文摘
主动脉夹层是一种危及生命的疾病引起的泪在主动脉内膜的层或主动脉壁内出血,导致主动脉壁层的分离。Nienaber报道,主动脉夹层最常发生在65 - 75年,每100000人有35例发病率每年在这个人口。许多参与主动脉夹层的致病因素,包括高血压、血脂异常和异常主动脉内膜由遗传变异引起的。然而,基因测序和转基因技术的发展,遗传方法被用于疾病的诊断和治疗,包括急性主动脉夹层。遗传对急性主动脉夹层的研究开始于2006年前后。最近,对急性主动脉夹层的研究主要集中在微rna (microRNA的)。研究发现,microrna的起着至关重要的监管作用在急性主动脉夹层的发生和发展。通过调节microrna的表达,可以预防和治疗急性主动脉夹层。
1。microrna和主动脉夹层
microrna是小单股的非编码RNA分子包含大约22个核苷酸中发现的植物,动物,和一些功能的病毒RNA沉默基因表达的转录后的调控1]。因为他们的保守序列和少量的基地,科学家们研究了microrna心血管疾病标记(2和治疗的药物靶点3]。然而,很少有研究microrna与急性主动脉夹层和研究方法相对简单,这阻碍了发展microrna标志物和主动脉夹层的治疗药物。
主要有两种方法来研究主动脉夹层和microrna的:首先,从患者主动脉组织中提取microrna并比较正常主动脉组织获得差异表达microrna然后测试诱导或抑制这些microrna的动物,目前的主流方法。另一种是提取患者的血浆主动脉夹层和分析健康人相比microrna的表达谱识别差异表达microrna。本研究方法是经常使用较少,缺乏实验动物验证。前者研究方法由混杂因素的影响较小,和前研究思考是一丝不苟的。相比之下,后者的研究方法更宏观和整体,从血液来源的研究,其临床价值高于前者在某种程度上。总体而言,有上述两种方法的优点和缺点,并找到新的研究方法,平衡的优点和缺点这些方法将帮助研究人员获得更深入地理解microrna的发病机制和主动脉夹层。
microrna的研究和主动脉壁夹层形成始于2011年。廖等人首先从主动脉组织中提取的胸主动脉夹层的患者,他们的DNA测序,相比正常主动脉组织。他们发现18个microrna调节和56个表达下调( , )。然后他们证实了存在七筛选microrna在统计学上的一致。该研究还探讨这些microrna的下游通路,发现它们与细胞粘附和MAPK途径,这为后来铺平了道路探索的基本机制4]。王等人也发现30异常表达microrna在急性主动脉夹层患者主动脉组织,包括13个调节和17个表达下调microrna,使用高通量测序。进一步的研究显示这些microrna的下游基因相关等途径在细胞间的粘附,细胞外基质代谢、炎症和细胞周期(5]。这些研究只是描述了相关探索底层机制。
研究microrna的主动脉夹层患者的监管机制始于2017年。然而,这不是一个简单的主动脉夹层的研究也涉及到主动脉瘤。玉等人主动脉组织中提取从主动脉夹层动脉瘤患者。他们发现,miR-30a明显过表达,而赖氨酰化氧(液态氧)和弹性蛋白显著low-expressed这些病人。后,荧光素酶检测,发现miR-30a可以具体绑定到液态氧和规范的表达液态氧在血管平滑肌细胞(VSMCs)。最后,动物实验进一步证实,抑制miR-30a表达抑制小鼠主动脉剥离的发生(6]。这是第一个研究目标microrna和主动脉壁夹层形成人类验证在动物中发现。几乎所有的后续文章遵循这种方法探索microrna和主动脉壁夹层形成之间的关系,涉及细胞表型变化或信号通路的规定,进一步揭示了microrna的监管机制。例如,太阳等人发现miR-27a通过内皮细胞凋亡调节血管重建和VSMCs交互。额外的研究在老鼠身上发现过表达miR-27a抑制主动脉剥离的发生(7]。王等人证明mir - 134 - 5 - p抑制VSMCs表型转换和迁移的目标基因STAT5B / ITGB1,从而调节主动脉扩张和血管内侧变性。在老鼠mir - 134 - 5 - p过表达,抑制胸主动脉扩张,内侧血管变性降低39% (8]。
此外,研究microrna与解剖关系作为上游因素可以作为中间因素,防止主动脉夹层。例如,段等人发现mir - 133 a由脂联素调节,从而抑制细胞的pyroptosis通路,以及一系列炎症因素如caspase-1, interleukin-1吗β(il - 1β)、地震和骨桥蛋白(OPN)就会受到抑制,导致主动脉夹层(9]。
研究微分表达式的microrna的主动脉夹层患者仍在进步。迄今为止发现差异表达和调控microrna在主动脉组织中没有相同的微分表达式在这些患者的血浆,或研究的作者没有提到这方面。因此,我们认为,研究主动脉夹层,循环系统疾病,仅仅从microrna并没有提供一个全面的组织差异表达疾病的性质。此外,主动脉夹层必须发生由于循环microrna或其他基因的异常表达,导致主动脉组织microrna的微分表达式,从而影响疾病的过程。
如前所述,从主动脉是提取的microrna的影响较小。然而,这些microrna是否仍然在复杂的intraorganismal环境中发挥作用需要进一步探索。相反,尽管microrna在人类循环受到许多因素的影响,如果验证调节主动脉夹层,其临床意义高于microrna的组织。
研究循环microrna和主动脉夹层之间的关系始于2015年。正如上面提到的,王等人发现30异常microrna在病人主动脉组织中表达,并有显著差异在等离子体的microrna的表达。二十个microrna(10调节和10个表达下调)表达了超过20×在健康对照组,和四个microrna患者血浆和组织中明显差异表达与正常对照组相比。然而,等离子体的差异表达显著高于组织,其中大多数是十倍以上表达式出现在组织(5]。在这个研究中,流通中的microrna的表达不一致的组织。然而,microrna的监管是否在组织或循环中起主导作用的发生和发展主动脉夹层需要更多的研究。
microrna的流通和主动脉壁夹层形成的另一项研究中,王等人筛选21 microrna等离子体的98名患者,其中有一个重要的区别mir - 4787 - 5 - p和mir - 4306。此外,另一项研究表明,这两种microrna有很高的特异性和敏感性在主动脉夹层的诊断,在接受者操作特征下的面积(AUC)曲线mir - 4787 - 5 - p为0.898(95%置信区间CI, 0.847 - -0.948)。的ROC曲线下的面积mir - 4306为0.874 (95% CI, 0.820 - -0.927)。当两人一起评估,ROC曲线下的面积高达0.961 (95% CI, 0.820 - -0.927),这是高于肺动脉栓塞(10]。同时,论文还研究了下游的目标这些microrna及其可能的监管。然而,这两个microrna并没有进一步验证了老鼠,所以监管在主动脉壁夹层形成的具体机制需要进一步研究。
东等人在2017年发表了一篇文章专门研究等离子体microrna的主动脉壁夹层形成的标志。本文目标microrna的三组患者被确认,然后进一步验证。miR-15a可以区分急性致命的胸痛患者,有效区分正常人和急性心肌梗死、动脉瘤或肺栓塞。其表达水平在急性主动脉夹层患者显著增加。此外,miR-23a有效区分那些急性主动脉夹层的胸部疼痛疾病,敏感性为75.7%,特异性为100% (11]。然而,正如在王et al .,没有机械的研究,没有验证在动物实验中,包括病人的数量是很小的。因此,它的准确性还有待商榷。
microrna在组织表面解剖与活跃,但是否有这样一个循环microrna的关系尚未得到证实。此外,在上述三项研究,microrna的表达的不同的等离子体相同的主动脉夹层患者不同;是否有差异在不同的人群也需要额外的实验探索。
研究microrna和主动脉夹层已持续一段时间。然而,未来的研究方向将不再是筛选差异表达microrna但探索microrna在组织和流通比例微分表达式从综合的角度来看,这将解决以上提到的优点和缺点,并提供更引人注目的microrna的目标药物治疗主动脉夹层。然而,可能有很长的路要走12]。
2。长非编码rna和主动脉夹层
长非编码RNA (lncRNA)是一类非编码RNA的长度大于200个核苷酸。这些都是现在被认为是在许多细胞过程扮演至关重要的角色,包括细胞周期、分化、和代谢以及疾病(13]。
李等人研究了胸主动脉夹层患者(14]。主动脉组织标本提取患者,765 lncRNAs和619个基因与微分mRNA表达被测序鉴定( , )。然后进行基因本体论(去)分析,发现lncRNAs调节表达与细胞分化有关,体内平衡,增长和扩散。KEGG分析表达下调lncRNAs表明他们与arrhythmogenic右心室心肌病、肥厚性心肌病、扩张型心肌病。增加褶皱变化缩小16 lncRNAs数量,他们发现这些lncRNAs与蛋白质编码基因相关。这项研究证实了然后RT-qPCR lncRNAsP2RX7,(HIF) 1 a-as2,AX746823,rp11 - 69 i8.3和rp11 - 536 K7.5与P2RX7有关,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 b, HIF-1A, runt-related转录因子1,结缔组织生长因子、白介素2受体信使rna链。相比之下,这些lncRNAs与核受体激活核转录,结缔组织开发和炎症。
太阳等人还研究了lncRNA组织表达谱的主动脉夹层患者。与李et al ., Sun等人使用高通量测序,这269 lncRNAs和2255 mrna。调节lncRNA lncRNA-miRNA-mRNA网络分析显示XIST和p21相似的序列miR-17-5p。此外,预测结合主题的三个调节lncRNAs (ENSG00000248508、ENSG00000226530 EG00000259719)与调节RUNX1[有关15]。
上述两项研究lncRNAs和主动脉壁夹层形成最初发现差异表达lncRNAs胸主动脉夹层患者的组织和探索之间的关系显著差异表达lncRNAs及其相关下游mrna,为后来的研究铺平了道路。虽然两篇文章中使用的测序方法不同,既不报告调查了相关机制,只有他们的表达谱。通路没有探索,和细胞表型变化没有深入调查。因此,进一步的研究需要研究lncRNAs和主动脉壁夹层形成之间的关系。
为了解决这个问题,张等人分析了斯坦福的主动脉组织类型lncRNA解剖患者和确认XIST。他们调查了记者双荧光素酶的分子机制,qPCR,免疫印迹实验。他们发现,XIST调节通过海绵PTEN的表达mir - 17,从而影响VSMCs的扩散和监管。过度的XIST促进细胞凋亡和抑制VSMCs的扩散,这可能会导致主动脉夹层的发展(16]。后,李等人的差别表明,对这些lncRNAPVT1抑制了生存、迁移和血小板源生长表型过渡factor-BB人类主动脉平滑肌细胞(PDGF-BB)治疗目标miR-27b-3p(17]。任等人发现lncRNA的过度段H19用湿海绵擦身mir - 193 b - 3 - p调节VSMC函数,包括上调其扩散和迁移,而这些影响似乎抑制后逆转段H19表达式。因此,他们得出结论段H19可能参与发展的主动脉夹层(18]。王等人发现LINC01278规范的表达ACTG2基因通过海绵mir - 500 b - 5 - p,规范表型转换、增殖和迁移的人类VSMCs [19]。
调整VSMCs主动脉壁夹层形成的一个重要机制。然而,在主动脉夹层中模变得脆弱。此外,损害与弹性蛋白和胶原蛋白的变化密切相关,其退化是基质金属蛋白酶的家庭占(基质金属蛋白酶)。许等人从组织中提取lncRNAs B型患者的解剖,发现异常表达lncRNAs 393和432异常mrna表达。其中,TNFSF14是负相关MMP14和MMP19(皮尔森相关系数在-7.0和8.5之间)。最后,lnc-TNSF14可能发挥关键作用在调节矩阵退化,可能影响B型主动脉夹层的发展(20.]。
生物信息学分析也被用于研究lncRNAs和主动脉壁夹层形成,特别是识别lncRNA-miRNA-mRNA网络,为验证潜在机制提供有价值的信息。邵等人分析了异常表达lncRNAs, microrna mrna在胸主动脉夹层使用地理数据库;分析差异表达mrna KEGG和分析;建造了一个差异表达的蛋白质相互作用网络信使rna;确定中心的基因。最后,他们的研究结果验证了在另一个数据库21]。同样,张等人发现了三个地理系列(GSE)在地理数据库中,每个RNA对应GSE,然后选择三个lncRNAs,五个microrna, 211 mrna。同时,他们分析了构造ncRNA网络和识别四个通路中的基因轴:lncRNA-FAM87A-has-miR-31-5p / has-miR-7-5p-E2F2,lncRNA-C9orf106-hsa-miR-7-5p-E2F2,lncRNA-FAM87A-hsa-miR-16-5p / hsa-miR-7-5p-IGF1R,和lncRNA-C9orf106-hsamiR-7-5p-IGF1R(22]。这四个途径网络帮助我们理解可能的致病机制主动脉夹层并为其治疗提供潜在的重要目标。
研究lncRNAs和主动脉夹层主要是最近才进行的。由于组织特异性lncRNAs,没有等离子lncRNAs和主动脉夹层之间的关系被发现。出于这个原因,科学家们没有进行动物实验,进一步验证机制lncRNAs和主动脉壁夹层形成的组织。lncRNA可能发挥重要作用在调节主动脉夹层的发展。然而,由于主动脉夹层疾病涉及等离子体和组织,lncRNA可能只是一个中间疾病的分子机制,作为一个推动者而不是一个主动脉夹层的引发剂。
3所示。circRNAs和主动脉夹层
circRNAs最近发现监管分子稳定特性。这些非蛋白大多数circRNAs争夺内源性rna和显示组织和发育stage-specific表达式(23]。此外,circRNAs可能参与血管的功能。例如,4464组织circRNAs检测在正常的人类主动脉24]。此外,最近的一项研究显示,circRNAs异常表达在人类脐静脉内皮细胞缺氧,表现出一种生理功能在体外(25]。此外,circRNAcANRIL可能与动脉粥样硬化血管疾病风险在体外(26,27]。
研究circRNAs和主动脉夹层之间的关系始于2017年。像lncRNA circRNA和主动脉夹层的研究也开始测序主动脉组织。邹等人第一次测序主动脉组织从主动脉夹层患者,发现8173年circRNAs表示,其中156是调节( ),106人表达下调。然后,去分析显示,调节circRNAs相关细胞增殖和细胞外基质的规定。的表达下调circRNA与肌动蛋白和肌动蛋白细胞骨架结构。从这些circRNAs, 33个microrna的选择至少有一个目标。在这其中,circRNA_101238与三个microrna。最后,通过qPCR和双荧光素酶报告实验,他们发现circRNA_101238能吸附mir - 320 a调节MMP9的活动,这可能会影响主动脉剥离的发生和发展28]。
到目前为止,只有一个研究circRNA和主动脉壁夹层形成的机制。然而,这项研究是严谨和circRNAs涉及基础研究。在徐et al .,circ_TGFBR2选择从先前的研究和验证在主动脉夹层和正常主动脉组织。这项研究证实了显著的低表达circ_TGFBR2在主动脉壁夹层形成组织和VSMCs相比健康的组织。第二,其环结构是由核糖核酸酶R,验证和的表达circ_TGFBR2在细胞质中被证实了原位杂化。第三个,表达下调的表达circ_TGFBR2在正常主动脉VSMCs、扩散、迁移,和表型转变VSMCs提升;通过上调表达circ_TGFBR2VSMCs从主动脉夹层患者、扩散、迁移和表型转变VSMCs被抑制了。此外,高绑定的miR-29a和野生型circ_TGFBR2荧光素酶报告实验,证实了这些结果再次证实RNA下拉测试。最后,救援测试证实,慢病毒cotransfectionmiR-29a逆转的影响circ_TGFBR2VSMCs从主动脉夹层患者。此外,为了进一步确认的机制miR-29a在VSMCs,下游靶基因KLF4的miR-29a通过生物信息学分析被发现。荧光素酶报告实验证明miR-29a和野生型KLF4表达式是负相关的。VSMCs从主动脉夹层患者,KLF4抑制增殖的表达、迁移和合成标记和细胞凋亡的表达增加,收缩标记。救援实验证实的影响KLF4可以获救miR-29a。值得一提的是,这些研究在老鼠身上进行。这是确认的慢病毒转染circ_TGFBR2它可以海绵miR3-29a调节增殖、迁移和表型的转换通过KLF4 VSMCs,影响主动脉的形态和解剖的发生和发展。这些结果提供了一个小说circRNA标记和药物的目标,未来的研究(29日]。
在一项由徐et al .,circ_TGFBR2被发现在主动脉夹层患者发挥关键作用,调节主动脉VSMC表型变化组织和大鼠的循环。我们相信这种模式将成为未来的研究模板的主动脉夹层和提供了一个研究方向揭示主动脉壁夹层形成的分子机制。
此外,circRNAs允许他们的优越的稳定性作为生物标志物用于主动脉夹层的特异性为86.7%,敏感性为90%。田等人发现circMARK3作为一个标记有较高的诊断价值斯坦福a型主动脉夹层的诊断( , , , %, (%)30.]。
不像lncRNAs,很少有研究circRNAs在主动脉夹层的作用。然而,本文从力学上看徐等人是严格的,涉及到动物实验,在许多研究缺乏lncRNAs和主动脉夹层。虽然lncRNAs和主动脉夹层的研究也涉及到的信号通路,他们的严谨lncRNAs的组织表达减弱,这使得它无法验证这些途径在动物。相比之下,circRNAs和主动脉夹层,circRNAs及其海绵microrna miRNA-regulated下游基因已经被全面和系统的实验验证。未来对主动脉夹层的研究应该关注circRNAs。
4所示。讨论
如前所述,ncRNAs和主动脉夹层的研究主要包括microrna lncRNAs, circRNAs。无一例外,这些研究调查机制。这是一个逐渐发展的过程,分子之间的关系或潜在的分子调控机理讨论了主动脉夹层。此外,动物实验已经进行了进一步证实了这些发现。
在分析研究中,许多实验都使用高通量测序从主动脉组织中提取许多ncRNAs或病人的血液。然后,生物信息学分析是用于获得下游基因的表达网络,为未来的研究提供有价值的信息。然而,ncRNAs只有从组织中提取或等离子体,而不是两个。主动脉夹层是一种组织和血液疾病;主动脉组织和血液的内部原因是外因。主动脉夹层的发生离不开内部和外部因素的联合行动。不幸的是,只有一项研究在主动脉夹层circRNAs涉及组织和血液。相比之下,其他的研究只考察了其他一个或没有整合这两个因素,这是不可能解决临床问题。此外,ncRNAs在主动脉夹层的监管作用的研究侧重于microrna或lncRNAs VSMCs的效果。后续研究需要扩展到包括其他血管细胞组件,如内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞(31日]。
在机械的研究中,microrna是一个重要的桥连接两种类型的ncRNAs, lncRNA circRNA,监管基因。microrna中也扮演了重要的角色在调节主动脉剥离的发生和发展通过基因调控。然而,microrna lncRNA研究尚未涉及相同的分子coexpressed在血浆和组织,所以仍然需要进一步探索。
ncRNA总之,剖析和机械的研究已经发现,它是主动脉剥离的发生和发展密切相关。然而,由于主动脉壁夹层形成的复杂性,没有发现ncRNAs作为主动脉壁夹层形成的生物标记物,并没有有效的药物治疗已发现这种疾病的目标。这两个方面将是未来研究的方向和重点。
数据可用性
之前报道的数据支持本文研究和数据集,已被引用。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。