文摘
Cerebrocardiac综合症(CCS)是中风后继发性心肌损伤。Cerebrocardiac综合症可能导致高死亡率的预后不良。了解脑心交互的机制可能是临床治疗的关键CCS的病理变化。越来越多的证据表明,炎症反应参与了脑心交互卒中后。全身炎症反应综合征(SIRS)诱发中风可以直接损伤心肌细胞,炎症反应之间的相互作用,氧化应激,心脏交感/副交感神经功能障碍,和脾免疫控制也可能是病理生理学因素的关键。本文回顾总结了当前对炎症反应和免疫调节脑心交互卒中后。
1。介绍
中风是一种毁灭性的疾病导致不良的神经状况和心血管并发症,和心血管并发症也卒中后死亡的第二大原因(1]。Cerebrocardiac综合症(CCS)是一种继发性心肌损伤因急性脑损伤表现为心肌缺血和(或)心肌梗死和/或心律失常。4.3%的蛛网膜下腔出血(SAH)患者复杂的恶性心律失常,大大增加了死亡的风险,严重的残疾,延长住院时间(2,3]。缺血性中风后的头三个月,4.1%的患者死于心脏的疾病,19%患有严重心脏不良事件(4,5]。积累临床和实验证据表明,脑心交互卒中后的潜在机制主要是有关-肾上腺轴(HPA轴),儿茶酚胺增加,交感/副交感神经调节和肠道微生物生态失调(1,6- - - - - -9]。最近的证据表明,炎症反应和免疫调节调节脑心卒中后相互作用[10- - - - - -13]。系统性炎症是独立与中风和主要冠状动脉事件(14]。卒中后全身炎症可能推动后续的心肌损伤,导致释放cTnI和白细胞水平被认为是预测心脏损伤后中风(15]。中风后的免疫反应在调解中扮演监管角色脑心互动(6,12,13]。因此,本文总结当前的理解炎症反应和免疫调节的作用在脑心交互中风。
2。炎症反应和免疫调节后中风
中风是第二个全球死亡率和发病率的主要原因。斯托克城分为缺血性中风和出血性中风,而后者包括脑出血(我)和蛛网膜下腔出血(SAH) (16]。在缺血性中风急性期的脑损伤刺激小胶质细胞和星形胶质细胞的增殖。小胶质细胞是大脑的居民炎性细胞。M1-type小胶质细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子(il - 1β、il - 6、TNF -α和干扰素-γ),以及一氧化氮合酶(间接宾语)和蛋白水解酶(MMP-9和MMP-3)。促炎介质和活性氧(ROS)断裂损伤内皮细胞和血脑屏障(BBB)直接或间接。MMP-9脑微血管基底膜的降解细胞外基质,这是由胶原IV、层粘连蛋白、纤连蛋白和interendothelial紧密连接蛋白。陈et al ., Yenari et al .,赵et al .,郭等人而且发现M1-type microglia-induced内皮necroptosis导致BBB破坏需要肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)分泌M1-type小胶质细胞及其受体,肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)。Anti-TNFα治疗显著改善内皮necroptosis和BBB破坏和改善中风的结果(17- - - - - -20.]。
受伤的星形胶质细胞、神经元和少突胶质细胞释放脑源性抗原,包括胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、S100、髓鞘碱性蛋白(MBP) [21]。受伤的内皮细胞和星形胶质细胞产生微泡(MVs)。中断BBB显示更高的渗透率,使脑源性抗原和MVs进入血液和免疫系统与外围(22]。MVs是由外在的萌芽和形成裂变的质膜(23]。MV的直径是100 - 1000纳米脂质双分子层。脂质、蛋白质和RNA,是重要的细胞间信号转导和传播者之间的大脑和免疫系统,外围MVs进行。周边器官、蛋白质和小分子核糖核酸(microrna)囊泡细胞因子调节急性反应。脑源性抗原和细胞因子释放到血液通过BBB间接促进外周免疫细胞的迁移,受伤的脑组织进一步增加血脑屏障的通透性,形成一个恶性循环22]。
亚急性和康复的阶段的脑损伤,抗炎细胞因子(il - 10, TGF -β、il - 4和IL-3)发布的M2-type小胶质细胞有利于清除坏死病灶,而过度免疫抑制反应可能与卒中后感染的风险(19]。在中风,M1-type小胶质细胞可以改变toM1-type小胶质细胞,反之亦然,应对炎症信号。因此,它可能是潜在的转化价值规范M1 / M2小胶质激活最小化不利影响和/或最大化保护作用[19]。星形胶质细胞和少突胶质细胞在炎症也可能作用在大脑中,但关于中风的病理所知甚少24]。
卒中后外周免疫系统发起复杂的细胞免疫调节失衡的不仅是一个中风的结果也是一个病理生理过程加重心脏和脑损伤在中风患者6]。T细胞是细胞免疫的主要被告。缺血性中风的发病后,循环1型辅助T细胞(Th1)与脑源性抗原反应(例如,MBP),然后加重脑损伤,中风的预后恶化[21]。调节性T (Treg)细胞,一个族群的CD4(+)与免疫抑制和抗炎作用,能抑制生产的Th1细胞促炎因子(TNF -之间的平衡生产α和干扰素-γ)和抗炎因子(il - 10) (25- - - - - -29日]。此外,Treg细胞可能通过抑制保护BBB的完整性的高程矩阵metallopeptidase-9 (MMP-9)和主题趋化因子配体2 (CCL2)中风(6,30.]。
与缺血性中风相比,有限研究有关免疫反应在出血性中风。1964年,克朗普顿首先描述了SAH患者的炎症反应。克朗普顿发现单核细胞聚集在附近的动脉内皮细胞动脉瘤破裂。炎症介质和免疫相关蛋白增加痉挛性动脉内皮细胞(31日]。先前的研究已经证实,炎症与神经功能预后不良的出血性中风患者(32,33]。红细胞的产品,如高铁血红蛋白和血红素,可能对小胶质细胞激活toll样受体4 (TLR4),触发炎症级联,损害神经元和血管内皮细胞蛛网膜下腔出血后(34,35]。TLR4激活小胶质细胞释放肿瘤坏死因子-α并进一步触发upregulation特定的细胞在内皮细胞粘附分子(摄像头)。凸轮吸引巨噬细胞和中性粒细胞坚持内皮细胞,然后迁移到蛛网膜下腔。蛛网膜下腔巨噬细胞吞噬流露出红细胞(红血球)通过HP-HGB复杂,这有助于清除血肿。extravesicular免费绑定和间隙的血红蛋白依赖于识别的血红蛋白只有当它是共轭结合珠蛋白(惠普)。由于流动的脑脊液(CSF)和血脑屏障、免疫细胞被困在蛛网膜下腔34,36- - - - - -38),巨噬细胞和中性粒细胞释放大量炎症介质进入脑脊液,包括内皮素和氧化自由基。这些炎症介质损伤内皮细胞,导致血管收缩,动脉狭窄39]。巨噬细胞和中性粒细胞诱导产生的细胞因子激活JAK-STAT和NF -κB,激活炎症信号通路的附着力,提高细胞膜渗透率促进内皮细胞凋亡(40]。蛛网膜下腔出血的研究表明,预防白细胞外渗到蛛网膜下腔防止慢性血管痉挛(36]。
有更少的研究涉及外周免疫器官(脾脏等)出血性中风比缺血性中风。脑出血老鼠的实验显示,脑血肿的体积与脾脏萎缩;体积越大,更严重的脾脏萎缩。脾脏萎缩在脑出血后48小时到达最低点并返回到正常7 - 10天后(6]。交感神经系统的激活(SNS) / HPA轴可能导致脾脏萎缩迅速降低血流量增加的儿茶酚胺、皮质醇水平。抑制SNS / HPA轴反转脾脏萎缩。然而,副交感神经系统(pn)配合SNS在卒中后脾脏功能的调节6]。
3所示。炎症反应在脑心交互
炎症反应和免疫调节参与脑心交互通过直接损伤心肌细胞的炎性细胞和细胞因子,氧化应激的协同效应以及自主神经。此外,卒中后脾脏在脑心交互过程中发挥作用。卒中后炎症反应在脑心互动机制进行了讨论和总结在图1。
3.1。卒中后直接心脏损伤的炎症
在受伤的脑组织炎症可能会渗透到体循环到达周边器官如心脏。受伤的内皮细胞和星形胶质细胞在大脑中产生MVs,迅速通过高度渗透BBB。内皮细胞来源和胶质细胞衍生蛋白质(S100B和MBP)和微rna,由MVs调节外围细胞因子的急性反应。MVs分为循环MVs(内皮MVs,白细胞MV和血小板MV)和脑源性MVs。循环MVs刺激释放il - 6,直接诱发冠状动脉痉挛(31日),影响心脏舒张功能通过间接抑制没有合酶生产(41]。最近的一项前瞻性群组强化,高水平的循环MVs卒中后3年内与严重心血管有关的结果(42]。更重要的是,血小板MV的促凝血的活动比血小板高50 - 100倍。血小板MV在心血管血栓形成中发挥作用在脑损伤后炎症反应。血小板表面抗原MV如P-selectin和磷脂酰丝氨酸(PS)反映血小板激活和促凝血的导致血小板自导和血栓形成43]。
流通中的脑源性MVs迅速增加脑损伤后,也参与血液凝固性过高。除了表演在血栓形成,在MVs脑源性抗原激活外周免疫细胞,参与释放炎症因子和初始的系统性炎症反应(SIRS)。小分子核糖核酸在MVs与心血管疾病和标识为不稳定心绞痛的潜在生物标志物和心脏衰竭44]。陈等人发现,减少mir - 126影响脑心交互缺血性中风后炎症/氧化应激(1]。然而,中风释放许多小分子核糖核酸,心肌炎症反应的详细机制由其他小分子核糖核酸需要进一步的证据。
百分之二十一的中风患者发展为全身炎症反应综合征住院期间(45]。有促炎细胞因子的生产增加中风发作后,通过BBB入循环,诱导系统性炎症。脑源性抗原(如MBP)激活toll样受体(通常)和释放细胞因子和趋化因子(46]。细胞因子启动系统性炎症反应,与趋化因子交互、应激激素,自主神经系统(47]。研究中风动物模型显示淋巴细胞分泌转化生长因子-β(TGF -β)针对脑源性抗原(如MBP)。TGF -β然后触发释放il - 6和减少MCP-1 VCAM-1血管动脉外膜细胞。此外,TGF -β还参与myofibroblast分化转移(48- - - - - -51]。系统性炎症反应启动,抗原自身免疫反应开始,特点是激活Th1和通常和促炎介质的分泌。地在心肌细胞表面的表达,表明炎症反应。证据表明,地的激活和以下释放促炎细胞因子(如TNF -α和il - 6)与不良预后相关的心力衰竭和心肌梗死52]。因此,细胞因子和趋化因子可直接作用于心肌细胞诱导心肌炎症反应。心肌组织病理研究发现心肌炎发生在SAH患者,包括大量的嗜中性粒细胞、淋巴细胞,巨噬细胞,与myocytolysis和心肌内的动脉血栓49]。CD68 +、CD45 +和髓过氧化酶(MPO)被确定死亡的病人在心肌SAH的49]。在心肌梗死患者,单核细胞的异质性影响心肌抢救和左心室功能恢复的程度(53]。此外,中性粒细胞坚持心肌细胞影响肌细胞收缩,通过整合素诱导心脏收缩功能障碍α4 (54,55]。巨噬细胞和中性粒细胞不仅对心脏造成直接损害,而且诱发慢性心肌损伤间接通过促炎因子分泌和促进纤维母细胞分化[6]。浸润的中性粒细胞进一步释放细胞因子和趋化因子,进而从脾脏巨噬细胞迁移到心肌组织。最近的临床研究证实,血清巨噬细胞移动抑制因子(MIF)可能是一个潜在的标志CCS在严重创伤性脑损伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血3,56]。总之,系统性炎性细胞和细胞因子作用于心肌细胞并诱导局部心肌炎症反应。
炎症介质释放后中风也可能损害血管内皮细胞。受损的内皮细胞引起纤维蛋白和血小板的粘附和积累形成。内皮细胞的凋亡活性物凝固,由于磷脂酰丝氨酸的表达增加,表面抗凝成分胶原蛋白的丧失皮下基底膜暴露的内皮细胞收缩或切除,这进一步引发血小板的粘附和积累。此外,肿瘤坏死因子-α和il - 1诱导合成的组织因素,凋亡内皮细胞组织因素释放到血液中,进一步促进凝血(40,57]。然而,冠状动脉内皮细胞损伤的机制在中风后的系统性炎症反应需要进一步研究。总之,炎症可直接损伤心肌细胞和内皮细胞后中风。
3.2。炎症和氧化应激
氧化应激是BBB破坏和心肌损伤的重要机制。一个老鼠实验证实我诱发显著的和进步的心脏功能障碍的心肌氧化应激和炎症(58]。的表达心肌oxide-2氮(NOX-2)和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)升高在中风后的心脏组织(58]。NOX-2是一个强有力的来源的活性氧(ROS)。研究发现,NOX-2参与心脏收缩和舒张功能和免疫反应形成的中性粒细胞胞外陷阱(网)5,11]。MCP-1,即。,CC chemokine ligand-2 (CCL-2), binds to CC chemokine receptor 2 (CCR-2) and regulates the release of TGF-β和浸润的单核细胞和巨噬细胞心肌(13,59]。炎症细胞的浸润引起心肌损伤通过释放促炎和血管收缩的因素(11]。在SAH老鼠,MCP-1和NOX-2调节的表达,在心肌细胞浸润的中性粒细胞和巨噬细胞浸润是观察到的13]。MCP-1在心肌细胞的减少减轻巨噬细胞浸润,改善心脏功能,和得罪MCP-1也可以减轻左心室重构和心脏衰竭。因此,增加表达MCP-1和NOX-2中风后的心肌可能表明与心力衰竭(10- - - - - -12]。如上所述,氧化应激和炎症因素可能协同参与卒中后心肌损伤。
3.3。炎症和自主神经系统
心脏是直接由大脑控制通过自主神经系统的交感和副交感神经分支。最近的证据表明,自主神经系统与缺血性中风和出血性中风后的炎症反应。相反,自主多动症也可能导致炎性病变的自主神经系统60]。交感神经激活导致心肌炎症反应导致心肌细胞坏死和心脏功能障碍(61年- - - - - -63年]。受伤的神经元和神经胶质细胞在中风刺激后下丘脑释放促炎介质和交感神经释放儿茶酚胺。儿茶酚胺调节外周及中枢炎症细胞因子的增加。β为组织il - 1 -Adrenoceptors至关重要β感应,而两α肾上腺素能受体,β-adrenoceptors导致安装血浆细胞因子(63年]。含有儿茶酚胺的压力和大量炎症细胞的心脏引起心肌炎卒中后(49]。此外,几项研究已经发现,胆碱能神经元可能抑制急性炎症,和迷走神经刺激变弱的系统性炎症反应(62年,64年]。儿茶酚胺释放的耦合与副交感神经功能障碍可能调节炎症反应导致心脏衰竭,血栓形成,心肌细胞坏死(5,61年,65年,66年]。
3.4。脾脏的监管
脾脏是一个重要的外周免疫器官,单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和NK细胞。从脾脏淋巴细胞激活巨噬细胞,巨噬细胞分泌细胞因子和趋化因子促进炎症细胞的迁移。中风后不久,激活交感神经系统导致增加去甲肾上腺素和肾上腺素在体循环。去甲肾上腺素和肾上腺素已被证明导致明显的脾萎缩和免疫细胞流出脾脏末梢循环。缺血性中风后脾脏免疫反应调节外围增加循环淋巴细胞,促炎细胞因子和趋化因子(如肿瘤坏死因子-αMCP-1,干扰素-γ、il - 6和- 2),也可能加剧炎症反应在中风急性期(67年]。在缺血性中风的复苏阶段,脾脏萎缩,T细胞增殖和炎症细胞因子的分泌减少,免疫反应相对抑制(1,68年]。在8周在慢性心脏衰竭患者脾切除术后,左心室收缩功能改善,心肌细胞肥大是松了一口气,这表明脾脏参与调节心脏功能(69年]。在缺血性中风的研究中,已经证实,脾切除术减少炎症细胞的迁移,抑制星形胶质细胞的激活,增加抗炎因子的表达式(70年]。脾切除术减轻心肌炎症细胞浸润,减少心肌炎症因子的表达,减轻缺血性中风引起的心力衰竭(10,12]。小鼠模型的出血性中风,SAH显著诱发心室颤动和心功能不全;降低左心室射血分数、左心室缩短分数,和心率;增加巨噬细胞和中性粒细胞迁移的心;和提升心脏舒张因子的表达式。脾切除术的老鼠在SAH减少心脏衰竭的发生率和心肌的表达NOX-2 MCP-1,表明SAH可能导致急性心功能不全,和二次免疫反应可能涉及在SAH后心脏损伤(11]。Spleen-mediated炎性细胞浸润也参与了急性和慢性心肌损伤诱导我。我老鼠实验也表明,脾切除术减轻心脏功能障碍(13]。因此,脾充当一个重要的免疫调节作用在脑心交互后缺血性和出血性中风。
4所示。结论
本地和系统性炎症反应在脑心中风是一个重要因素的相互作用。可以直接损伤心肌细胞,炎症与氧化应激及其交互,心脏交感/副交感神经功能障碍,和脾免疫调节也是卒中后心肌损伤的重要因素。本文总结了可能的免疫调节和卒中后炎症机制(图1),而进一步研究复杂的机制,保护心脏的干预可能会出现中风后炎性损伤。
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