文摘

心力衰竭与减少射血分数(HFrEF)是心脏无力充分合同或排出血液。这颗心是无法产生足够的心输出量洒遍至关重要的组织。在基本层面上,众所周知,氮的心血管通路oxide-soluble鸟苷cyclase-cyclic鸟苷酸是心脏衰竭患者受损。Vericiguat是一本小说,口头使用,小分子,和可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激,因此,它能增强环鸟苷酸的生产。Vericiguat是FDA批准的2021年1月,以减少心血管死亡的风险和心力衰竭住院治疗后住院治疗心力衰竭或需要门诊静脉利尿剂,在成人慢性心脏衰竭症状和射血分数小于45%。在本文中,我们描述了化学和机械方面,药物动力学,副作用和禁忌症vericiguat以促进其最佳治疗使用。

1。介绍

心力衰竭是一种严重的疾病,影响了全世界超过6000万人。它的发病率正在增加,因为老龄化。可以慢性心脏衰竭和进步,尽管最近的进步,有症状的心力衰竭患者的预后很差。心脏功能的一个重要方面是射血分数代表血泵从主室的体积与每个收缩。通常,正常的左心室射血分数(LVEF)总量的50%和70%之间(图1(一))[1- - - - - -4]。心力衰竭与减少射血分数(HFrEF),也被称为收缩性心力衰竭,特点是功能和/或左心室的结构损伤。在这种情况下,LVEF是40%或更少。体积过载和受损组织灌注不足的含氧血液达到组织的结果和重要器官。这随后触发补偿机制,最终恶化心脏衰竭。HFrEF约17%的患者将会在18个月的初步诊断心力衰竭恶化。大约80%的住院治疗,因为心脏衰竭是进步的心不断恶化的结果(5- - - - - -8]。

(一)
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图1
(一)射血分数之间的相关性和心脏功能。(b) vericiguat的作用机制。红色箭头:心力衰竭的特点是内皮功能障碍,氧化应激,炎症导致减少一氧化氮(NO)生物利用度和细胞内可溶性鸟苷酸环化酶激活不足(国网公司)。结果环鸟苷酸(cGMP)缺乏是导致心脏和血管功能障碍。绿色箭头:vericiguat直接和间接地增加了可用的cGMP导致各种有益的影响。

HFrEF的常见原因包括冠心病和心肌病、高血压、主动脉瓣狭窄、心律失常(9,10]。完整的病史,体检,血液和成像测试是用于心力衰竭的诊断。HFrEF的体征和症状包括恶心、食欲不振、气短、胸痛、疲劳、不规则的心跳,下肢肿胀,和体重增加。HFrEF患者通常在开发心脏瓣膜等并发症风险较高的问题,心脏性猝死,肝损伤和肾损害。整个一生心力衰竭的风险是在男女平等;然而,HFrEF的女性往往比男性有更多的负担和残疾症状(10,11]。

在正常情况下,内皮细胞产生一氧化氮(NO)的刺激生产环鸟苷酸(cGMP)通过可溶性鸟苷酸环化酶的作用(国网公司)。细胞内cGMP调节心脏的收缩性是很重要的。直到最近,内皮功能障碍在心脏衰竭患者识别(图1 (b))。

2。先进的当前批准之前

HFrEF包括guideline-directed药物治疗β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素receptor-neprilysin抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂,sodium-glucose cotransporter-2抑制剂,和醛固酮拮抗剂。血管舒张和利尿剂也可能被使用。此外,生活方式的改变也被证明能降低心力衰竭的症状。这些包括健康的饮食,保持健康的体重,限制咖啡因和酒精的摄入量,和体育活动。一些设备和手术也可以用来治疗HFrEF。左心室辅助装置(使用)协助心脏的泵血泵作用的主动脉和长期管理使用,直到心脏移植成为可行的治疗或作为一座桥。植入型心律转复除颤器(icd)也可以被使用。ICDs小型设备放置在胸部监测心律和发送电脉冲纠正心律失常。ICDs建议在心力衰竭患者心脏骤停的风险很高。在严重的情况下当药物提供没有好处,可能需要心脏移植(11,12]。

尽管这些策略的有效性治疗HFrEF和减少其症状的负担,存在需要优化治疗和减少心血管事件的风险和住院治疗。鉴于氮oxide-soluble鸟苷cyclase-cyclic鸟苷酸(NO-sCG-cGMP)轴是HFrEF受损,分子,这个轴感兴趣的目标。这样的分子包括没有捐赠者,磷酸二酯酶抑制剂和利钠肽类似物。虽然许多这些潜在的治疗导致了冲突导致心脏衰竭患者,vericiguat导致显著改善(11,12]。Vericiguat(图2从riociguat)是不同的,第一个国网公司FDA批准治疗肺动脉高压的两种形式:慢性血栓栓塞肺动脉高压、肺动脉高血压。Vericiguat不太容易被氧化代谢;因此,它有一个相对较长的半衰期,使这一次每日剂量(13]。


图2
vericiguat的化学结构和其报告的新陈代谢。

3所示。Vericiguat (VERQUVO®)

3.1。化学和作用机理

Vericiguat(也称为mk - 1242)是一种口服生物药物。它是化学称为甲基(4,6-diamino-2 - (5-fluoro-1 (2-fluorobenzyl)1 h-pyrazolo [3、4 b] pyridin-3-yl pyrimidin-5-yl)氨基甲酸酯(图2)[13]。正如上面提到的,分子vericiguat是国网公司的目标。一般来说,鸟苷酸环化酶属于广泛分布的酶转化三磷酸鸟苷(三磷酸鸟苷)第二信使cGMP。鸟苷酸环化酶的两种主要形式是transmembrane-associated微粒鸟苷酸环化酶,为利钠肽作为受体,国网公司,作为没有受体功能。cGMP的生理行为是通过细胞内感受器包括cGMP-gated离子通道介导,cGMP-dependent蛋白激酶,cGMP-regulated磷酸二酯酶。cGMP导致许多重要器官的正常功能,和改变信号已经涉及多个器官系统的疾病14]。

特别是,细胞内cGMP对血管张力的调节很重要,心脏收缩性,和心脏重塑。cGMP不足已被证明是损害心脏和导致心力衰竭的恶化。心力衰竭被发现与受损的合成没有国网公司的和减少活动,这可能会引起心肌和血管功能障碍。没有结合国网公司时,细胞内的酶催化合成环鸟苷酸。Vericiguat是国网公司的直接和间接刺激器。通过刺激国网公司,独立于作用没有,vericiguat增强细胞内cGMP水平,导致平滑肌松弛,血管扩张。总的来说,口服vericiguat被发现增加心输出量和指数和全身血管阻力降低。Vericiguat与宽容在长期使用(没有联系15,16]。Vericiguat是由默克公司在品牌VERQUVO®和有2.5毫克,5毫克,10毫克片剂17]。

3.2。临床试验和经批准使用

1月20日Vericiguat是FDA批准的2021年。表示要进一步降低心血管死亡的风险,心力衰竭住院治疗后住院治疗心脏衰竭的事件或需要门诊静脉利尿剂,在成人慢性心脏衰竭症状和射血分数小于45%。批准是基于数据从SOCRATES-REDUCED成人慢性心力衰竭患者和维多利亚试验(纽约心脏协会(NYHA)类II-IV)。SOCRATES-REDUCED试验的干预是安慰剂( )或1 4每日剂量的口服vericiguat(1.25毫克( ),2.5毫克( ),5毫克( ),和10毫克( ))12周。在这个试验中,治疗vericiguat从基线到第12周没有明显不同于安慰剂组对降低心力衰竭的生物标志物N终端pro-B-type利钠肽。当时得出的结论是,不同的临床试验在更高的剂量vericiguat极有可能会产生更有意义的结果(18]。

维多利亚试验是随机的,与这些相应平行的组织,双盲,安慰剂对照,事件驱动的多中心试验比较vericiguat和安慰剂 成人患者症状慢性心脏衰竭(NYHA类II-IV)和 后心力衰竭恶化事件被定义为心力衰竭住院前6个月内随机化或使用门诊静脉利尿剂心脏衰竭的随机化前3个月内。病人被随机分配接受vericiguat 10毫克或匹配的安慰剂。Vericiguat发起在2.5毫克/天,大约2周时间增加到5毫克/天然后到目标10毫克/天的剂量,容忍。安慰剂也调整剂量。约1年之后,90%的病人在两个治疗组与目标10毫克剂量治疗。主要终点是11个月的随访中位数。因此,比较分析表明vericiguat优于安慰剂在减少心血管死亡或心力衰竭住院的风险。事实上,有4.2%左右的年化绝对风险降低药物与安慰剂相比,在研究[17]。表1列出了治疗效果的主要复合终点时间第一个事件的心血管死亡或住院治疗心力衰竭和二级端点心血管死亡和心力衰竭的住院治疗。总的来说,推荐的vericiguat开始口服剂量为2.5毫克/天的食物。剂量是一倍大约每2周达到的目标维持剂量10毫克/天,病人所容忍的。

表1
治疗效果的主要复合端点和二级端点心血管死亡和心力衰竭住院治疗。

平均收缩压下降约1 - 2毫米汞柱在病人vericiguat与安慰剂相比。药物剂量依赖性降低N终端pro-B-type利钠肽在12周与安慰剂相比,添加到标准的护理。从基线估计减少N终端pro-B-type利钠肽在32周的病人在vericiguat与安慰剂比较(19,20.]。

3.3。药物动力学

vericiguat的绝对口服生物利用度为93%时管理和食品。结果类似药物的口服药物时作为一个整体平板电脑或平板在水中。Vericiguat稳态的意思 是350 mcg / L, AUC是6680微克·h / L以下10 mg患者的心脏衰竭。Vericiguat积累在等离子体155 - 171%,达到稳态后大约6天。政府10毫克的高脂肪、高热量的增加 了41%, ~ 1小时~ 4小时,AUC 44%,减少药代动力学变化与政府在禁食状态。药物管理时也获得了类似的调查结果低脂,低热量的食物(19,20.]。

在健康受试者中,意思是稳态的体积分布vericiguat约44 L。蛋白质绑定vericiguat主要是血清白蛋白和~ 98%。在健康受试者间隙是1.6 L / h。vericiguat的半衰期是心力衰竭患者30小时。95%的vericiguat剂量主要代谢由glucuronidation UGT1A1(小)和UGT1A9(主要),形成一个不活动的N葡糖苷酸代谢物。Cyp450-mediated代谢是一个小间隙通道和账户只有5%(图2)[21,22]。大约53%的vericiguat剂量随着尿液排出粪便(主要是活性代谢物)和45%(主要是改变药物)。

肾功能正常的患者相比,vericiguat的AUC是增长了5%,13%,和20%的心力衰竭患者有轻度,中度,分别和严重肾功能损害不需要透析。然而,这些差异在接触并不认为是临床相关。不幸的是,vericiguat尚未研究患者的药物动力学 mL / min / 1.73米2在启动或透析治疗。没有观察临床相关的增加接触患有轻度和中度肝损害。意味着风险高出21%和47%,分别比个体与正常肝的功能。vericiguat没有药物动力学的研究对严重肝损伤患者。有趣的是,没有临床显著的药物动力学的变化vericiguat观察基于性别、年龄、体重、种族或基线N终端pro-B-type利钠肽(19,20.]。

鉴于其碱度,vericiguat不如在酸性溶解在中性博士因此,预处理和cotreatment与抗酸药或质子泵抑制剂vericiguat曝光降低约30%后禁食。尽管如此,与这些药物并不影响vericiguat cotreatment暴露在心力衰竭患者vericiguat是作为直接与食物19,20.]。没有临床意义变化vericiguat药物动力学与共同服用酮康唑的观察(multipathway Cyp和转运蛋白抑制剂),甲灭酸(UGT1A9抑制剂),地高辛(22衬底)、利福平(代谢酶诱导物),阿司匹林、华法林,西地那非或缬沙坦和sacubitril在健康受试者的结合。没有临床意义变化vericiguat药物动力学的共同预测atazanavir (UGT1A1抑制剂)。此外,没有咪达唑仑的临床药物动力学有显著差别,地高辛,华法林,西地那非或缬沙坦和sacubitril观察当coadministered vericiguat在健康受试者。Cyp450酶的体外研究表明vericiguat不是Cyp1A2的抑制剂,Cyp2C8, Cyp2B6, Cyp2C9, Cyp2D6, Cyp2C19、或Cyp3A4和不是Cyp3A4的诱导物,Cyp1A2和Cyp2B6。此外,vericiguat不是UGT2B4的抑制剂,UGT2B7, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6或UGT1A9。此外,vericiguat已经发现的衬底22和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)但不是底物的有机阳离子转运体(OCT1)或有机阴离子运输多肽(OATP1B3和OATP1B1)。Vericiguat不是22的抑制剂,BSEP、BCRP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1或MATE2K。总的来说,药代动力学研究表明,vericiguat不大可能药物之间的相互作用,适用于治疗患者的并发症需要多个治疗(19,20.]。

3.4。的不利影响

在维多利亚的试验中,意味着药物暴露时间是1年,最大曝光时间是2.6年。在研究过程中,患者的平均收缩压降低了药物约1 - 2毫米汞柱以上那些接受安慰剂。这降低血压似乎在一些病人引起心动过速(23]。一些患者蛋白尿,流感,鼻咽炎,但没有死亡或严重不良事件发生(15]。表2列出了药品不良反应发生的更频繁地在维多利亚vericiguat患者试验。

表2
药品不良反应发生在vericiguat在维多利亚。
3.5。禁忌症、警告和预防措施

Vericiguat框警告我们embryo-fetal毒性。这是基于获得的数据在动物生殖研究。这个警告表明,管理这个药物怀孕女性可以致命的有害的,因此,没有怀孕的治疗开始之前应该确认为雌性的生殖潜力。为了防止怀孕,病人推荐使用避孕药治疗期间和治疗后至少一个月停药(19,20.]。

Vericiguat禁忌病人服用其他国网公司riociguat等刺激器。因为低血压,riociguat是禁忌的病人使用硝酸盐如硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝酸甘油、季戊四醇四硝酸酯,赤藓糖醇四硝酸酯。在维多利亚的试验中,患者并发或预期使用长效硝酸盐被排除在外的24]。然而,遮阳板最近的一项研究评估使用vericiguat (uptitrated从2.5毫克每2周5毫克和10毫克)结合单硝酸异山梨酯(uptitrated稳定剂60毫克每日一次)在慢性冠状动脉综合征患者(25]。这项研究得出的结论是,这种组合是一般耐受性良好,同时使用vericiguat与单硝酸异山梨酯不太可能造成重大不利影响超过单硝酸异山梨酯。同时使用vericiguat 5型磷酸二酯酶抑制剂,如他达拉非avanafil,伐地那非,不推荐西地那非由于潜在的血红蛋白水平下降以及低血压的风险(17]。

因为没有数据存在vericiguat母乳或其影响母乳喂养的婴儿,母乳喂养治疗期间不建议,因为潜在的严重副作用(26]。HFrEF和贫血患者或低血红蛋白条件似乎是安全的使用或继续治疗vericiguat [27]。没有患者的vericiguat推荐的剂量调整 mL / min / 1.73米2不是在透析。Vericiguat尚未在患者进行研究 mL / min / 1.73米2在启动或透析治疗。患者不推荐剂量调整vericiguat轻度或中度肝损害。该药物还没有研究对严重肝损伤患者(19,20.]。药物的安全性和有效性尚未建立在儿科患者,和老年患者无需调整剂量似乎是(19,20.]。

有限的数据是可用的关于过剂量vericiguat患者。在维多利亚的试验中,研究了10毫克剂量。在一项研究中保存射血分数心脏衰竭患者( ),研究了多个剂量的vericiguat 15毫克,一般耐受性良好。在过量的情况下,病人可能会低血压症状需要治疗。因为它的高蛋白质绑定,vericiguat不太可能被血液透析(19,20.]。

3.6。结论

HFrEF是衰弱、慢性疾病和进步。疾病的病理生理学研究和药物治疗在过去的30年里意识到一个令人难以置信的成功。然而,住院后的发病率和死亡率仍相当高(19,20.]。Vericiguat是FDA批准的2021年1月,以减少心力衰竭住院或心血管死亡的风险后,需要门诊静脉利尿剂或心力衰竭的住院治疗,成人慢性心脏衰竭症状和射血分数减少45%。根据维多利亚审判,vericiguat显著降低住院率和心血管死亡归因于心脏衰竭。Vericiguat并不增加电解质失衡或肾损害的风险被认为是一个主要的优势(21]。

从力学上看,国网公司刺激vericiguat绕过了传统模型和提供了一个新的范式变革治疗影响NO-sGC-cGMP通路(28]。这部小说的作用机制提供了新的希望,减少患者恶化的风险。Vericiguat克服当前治疗的许多问题,如效率逐渐下降,药物耐受性存在剂量依赖的相关性,由于缺乏特异性的脱靶效应。

数据可用性

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的利益冲突

作者声明没有利益冲突的工作报告。

确认

RAAH支持美国国家卫生研究所的奖项SC3GM131986数量。