主要心血管事件(MACE)与2型糖尿病患者。GLP-1 RAs的临床试验,包括lixisenatide exenatide, liraglutide, semaglutide, albiglutide, dulaglutide,相关联的风险明显降低14%权杖在患有2型糖尿病和心血管疾病的历史,和无意义的风险降低6%的病人没有心血管疾病的历史。一些解释GLP-1 RA试验提出的可能作用glucagon-like peptide-1受体受体激动剂(GLP-1 RAs)在非糖尿病患者心血管疾病的一级预防个体,得到最近编辑的角色重新定义GLP-1 RAs除了血糖控制。叙事评论提供了一个深入洞察glp - 1在不同国家和地区的RA使用指南世界和检查的安全性和关注GLP-1 RA使用。叙事评论吸引的比较glp - 1在条款RA使用糖尿病和非糖尿病患者个体之间的心血管和代谢的好处和指出的方向未来glp - 1在非糖尿病患者个人RAs的临床试验。审查的重点是GLP-1 RAs的预防作用在非糖尿病患者患有心血管疾病、慢性肾脏疾病、肥胖、dyslipidaemia,高血压、非酒精性脂肪肝疾病,多囊性卵巢综合征(PCOS),减肥手术和围手术期并发症,尽管小型研究和子集分析糖尿病患者的临床试验。
1。介绍
Glucagon-like肽(GLP)首次被发现通过研究表明口服葡萄糖负荷持续胰岛素释放反应相比,静脉注射葡萄糖负荷(1]。glp的增强胰岛素分泌葡萄糖摄入被称为“肠促胰岛素效应”(2]。此外,研究表明,2型糖尿病患者(T2D)葡萄糖负荷后产生了受损的肠促胰岛素作用[3]。随后,glucagon-like肽1 (GLP-1)被发现是特别有效的刺激胰岛素和降低血浆葡萄糖浓度峰值(4]。GLP-1发布几分钟内远端肠道的一餐,并加强glucose-dependent胰岛素的产生和分泌,降低胰高血糖素分泌,增加葡萄糖的吸收和糖原合成的外围组织,胃排空延迟,增加饱腹感(5),成为糖尿病治疗的理想目标。第一个GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)是exenatide,批准由美国食品和药物管理局(FDA)治疗2型糖尿病(2005年6]。自那时以来,几个GLP-1 RAs推荐治疗糖尿病作为第二线治疗的临床功效包括改善减肥,低血糖低风险,降低糖化血红蛋白(HgA1c)。GLP-1 RAs有其独特的作用机制同时增加胰岛素分泌,抑制胰高糖素只有在应对增加血糖水平(7,8),可以用于肥胖和非糖尿病的个体没有低血糖的风险(9]。此外,GLP-1 RAs有一些潜在的角色除了血糖控制,由Chowdhury得到最近的社论,他(:10]。本研究回顾了glucagon-like肽1受体受体激动剂的角色(GLP-1 RAs)超出基于现有证据在人类糖尿病治疗的研究。
2。方法
作者进行了大量的文献综述在奥维德MEDLINE,奥维德Embase, CINAHL,网络科学、和PsycINFO(奥维德)使用以下医疗主题标目(网)条款包括GLP-1 RA,方针的指引下,安全、心血管疾病、慢性肾脏疾病、肥胖、dyslipidaemia,高血压、非酒精性脂肪肝疾病,多囊卵巢综合症,减肥手术和围手术期并发症。审查已发现4594例GLP-1 RAs相关出版物的安全,不同国家的指导方针,和潜在的预防作用。扫描后的标题和摘要删除重复,病例报告,和编辑评论,我们有包括75出版物全文筛选识别相关的讨论点关于glp - 1在非糖尿病患者风湿性关节炎的潜在角色人口综述。作者应用牛津赤道棱镜清单(11满足一个以证据为基础的复习。牛津赤道棱镜清单是一个更新的国际认可准则报告叙述的透明度和完整性和系统性回顾,以确保搜索源以及搜索方法的有效性(11]。
2.1。当前建议使用glp - 1在临床实践中RAs
GLP-1 RAs高功效等控制血糖低血糖风险较低的二甲双胍。他们在心血管疾病的预防有好处,蛋白尿,和减肥类似于钠葡萄糖转运蛋白2 (SGLT2抑制剂)[12]。GLP-1 RAs的指南在临床实践中使用的不同在不同的国家,所示表1。GLP-1 RAs可以表示有或没有二甲双胍和建议在2型糖尿病患者心血管疾病风险或慢性肾病蛋白尿或那些需要帮助在美国减肥(12在澳大利亚],[13),在欧盟14),在英国15在中国,(16]。GLP-1 RAs也推荐非糖尿病的肥胖和超重管理病人除了中国指南(17]。四种常见glp - 1在澳大利亚已经批准的RAs,美国,和在中国是exenatide, dulaglutide, liraglutide,和semaglutide皮下除了口头semaglutide描述在美国指南(12]。每周semaglutide的便利和dulaglutide可能提高坚持治疗和减少像其他那些日常管理的负担。
2.2。除了糖尿病治疗GLP-1 RAs的角色
表2总结当前的证据glp - 1在糖尿病和非糖尿病的病人RAs的角色。
2.3。预防糖尿病和非糖尿病患者心血管事件的患者
glp - 1在几个主要的RAs已经提出心血管试验结果(CVOTs)作为潜在的治疗不仅对2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病也在2型糖尿病患者清单高频。领导人的审判在T2DM病人,liraglutide反对安慰剂心血管死亡的风险降低,心肌梗塞和中风没有显著影响心力衰竭住院(18];也发现类似的结果在SUSTAIN-6 semaglutide反对安慰剂对照试验(19]。相比之下,ELIXA [20.],EXSCEL [21),倒带22,和谐的结果试验(23]显示无显著影响复合高频住院治疗和心血管死亡的结果。然而,和谐试验(24]确实显示降低心力衰竭住院的风险与GLP-1 RAs和安慰剂风险比(人力资源)为0.71 (95% CI)。先锋6试验(25]还发现没有区别glp - 1在心力衰竭住院RAs和安慰剂。7个试验的荟萃分析(25]包括> 56 000 T2DM病人,glp - 1在权杖RAs显示温和但显著减少了12%,全因死亡率12%,广泛的肾综合结果17%,和因心力衰竭而住院治疗的风险略低9%,对比观察和结论从个体随机试验表明HF-related结果上没有明显的好处,甚至关于安全的不确定性在那些与高频与射血分数降低。糖尿病患者基线子集的高频,EXSCEL试验(26)招聘2型糖尿病患者和没有高频GLP-1 RA并不与全因死亡率的显著减少,而没有高频协会重要的子群。在个别患者的立场的事后分析数据从SUSTAIN-6和先锋6相结合,semaglutide显示在心衰患者基线(梅斯没有区别27]。也观察到类似的结果领袖的事后分析试验的治疗效果liraglutide梅斯(28]。在慢性心力衰竭患者减少射血分数(HFrEF),两个liraglutide反对安慰剂试验(29日,30.)没有HFrEF HF-related结果或功能能力的差异和非糖尿病患者。
进一步探索glp - 1在非糖尿病的病人,RAs温和改善左心室功能最近被证明在st段抬高心肌梗死患者肝素)治疗严重的GLP-1模拟liraglutide 7天(31日]。类似的结果所示non-STEMI无论糖尿病患者状态(32]。提高的可能的预防作用glp - 1在非糖尿病患者对心血管事件的RAs人口需要在将来的研究中得到证实。一起,没有令人信服的实验证据和glp - 1在非糖尿病患者风湿性关节炎预防心血管疾病的人群。
2.4。预防糖尿病和Non-DM CKD的患者
与糖尿病患者安慰剂对照试验,GLP-1 RAs广泛综合的风险减少肾显著结果17%,特别是在macroalbuminuria降低26%33]。到目前为止,没有任何人体试验研究肾glp - 1在非糖尿病患者受体受体激动剂的患者的结果。
分析大型安慰剂对照CVOTs肾端点的glp - 1在2型糖尿病患者RAs与心血管并发症或心血管疾病高危表明GLP-1 RAs可能renoprotective即使纠正血糖控制(33]。glp - 1在的RA被认为抑制氢钠交易所近曲小管,从而增加尿钠排泄(34]。在ELIXA lixisenatide减少尿albumin-to-creatinine比;尽管血糖控制减少校正的意义,减少macroalbuminuria的发生率,对糖化血红蛋白时剩余的非衰减的纠正,并不影响eGFR下降(20.]。在领袖liraglutide和SUSTAIN-6不良肾状况下降22%,semaglutide不良肾状况减少了36%,而事后分析表明,antialbuminuric影响的是自己独立的降糖效果。这两种药物也诱导下降的速度较慢,表皮生长因子受体(18,19]。分别在EXSCEL和倒带,exenatide和dulaglutide,降低发病率的macroalbuminuria调整后糖化血红蛋白,而不影响表皮生长因子受体(21,22]。和谐与先锋6报告没有变化与albiglutide和semaglutide表皮生长因子受体,分别(23,24]。GLP-1 RAs长期治疗后血压降低,特别是降低收缩压,3 - 4毫米汞柱,这是renoprotective。同样,肥胖病人减肥2公斤与降低血压表明glp - 1在CKD患者即使没有RAs的好处2型糖尿病(35]。没有证据的影响GLP-1 RAs CKD已经被报道。总之,没有直接的实验证据表明glp - 1在非糖尿病患者预防CKD RAs的影响人口(表2)。
2.5。预防肥胖/超重在糖尿病和非糖尿病的患者
肥胖增多,现在已经被定义为一种慢性疾病,严重的健康后果,与2型糖尿病的患病率增加(36,37]。系统回顾(38)总结的证据表明减肥5 - 10%减少与肥胖相关的并发症,提高生活质量。保持体重和生活方式干预本身已经被证明是很困难的(39]。
在饮食上的变化,行为修改,和体育活动通常体重管理的基础,减肥仅仅通过这些干预措施通常是有限的和不满意40]。减肥手术已被证明有效,但携带相关手术风险,通常使用作为最后的手段(41]。
药物治疗可以考虑在肥胖患者体重指数为30或以上或与体重相关并发症患者低BMI指数(40]。GLP-1 RAs的发展创造了一个新途径管理肥胖患者和无2型糖尿病(40]。当前研究GLP-1 RAs提供了重要的证据,尤其是liraglutide占全球56%的药理肥胖管理方法。长效GLP-1 RAs的类似物显示良好的减肥活动(42]。最近的审查表明明确的证据GLP-1 RAs体重减少5.8 - -9.6%肥胖成人2型糖尿病(43]。Liraglutide已被证明导致减肥存在剂量依赖的相关性,达到3.0毫克每日(44]。liraglutide 3.0毫克每日56-week个随机对照试验,作为兼职减少卡路里的饮食和增加体力活动在非糖尿病的超重或肥胖的成年人表现出显著的平均减重 (44),对应的平均体重指数降低 (44]。这项研究还发现,liraglutide与减少代谢疾病相关的危险因素包括腰围、血压、和炎症标记物44]。
另一个随机对照试验比较semaglutide liraglutide和安慰剂在非糖尿病的患者表现出7.8%的减肥liraglutide 3.0毫克组(45]。然而,有趣的是,研究发现,平均减肥semaglutide群11 - 14%剂量的0.2毫克每日或更多45]。平均体重被发现存在剂量依赖的相关性,减少脂肪量和精益质量的速度3:1每天1.0毫克(45]。574儿童和青少年肥胖的荟萃分析,但在9相关的非糖尿病患者突出的影响glp - 1在适度RAs包括liraglutide和exenatide减肥,体重指数,糖化血红蛋白A1c,收缩压(46]。
总之,GLP-1 RAs已经放置为先导的药理干预对肥胖糖尿病患者和非糖尿病患者的人口(表2)。
2.6。预防Dyslipidaemia和高血压
没有直接的临床试验研究GLP-1 RA代谢疾病影响变量包括血压和dyslipidaemia。最近liraglutide试验与非糖尿病的肥胖患者,基线之间的更改和周56的收缩压和舒张压均明显不同liraglutide组和安慰剂组的风险差异-2.8毫米汞柱(95% cl -3.56 - -2.09)和-0.9 (95% cl -1.41到-0.37),分别为(44]。同样,降低总胆固醇从基线到周56 liraglutide组明显高于风险差异-2.3%(95%氯-3.3到-1.3)[44]。总之,没有直接的实验证据表明glp - 1在非糖尿病患者预防CKD RAs的影响人口(表2)。应精心设计的专用试验研究代谢疾病端点包括血压、脂质和其他代谢人口变量与glp - 1在非糖尿病的RAs。
2.7。非酒精性脂肪肝疾病的预防
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是高度与ASCVD相关的糖尿病患者中普遍存在,舒张功能不全,HFpEF。超过三分之一的非酒精性脂肪肝患者舒张功能不全,冠脉微血管功能障碍,心肌纤维化47,48]。在肥胖患者非酒精性脂肪肝炎(32%患有糖尿病),精益审判在小组使用liraglutide或安慰剂的患者显示更频繁的解决非酒精性脂肪肝和肝纤维化的进展(49]。然而,没有与倾斜试验(亚组分析49]liraglutide这种效应的非糖尿病的人口。另一个小研究[50)糖尿病患者随机分配liraglutide、二甲双胍、格列齐特6个月,患者在liraglutide手臂显示最大的肝内脂肪含量减少。exenatide[已报告了类似的结果51]。荟萃分析,其中包括6个研究表明,GLP-1 RAs降低循环ALT水平和改善非酒精性脂肪肝(52]。另一个荟萃分析发现肝脂肪含量得到显著提升,肝脏生物化学、身体成分、葡萄糖参数,脂质参数,胰岛素敏感性,GLP-1 RA治疗后炎症标记物(53]。
总之,没有直接的实验证据GLP-1 RAs的人口改善和预防非糖尿病患者非酒精性脂肪肝的影响。
2.8。预防非糖尿病患者的PCOS患者
glp - 1在PCOS的治疗研究了RAs因为减肥的效果和相关的改善雄激素过多症和代谢参数(54]。GLP-1 RAs也提供了有益的对胰岛素敏感性的影响,从而解决许多PCOS的表现为大约70%的女性超重或肥胖是胰岛素抵抗和80% (54]。glp - 1在空腹血糖RAs展示了重大改进,甘油三酯,总胆固醇,和内稳态模型评估胰岛素抵抗在系统回顾54]。这个试验exenatide、二甲双胍对前驱糖尿病的缓解,PCOS的普遍疾病(54]。150名妇女的审判与PCOS空腹血糖受损和/或葡萄糖耐量演示了一个前驱糖尿病缓解率为64%,综合治疗,56% exenatide只与二甲双胍和32% (54]。类似地,六个随机对照试验的荟萃分析得出结论,GLP-1 RAs显著降低BMI和HOMA-IR相比,二甲双胍(55]。
开放性临床试验探索exenatide对患多囊卵巢综合征的体重超重或肥胖的女性进行显示,体重显著减少,从-3.1到6公斤,相应降低BMI介于1和-3.1公斤/米2(54]。此外,相关的分析也发现了一个显著的改善在减少患多囊卵巢综合征的BMI和腹部周长的女性,相比,二甲双胍(56]。
系统回顾研究了GLP-1 RAs的影响PCOS-related subfertility和月经失调。Exenatide与二甲双胍相比表现出明显更多的自发怀孕Exenatide组治疗24周后(54]。另一个为期12周的试验显示出显著增加的频率和规律月经周期与exenatide [54]。类似的试验研究结果表明超重,oligogovulatory患多囊卵巢综合征的妇女,与月经的规律性和更高的排卵率单exenatide和二甲双胍组54]。有趣的是,exenatide和二甲双胍导致排卵和月经率高于单药组在这个实验中(54]。
总之,有一些试验证据对预防PCOS GLP-1 RAs的影响通过在非糖尿病患者减肥人口(表2)。
2.9。潜在的角色GLP-1 RA在减肥手术的围手术期及术后并发症的预防
减肥手术是最常执行的程序和最有效的干预对肥胖与体重指数超过30公斤/米2(57]。GLP-1减肥手术后急剧上升,加速营养传输到远端胃肠道肠促胰岛素分泌增加和饱腹感肽十倍餐后GLP-1水平较高(58]。GLP-1提出降低食欲,降低空腹胰岛素,餐后胰岛素增加,并减少肝葡萄糖生产,即使在没有减肥手术后2型糖尿病患者。glp - 1在中枢神经系统受体也认为控制体重;在老鼠,GLP-1拮抗剂注入到中枢神经系统引起的体重增加(59]。最近的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(60]”按- - - - - -减肥手术后1受体激动剂干预对贫困人员(庄严)”调查的安全性和有效性上的皮下注射liraglutide持续或复发性2型糖尿病患者的血糖控制减肥roux - en - y胃旁路手术后或垂直套筒胃切除术。研究得出的结论指出,无论手术的类型,liraglutide可以治疗持续或复发性postbariatric优化手术并发症的2型糖尿病的血糖控制和必要的减肥。庄严审判提出GLP-1 RA的角色的问题尤其是术前之外的援助减少围手术期并发症糖尿病和其他相关的非糖尿病患者心血管并发症患者目前还没有直接的试验证据GLP-1 RAs的影响减肥手术的围手术期及术后并发症的预防,尤其是在非糖尿病的人口(表2)。此外,设计得当的临床试验可能在非糖尿病患者回答这些问题bariatric-surgical患者围手术期并发症的预防和整合GLP-1 RA的减肥postbariatric手术中获益。
2.10。GLP-1 RAs安全性和不良事件
有许多报道和评论与使用GLP-1 RAs相关的潜在安全问题包括胃肠道症状、低血糖、胰腺炎、注射部位反应,过敏/血管性水肿。
2.10.1。胃肠道症状
最常报道的副作用GLP-1 RA治疗胃肠道症状(61年]。这些症状,恶心是最早、最常见的投诉,发生在多达50%的病人(62年,63年),和其他包括呕吐、腹泻、便秘、消化不良、腹痛(64年]。
第二常见的不利影响GLP-1 RA是胃轻瘫。GLP-1 RA可以延缓胃排空的风险可能增加恶心,和长期的行动可能对胃蠕动作用较弱,从而导致少恶心(65年]。长效GLP-1 RAs如每周方案或XR形式不太可能与恶心比短效和频繁的日常养生法(66年,67年]。中场在另一项研究中,胃排空延迟在大多数糖尿病患者没有既存的胃轻瘫后开始GLP-1 RAs,而那些先前存在的胃轻瘫是最低限度的影响(68年]。
2.11。低血糖
一般来说,低血糖的风险病人服用GLP-1 RAs就低,和类似的所有GLP-1 RAs (66年,69年]。GLP-1 RAs和二甲双胍没有增加率或严重低血糖的临床相关的70年,71年]。在临床试验中研究GLP 1 RAs和磺酰脲类药物的使用,低血糖的发生率增加,当相比安慰剂组(72年]。那些潜在效应的影响归因于苏解偶联GLP-1 RA的葡萄糖依赖的作用。GLP-1 RAs不治疗低血糖;然而,他们可能被用作替代其他抗糖尿病的药物,会造成低血糖的风险,如GLP-1 RAs一般不引起低血糖(72年]。
2.11.1。胰腺炎、胰腺增生和肿瘤
有相互矛盾的证据GLP-1 RAs使用和胰腺炎的风险包括一些研究表明略有增加的风险(73年),而其他证据显示没有明显的风险(74年,75年]。
总的来说,没有一个明确的因果关系描述GLP-1 RAs和胰腺炎76年,77年]。没有长期的安全数据glp - 1在非糖尿病的病人RAs的管理;然而,糖尿病患者的所有主要CVOTs glp - 1在长期的RAs的安全支持,没有严重的低血糖,增加胰腺炎或胰腺肿瘤(78年]。
2.11.2。注射部位的副作用
可能出现的症状包括瘙痒,皮疹,或红斑,瘙痒是最常报道的注射部位症状(72年]。一般来说,这些症状是常见的和瞬态的性质。此外,注射部位反应报告更频繁地与长期作用比短效GLP-1 RAs (67年]。在第二和第三阶段试验,这些反应发生在5.1%的病人接受exenatide每天两次,16%的病人接受exenatide每周1次(72年]。在接受lixisenatide的病人中,3.9%的患者注射部位反应(72年]。
14。过敏/血管性水肿
GLP-1 RAs合成肽,这可能导致抗体形成,像其他皮下接种肽(72年]。抗体形成被认为在69.8%的病人接受lixisenatide, 44%与exenatide liraglutide 8.6%, 1.6%与dualglutide [72年]。不良事件率相似患者抗体阳性抗体阴性,除了注射部位反应;这通常发生在患者抗体阳性(72年]。此外,显著减少的疗效exenatide指出患者高抗体滴定度(72年]。严重的过敏反应是罕见的病人接受GLP-1拉;然而,罕见的上市后报告荨麻疹、瘙痒、血管神经性水肿与exenatide lixisenatide, liraglutide [72年]。
3所示。结论
总结在表2,glp - 1在权杖RAs显示温和但显著减少,全因死亡率,广泛的肾复合macroalbuminuria减少的结果,和因心力衰竭而住院治疗的风险略低糖尿病人口,而从随机试验观察和结论建议HF-related结果上没有明显的好处。然而,GLP-1 RAs只有非常有限的和提出证据的非糖尿病患者的心血管和肾脏结果人口。此外,glp - 1在几个小RAs只有被证明研究和子集的分析临床试验在糖尿病和非糖尿病的人口为降血压的管理,减少脂质、多囊卵巢综合征的并发症的预防,帮助减肥手术患者的体重管理的贡献。大多数这些证据的差距在于研究最多的人口肥胖糖尿病患者或患者只有少量的低风险/ non-CVD个人。一起把所有的证据,需要考虑GLP-1 RA潜在代理一级预防的临床试验在低的心血管风险,肾脏疾病,肥胖,甚至健康人群与研究设计专注于心血管结果和减少心血管疾病的风险。一个精心设计的协议GLP-1 RA双盲随机对照初级预防试验应该解决的终极目标探索其对非糖尿病患者的影响和non-CVD人口在预防心血管疾病、慢性肾脏疾病、肥胖、dyslipidaemia,高血压、非酒精性脂肪肝,PCOS,减肥手术的围手术期并发症。
数据可用性
使用以下医学文献综述主题标目(网)条款包括GLP-1 RA,方针的指引下,安全、心血管疾病、慢性肾脏疾病、肥胖、dyslipidaemia,高血压、非酒精性脂肪肝疾病,多囊性卵巢综合征,减肥手术的围手术期并发症已发现4594例GLP-1 RAs相关出版物的安全,不同国家的指导方针,和潜在的预防作用。这些4594年的出版物已经存储在研究驱动,密码保护,可以要求相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。