Rivaroxaban:在心血管疾病文献综述——扩大的作用

文摘

直接口服抗凝血剂(DOACs)被广泛用于预防非瓣膜性房颤卒中的治疗深静脉血栓形成和肺栓塞,以及预防髋关节和膝关节手术后后得到美国食品和药物管理局的批准。在过去的十年中,研究了DOACs各种迹象;本文重点是rivaroxaban,一个因素Xa抑制剂,用于扩大以证据为基础的时尚为冠状动脉疾病,外周动脉疾病,心力衰竭、恶性肿瘤,预防深静脉血栓形成的急性生理疾病。

1。介绍

维生素K拮抗剂(VKAs)用于抗凝自1954年以来在人类,甚至规定,然后坐在心肌梗死后艾森豪威尔总统。VKA然而,由于各种各样的限制(例如,药物之间的相互作用,狭窄的治疗窗,和需要一个血液测试监测治疗效果),DOACs影响具体目标因子Xa和/或因子II已经成为一个潜在的首选治疗策略来克服这些限制(1]。Rivaroxaban Xa抑制剂是直接因素,研究了在不同的血栓栓塞和atherothrombotic条件(1]。Xa因素起着关键作用的内在和外在下游凝血途径激活凝血酶和血栓形成的2]。Rivaroxaban是一种小分子,可逆地抑制自由和clot-bound因素Xa (2]。已经在非瓣膜性房颤直到最近主要用于(NVAF)和深静脉血栓形成或静脉栓塞,但它的使用是提高在不断增长的各种血管疾病,特别是冠状动脉疾病,外周动脉疾病,thromboprophylaxis。本综述的目的是提供一个全面的概述rivaroxaban使用这些迅速扩大适应症。

2。非瓣膜性房颤抗凝治疗的

心房颤动是最常见的临床表现之一,心律失常,导致重大的发病率和死亡率由于系统性动脉血栓,尤其是中风(3]。传统上,华法林用于抗凝在NVAF患者需要根据CHA2DS2抗凝或CHA2DS2-VASc分数(4]。因为华法林的治疗窗狭窄,需要频繁的治疗监控与国际标准化比率(INR) DOACs已成为一种很有前途的抗凝策略NVAF患者需要长期抗凝治疗(5]。Rivaroxaban NVAF管理的最初研究火箭AF审判,这相比Rivaroxaban华法林对脑血管事件预防和安全。在这个试验中,20毫克rivaroxaban日常患者肌酐 毫升/分钟或15毫克rivaroxaban每天在那些CrCl 30至49毫升/分钟被发现一系列华法林治疗在减少血栓栓塞事件,显著减少颅内出血和致命的出血(6]。这项试验的结果导致美国食品和药物管理局(FDA)批准的非瓣膜性房颤rivaroxaban在11月4日2011年7]。批准rivaroxaban各种迹象显示美国和欧洲的表所示1。

基于上市后的现实世界的经验监视注册表数据的安全性和有效性还显示rivaroxaban心房纤颤患者并发症的糖尿病,慢性肾脏疾病,急性冠脉综合征和癌症(8]。像火箭AF审判,rivaroxaban传授显著降低颅内出血的风险在系统回顾和再分化(rivaroxaban人力资源,0.64;95%可信区间,0.47 - -0.86)和华法林治疗相比,同时提供类似的预防中风和心脏病发作(9]。在系统回顾和荟萃分析网络比较DOACs华法林,DOACs似乎至少相当于在心房纤颤与华法林预防中风风险降低出血的10]。

在当前美国心脏病学会(ACC) /美国心脏协会(AHA) /心脏节律协会(小时)2019年更新关注2014年指南,rivaroxaban类1建议,非瓣膜性房颤的证据等级B CHA2DS2-VASc得分2或更高的男性和女性三个或更多(11]。在2014年ACC / AHA /小时指南,rivaroxaban,和其他DOACs,前一级推荐非瓣膜性房颤的证据等级B和2个或更多CHA2DS2-VASc分数在雄性和雌性12]。

3所示。治疗深静脉血栓形成和肺栓塞

深静脉血栓形成(DVT)是一个光谱的一部分包括浅表血栓性静脉炎和肺栓塞(13]。心脏病和中风后,肺栓塞(PE)是全世界第三个死亡的最常见的原因(14]。Rivaroxaban最初研究在两个研究研究,一个单一的每日剂量的Rivaroxaban被发现是可行的用于治疗深静脉血栓形成与低分子量肝素和VKA15,16]。这些研究导致了爱因斯坦项目,包括三个rivaroxaban随机试验。第一次审判是治疗急性深静脉血栓形成,第二个治疗急性PE,持续治疗的第三人接受治疗急性深静脉血栓形成/ PE,继续rivaroxaban长期[17,18]。急性深静脉血栓形成的治疗协议和急性PE研究rivaroxaban 15毫克连续三周每天两次20毫克每日紧随其后。相比是低分子量肝素的平均8天直到华法林治疗的INR水平≥2。在持续治疗组,rivaroxaban相比安慰剂每天20毫克的剂量。在试验,得出的结论是,rivaroxaban可能被认为是一种安全有效的单药治疗静脉血栓和静脉血栓栓塞(16,17]。这导致了2012年由美国食品和药物管理局批准rivaroxaban [19]。rivaroxaban基于这些数据和其他数据DOACs,美国胸科医师学会的第十版指南,建议喜欢治疗急性深静脉血栓形成与DOACs /聚乙烯/ VKAs。

之后,爱因斯坦选择调查研究了20毫克或10毫克的rivaroxaban每天要与阿司匹林100毫克每日延长治疗静脉血栓栓塞6或12个月的初始治疗后治疗医生的决定。在这项研究中,20毫克或10毫克每日rivaroxaban与复发性静脉血栓栓塞的风险显著降低而不增加出血的风险相比,阿司匹林(20.]。rivaroxaban的低剂量,也就是预防性剂量,可考虑长期治疗的患者已经接受一个完整的剂量,以防止复发性静脉血栓栓塞。

早期放电后24小时内低风险研究了PE的HoT-PE(低风险的肺栓塞患者的家庭治疗口腔因素Xa抑制剂Rivaroxaban)试验。早期放电rivaroxaban 15毫克每日两次三个星期之后,20毫克每日被发现在低风险的急性PE患者是有效和安全的21]。水星PE(多中心试验的Rivaroxaban肺栓塞的早期放电从急诊室),一项随机、多中心试验,得出结论,低风险的早期急诊放电PE患者Rivaroxaban导致显著更低的成本和较短的初始和后续住院时间没有增加严重不良事件(22]。

系统回顾和网络荟萃分析比较直接口服抗凝血剂发现所有DOACs是有效降低静脉血栓栓塞的风险和预防死亡相关的静脉血栓栓塞,尽管apixaban出血的状况比其他DOACs [23]。

4所示。术后髋关节和膝关节手术后静脉血栓栓塞预防

静脉血栓栓塞(VTE)是一种致命的并发症主要整形手术后髋关节和膝关节置换术和抗凝血剂是用来防止这些并发症(24]。为了防止静脉血栓栓塞,低分子量肝素十天被用作标准人工髋关节和膝关节置换术后护理的建议基于第七的美国胸科医师学会建议抗凝治疗(25]。这导致了额外的试验发现口腔治疗预防静脉血栓栓塞并发症和相关的静脉血栓栓塞的发病率和死亡率。四个III期随机临床试验,记录1 - 4(调节凝固在整形外科手术预防深静脉血栓形成和肺栓塞),进行评估rivaroxaban伊诺肝素。记录1 rivaroxaban相比10毫克伊诺肝素40毫克每日对人工髋关节置换术后35天。记录2相比rivaroxaban 10毫克每日31 - 39天伊诺肝素对人工髋关节置换术后10 - 14天40毫克。记录3相比rivaroxaban 10毫克每天伊诺肝素40毫克膝关节置换术后10 - 14天。最后,记录4相比rivaroxaban 10毫克每日10 - 14天伊诺肝素30毫克每日两次10 - 14天(26- - - - - -29日]。所有这些试验证明的优越性rivaroxaban在伊诺肝素不增加出血的风险(22- - - - - -25]。这些试验导致FDA批准rivaroxaban 10毫克每日髋关节和膝关节手术后(2012年30.]。在第九版的美国胸科医师学会(ACCP)指南,rivaroxaban髋关节和膝关节置换术后建议被认为是替代肝素(31日]。

预防剂量的rivaroxaban后来相比,低剂量的阿司匹林在EPCAT II(扩展的静脉血栓栓塞预防比较rivaroxaban全髋关节和膝关节置换术后阿司匹林II)试验。在这个试验中,所有膝盖和髋关节置换术后患者服用rivaroxaban 5天,然后被分成两组。一组接受阿司匹林每日81毫克,第二组收到rivaroxaban 10毫克每天九天后膝盖和髋关节置换后30天。短的rivaroxaban术后预防后,阿司匹林是一系列rivaroxaban预防静脉血栓栓塞(32]。随机对照试验的系统性回顾和荟萃分析的安全性和有效性评价全髋关节和膝关节置换术后rivaroxaban发现rivaroxaban安全有效的血栓性和出血事件发生率较低(24]。

5。静脉血栓栓塞预防急性疾病

麦哲伦Rivaroxaban研究(多中心,随机,与这些相应平行的组织有效性和安全性预防静脉血栓栓塞的严重生病住院病人)试验检查适当的时间在这些病人抗凝预防静脉血栓栓塞(33]。rivaroxaban组10毫克剂量 天与安慰剂皮下注射 天虽然伊诺肝素组40毫克每日皮下伊诺肝素 天,口服安慰剂 天。的疗效标准rivaroxaban持续时间( 天)就像伊诺肝素,而长时间的有效性( 天)rivaroxaban优于肝素。然而,rivaroxaban与更多消极安全结果的临床相关的出血事件(31日]。

Rivaroxaban也相比安慰剂出院后45天的水手(医学上病人的评估Rivaroxaban和安慰剂在减少出院后静脉Thrombo-Embolism风险)试验。然而,这项试验的结果并没有表明从rivaroxaban政府积极的健康结果。Rivaroxaban没有相关症状性静脉血栓栓塞的风险显著降低静脉血栓栓塞和死亡由于相比安慰剂(34]。

大多数研究表明积极的健康结果对于那些rivaroxaban,但一些负面和nonsuperior效应也被发现。FDA批准rivaroxaban预防静脉血栓栓塞的严重病人2019年10月,在此基础上批准,rivaroxaban住院期间可以启动和持续了31 - 39天35]。在系统回顾和荟萃分析比较长期thromboprophylaxis因素Xa短期伊诺肝素抑制剂,DOACs比伊诺肝素更有效,但也伴随着更多的流血事件36]。

6。外周动脉疾病和慢性冠状动脉疾病

建立了心血管疾病患者保持高危复发性心血管事件(37]。这导致了具有里程碑意义的罗盘(心血管结果为人们使用抗凝策略)试验,与阿司匹林或猜测rivaroxaban仅比阿司匹林更有效预防复发患者的心血管事件和安全稳定的动脉粥样硬化血管疾病(38]。在这个随机试验,发现稳定的动脉粥样硬化血管疾病,患者rivaroxaban 2.5毫克每日两次+阿司匹林每天100毫克一次,显著降低主要不良心血管事件(MACE),但主要出血显著高于单独使用阿司匹林。Rivaroxaban 5毫克每日两次单独并没有导致显著降低权杖的风险,但有一个明显高于主要出血的风险比阿司匹林单独(34]。

基于这一具有里程碑意义的临床试验,FDA批准rivaroxaban 2.5毫克每日两次75 - 100毫克阿司匹林每日稳定冠状动脉疾病患者和外周动脉疾病。虽然有更多的流血事件在指南针的试验中,没有颅内出血或致命事件。在此基础上,作者认为共享决策应采用开出低剂量rivaroxaban 2.5毫克每日两次服用81毫克每日(39]。

在系统回顾和荟萃分析的使用rivaroxaban在冠状动脉疾病,这是得出的结论是,患者的缺血性和出血风险的特征在决定关于添加rivaroxaban至关重要40]。研究了外周动脉疾病的低剂量rivaroxaban随机试验的系统回顾,它被发现是有效预防心血管事件有可能增加出血的风险(41]。

7所示。急性冠状动脉疾病

急性冠脉综合征患者明显增加凝血系统活动的急性期持续甚至超出了急性期(42]。ATLAS ACS-TIMI 46 (Anti-Xa疗法降低心血管事件除了标准治疗受试者在心肌梗死急性冠脉Syndrome-Thrombolysis 46)二期试验是研究试验。Rivaroxaban 5 - 20毫克每日总剂量最近急性冠脉综合征主要心血管不良事件被发现减少剂量依赖性增加出血事件(43]。这导致了第三期临床试验,ATLAS ACS 2-TIMI 51岁,设计确定临床rivaroxaban最近急性冠脉综合征的有效剂量。在这项研究中,rivaroxaban 2.5毫克每天两次和5毫克每日两次降低的主要疗效端点从心血管原因死亡,心肌梗死和中风相比安慰剂。然而,有更多的流血与剂量的不良事件,尽管2.5剂量流血事件少于5毫克(44]。直接口服抗凝血剂研究的系统性回顾和荟萃分析发现适度有益影响急性冠脉综合征增加出血的风险,和共享的决定应该在这些患者中使用DOACs [45]。

8。在与癌症治疗静脉血栓栓塞的作用

静脉血栓栓塞是常见的癌症患者,和皮下低分子量肝素是这些患者的标准治疗(46]。治疗剂量研究了rivaroxaban SELECT-D(在选定的癌症患者抗凝治疗静脉血栓复发的风险),一项随机、多中心试验试验,并与治疗剂量的dalteparin活跃的癌症患者静脉血栓栓塞的诊断。有更少的累积VTE复发rivaroxaban组相比dalteparin组(40]。基于这一试验,得出标准DVT rivaroxaban / PE患者的剂量可以考虑积极的癌症和共享决策后静脉血栓栓塞的诊断。使用DOACs发现在癌症患者的静脉血栓栓塞一样安全有效的常规治疗10研究的系统回顾和荟萃分析比较DOACs与传统疗法(47]。

9。使用后经导管主动脉瓣置换术(TAVR)

在当前2014年ACC / AHA指南经导管主动脉瓣置换术后抗凝疗法(TAVR),氯吡格雷75毫克每日的前六个月在TAVR IIb类推荐的证据(爱)C,以及终身服用75毫克每日TAVR后(48]。因为报道关注的亚临床TAVR瓣膜血栓形成,rivaroxaban伽利略的研究(全球研究比较Rivaroxaban-based经导管主动脉瓣置换术后抗凝策略优化临床结果)试验(49]。这个试验相比rivaroxaban 10毫克每日75 - 100毫克阿司匹林每日TAVR后的前三个月与氯吡格雷阿司匹林75 - 100毫克每日75毫克每日TAVR后的前三个月。它发现rivaroxaban伴随着更高的死亡率,血栓栓塞并发症,出血事件相比,抗血小板疗法和提前终止在17个月的随访中值(42]。不推荐使用rivaroxaban在人工心脏瓣膜。也有正在进行的一项研究在巴西被称为RIWA (Rivaroxaban与华法林患者机械心脏瓣膜)试验。这个阶段II / III前瞻性随机试验的目的是评估的有效性和安全性rivaroxaban 15毫克每日两次与华法林在机械人工心脏瓣膜50]。

10。使用与射血分数降低心力衰竭

心力衰竭被认为是hypercoagulable状态和急性或慢性心脏衰竭患者的风险增加,血栓性活动,包括冠状动脉血栓形成、脑室血栓形成,和系统性栓塞(51]。指挥官高频(一项研究评估的有效性和安全性Rivaroxaban在降低死亡的风险、心肌梗死或中风后参与者与心力衰竭和冠状动脉疾病的失代偿性心力衰竭)审判与Rivaroxaban 2.5毫克每日两次相比安慰剂患者平均射血分数(EF) Rivaroxaban组34%,安慰剂组为35%。这是一个负面审判:rivaroxaban最近恶化的慢性心脏衰竭患者低EF,冠状动脉疾病,并不是与降低全因死亡率的综合结果,比安慰剂心肌梗死或中风。此外,它确不影响再入院治疗心力衰竭(52]。相同的结果表明在系统回顾和荟萃分析抗凝rivaroxaban没有减少死亡率,心脏衰竭重新接纳或MI患者低EF和正常窦性心律53]。

11。在左心室(LV)血栓的治疗

DOACs已经使用了标签在LV血栓,但数据是有限的54]。3中心执行队列研究514 LV血栓患者显示DOACs与中风和系统性栓塞率高于华法林的回顾性分析。它也是有趣的,患者甚至决议LV血栓的超声心动图还经历了一次中风和系统性栓塞(55]。

12。使用后左心耳闭塞(LAAO)

LAAO执行非瓣膜性房颤患者和抗凝血剂或不希望不能在抗凝血剂3]。在LAAO具有里程碑意义的临床试验,使用华法林是暂时性的术后。然而,在现实世界中,有一个使用DOACs增加,但没有随机研究正在进行的瞬态使用DOACs LAAO后(56]。

13。Antiphospholipid综合征(APS)

APS与持久antiphospholipid狼疮抗凝剂的抗体,anticardiolipin抗体和/或anti-beta 2糖蛋白抗体显示动脉和静脉血栓形成57]。Rivaroxaban研究在随机试验和非血栓性APS没有显示非dose-adjusted华法林。它也显示出统计学无意义的一倍的复发性血栓事件58]。

14。考虑在肾脏疾病

在火箭房颤的试验中,患者 毫升/分钟和终末期肾病(ESRD)不在,但rivaroxaban是FDA批准的与减少剂量的15毫克每日CrCl 15-50毫升/分钟(6,7]。这不是建议在ESRD患者和心房纤维性颤动,和最近的一项研究使用医疗保险费用5%声称从2007年到2013年数据分析处理和结果房颤和ESRD患者59]。有少使用口服抗凝患者房颤(ESRD),和使用抗凝(VKA, apixaban、rivaroxaban dabigatran)与减少中风或死亡无关但与增加出血或颅内出血而住院治疗的风险(51]。使用rivaroxaban房颤也关联到一个更高的出血风险在血透患者房颤的系统性回顾的随机试验,队列研究,病例分析(60]。Rivaroxaban不是研究治疗或预防深静脉血栓形成患者/聚乙烯 毫升/分钟,而减少了2.5毫克的剂量每天两次不是在患者进行测试 毫升/分钟(16,17,30.,31日,35]。Rivaroxaban不推荐治疗深静脉血栓形成/ PE如果CrCl < 30毫升/分钟,每天两次2.5毫克剂量应小心使用在冠状动脉疾病和外周动脉疾病CrCl 15 - 30毫升/分钟,不推荐在ESRD [16,17,30.,31日,35]。各适应症和不同剂量的rivaroxaban肾小球滤过率如表所示2。

15。考虑在肝脏疾病

没有临床数据可供使用rivaroxaban患者严重的肝损伤,及其在儿童禁止使用B和C类或者任何障碍与凝血障碍(61年]。

16。考虑在肥胖

没有大型随机对照试验专门调查的有效性和安全性DOACs肥胖人群(62年]。血栓和止血的国际社会最近2016年指南建议对使用DOACs极端肥胖患者 公斤或身体 公斤/米²。但是,如果由于某种原因DOACs在这些患者中使用,那么社会推荐检查还antifactor水平,像antifactor Xa,使用rivaroxaban [52]。

17所示。成本经济分析

的成本经济分析rivaroxaban各种迹象显示,在不同的国家报告文学。Rivaroxaban发现成本效益,文中简要讨论基于文献检索在少数几个国家。在荷兰,rivaroxaban被发现具有成本效益的治疗和二级预防静脉血栓栓塞的健康收益和成本节约€304的病人的生命相比,LMWH /华法林[63年]。巴西的经验也证明成本效益rivaroxaban相比,华法林的管理静脉血栓栓塞(64年]。Rivaroxaban还发现在选择性电复律法相比具有成本效益的华法林在荷兰有50%的概率的成本效益比华法林(65年]。在希腊,rivaroxaban也具有成本效益的深静脉血栓形成的管理/聚乙烯(66年]。Rivaroxaban还发现具有成本效益的治疗静脉血栓在中国人口相比,华法林(67年]。在美国老年人口与肾功能恶化,rivaroxaban被发现具有成本效益的非瓣膜性房颤与华法林治疗(68年]。治疗垫当clinic-economic rivaroxaban分析相比,氯吡格雷是执行,rivaroxaban被发现具有成本效益的储蓄682美元每个参与者(39]。Rivaroxaban被发现具有成本效益管理的癌症相关的血栓形成dalteparin相比,美国的人口(69年]。稳定的动脉粥样硬化疾病的成本分析在澳大利亚人口;rivaroxaban与阿司匹林被发现具有成本效益比阿司匹林单独(70年]。Rivaroxaban也发现比较划算伊诺肝素预防髋关节和膝关节置换手术后静脉血栓栓塞(71年]。

18岁。安全

出血是rivaroxaban的主要副作用之一,它可以从轻微擦伤主要危及生命的出血。颅内、胃肠和其他与rivaroxaban腔内流血事件报道,尽管经常低于华法林(72年]。系统回顾和再分化的基础上随机试验比较消化道出血的风险病人服用直接口服抗凝血剂,rivaroxaban和dabigatran增加胃肠道出血比其他直接口服抗凝血剂73年]。这些流血事件通常发生在其他共病情况,如高血压患者,肝脏和肾脏功能异常,老年,伴随的其他血液稀释剂的使用,和前几次的出血74年]。

另一个潜在的限制是过早停用这种药物是不提倡与血栓形成的风险更高,因为这个原因的75年,76年]。rivaroxaban可以增加出血倾向在各种侵入性程序,虽然没有明确的指导方针,rivaroxaban应该停止了前两个半衰期脊髓穿刺/麻醉以防止脊髓血肿(75年,76年]。

Rivaroxaban有几个药物的相互作用,不应使用22和CYP3A抑制剂或诱发因为Rivaroxaban的功效的可变性和血栓或出血的风险增加77年]。

肝损伤、过敏反应、leukocytoclastic血管炎、脱发rivaroxaban nonhemorrhagic但罕见的副作用报道文献[78年]。

19所示。Rivaroxaban逆转剂

因子Xa逆转,andexanetα,这是修改后的重组活动形式的Xa人类因素,研究了在ANNEXA-4 (andexanetα,一种新型解毒剂的抗凝作用因子Xa抑制剂),一组队列研究(79年]。在这项研究中,发现急性大出血患者相关因素Xa抑制剂的使用,治疗andexanet Xa活动显著减少因素,和82%的患者有一个优秀或良好的止血功效12小时。Andexanetα是FDA批准的2018年5月(80年]。它可以在低和高剂量。低剂量400毫克静脉丸30毫克/分钟的速度跟着4毫克/小时2小时病人服用≤10毫克每日rivaroxaban或者> 10毫克剂量最后用量> andexanet政府之前的8个小时。高剂量为800毫克静脉丸30毫克/分钟的速度跟着rivaroxaban 8毫克/小时2小时 mg剂量最后几小时前的管理 个小时。

20.结论

Rivaroxaban一直在研究各种迹象和健壮的积极数据在许多心血管疾病的迹象,包括非瓣膜性心房颤动,治疗和预防深静脉血栓形成和肺栓塞,外周动脉疾病,稳定的冠状动脉疾病,急性冠脉综合征,在癌症患者静脉血栓栓塞。这个数据是由观察性研究,随机试验,系统回顾和荟萃分析。Rivaroxaban也被证明是具有成本效益的世界相比,标准的护理治疗各种迹象。

另一方面,rivaroxaban的随机临床试验的经导管主动脉瓣,血栓性antiphospholipid综合症,心力衰竭和减少射血分数和观察性队列研究在左心室血栓是负的,和rivaroxaban在这些患者不应使用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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